Questões - anemia hemolítica

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P6: O que é anemia hemolítica e suas causas? 
 
 
HEMÓLISES EXTRAVASCULAR E INTRAVASCULAR 
- Na hemólise extravascular (o tipo mais comum), as hemácias são destruídas no tecido 
reticuloendotelial, especialmente no baço, pelos macrófagos dos cordões esplênicos de Billroth. 
Diversos são os mecanismos... Alterações hereditárias ou adquiridas que afetam o citoesqueleto, a 
membrana ou a forma dos eritrócitos dificultam sua passagem pelas fendas sinusoidais e, portanto, 
aumentam o contato das hemácias com os macrófagos. O revestimento da membrana eritrocítica por 
anticorpos IgG ou componentes do complemento (C3b) permite o pronto reconhecimento pelos 
receptores macrofágicos, determinando uma destruição precoce. 
- Na hemólise intravascular, as hemácias são destruídas na própria circulação e seu conteúdo é 
liberado no plasma. Na maioria das vezes, esta forma de hemólise resulta de anormalidades 
adquiridas, podendo ser induzida por trauma mecânico, destruição imunológica pelo sistema 
complemento ou exposição a fatores tóxicos. 
 
Existem diversas formas de anemias hemolíticas e algumas classificações usadas para dividi-las, facilitando sua 
investigação. A principal delas já conhecemos: é a divisão quanto ao sítio predominante da hemólise, 
separando-as de acordo com a presença de destruição das hemácias no leito vascular ou no baço, conforme 
mostra a tabela a seguir: 
 
 
 
 
 
 
P7: Quais os sinais e sintomas? 
 
Quadros de hemólise só podem ser diagnosticados por meio de exames laboratoriais, apesar da suspeição 
clínica ser importante. A destruição das hemácias, seja no meio intravascular ou no meio extravascular, leva à 
liberação de seu conteúdo intracelular, culminando no aumento sérico da desidrogenase lática (DHL), uma 
enzima abundante no citoplasma de todas as células, relacionada ao metabolismo energético. Essa alteração, 
contudo, é pouco específica: qualquer situação de destruição 
celular ou apoptose pode ocasionar elevação de DHL. 
Uma alteração muito mais específica de estados hemolíticos é o consumo da haptoglobina. Essa proteína 
hepática presente no plasma tem como função capturar a hemoglobina liberada com a 
hemólise: qualquer quantidade de hemoglobina livre no plasma deve ser prontamente ligada à haptoglobina, 
para evitar que cause danos oxidativos ou que seja filtrada pelos rins e eliminada na 
urina, o que ocasionaria perda de ferro ao organismo. O complexo haptoglobina-hemoglobina é muito grande 
para ser filtrado pelos rins e será retirado da circulação pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial, que 
procederão à metabolização da hemoglobina. Assim, em quadros hemolíticos, 
teremos intensa redução dos níveis de haptoglobina, que será consumida para clarear a hemoglobina livre no 
plasma. Um macete rápido para não esquecer: a haptoglobina é a RAPTOglobina! Ela tem função de RAPTAR a 
hemoglobina livre do plasma, evitando que reaja com qualquer outra substância ou seja filtrada na urina. 
Quando captura a hemoglobina, a haptoglobina é consumida, explicando porque estados hemolíticos cursam 
com níveis reduzidos dessa proteína hepática. 
 
A metabolização da hemoglobina pelos macrófagos fará com que seja quebrada em seus 
componentes básicos: protoporfirina, ferro e globinas. Enquanto o ferro será reutilizado para 
produção de novas moléculas de hemoglobina, a globina é degradada em aminoácidos e a protoporfirina dará 
origem à bilirrubina indireta ou não conjugada. 
 
Ação da haptoglobina: essa proteína hepática tem função de clarear a hemoglobina livre no 
plasma. Ela age ligando-se à hemoglobina liberada com a destruição das hemácias, evitando que seja 
filtrada pelos rins e eliminada na urina. O complexo hemoglobina-haptoglobina sofrerá, então, endocitose 
pelos macrófagos do sistema reticulo-endotelial, que metabolizarão a molécula de hemoglobina em seus 
componentes básicos: globina e grupo heme. Enquanto a globina será degradada em aminoácidos, a 
protoporfirina do grupo heme dará origem à bilirrubina indireta e o ferro será reaproveitado, seja armazenado 
em ferritina ou transportado pela transferrina no soro. 
 
É pela degradação da protoporfirina que estados hemolíticos frequentemente cursarão com icterícia às custas 
de bilirrubina indireta. Após ser transportada ao fígado pela albumina, a bilirrubina indireta será convertida 
pelos hepatócitos em bilirrubina direta ou conjugada, que então sofre excreção pelas vias biliares. Isso também 
explica por que pacientes portadores de anemias hemolíticas crônicas frequentemente cursarão com litíase 
biliar: o metabolismo aumentado das bilirrubinas e a grande excreção de bilirrubina direta faz com que haja 
propensão à formação de cálculos biliares pigmentados. 
 
Outra alteração laboratorial esperada é a reticulocitose. A destruição periférica das hemácias faz com que a 
medula óssea prontamente reaja, aumentando a produção de novas hemácias, liberadas na circulação 
justamente na forma de reticulócitos. É por essas contagens reticulocitárias aumentadas na circulação que as 
anemias hemolíticas podem ser macrocíticas: os reticulócitos são maiores que as hemácias maduras, elevando 
o volume corpuscular médio (VCM). No entanto, na maioria dos casos, as anemias hemolíticas serão 
normocíticas, com a exceção das talassemias, tipicamente microcíticas, como vimos no livro que tratava do 
tema. Alguns quadros de intensa hemólise podem fazer com que a medula óssea reaja tão fortemente 
produzindo novas hemácias que até precursores eritropoiéticos nucleados, os eritroblastos, são lançados na 
circulação, podendo ser visualizados no sangue periférico, 
 
Reticulócitos e eritroblastos: as hemácias são o final de uma longa linha evolutiva iniciada na medula óssea 
pelos proeritroblastos. Em situações de hemólise, a produção de novas hemácias aumenta com objetivo de 
repor a perda periférica dessas células, liberando grande quantidade de reticulócitos na circulação, as formas 
eritrocitárias jovens que acabaram de perder seus núcleos e sair da medula. Em estados hemolíticos muito 
intensos, a eritropoiese é tão estimulada que há liberação de até mesmo eritroblastos ortocromáticos, 
tipicamente não vistos no sangue periférico. 
 
De fato, como já abordado no livro de Introdução ao Estudo das Anemias, o esfregaço 
de sangue periférico pode ajudar-nos a pensar no diagnóstico de anemias hemolíticas. Há outras 
alterações específicas, como drepanócitos, típicos da anemia falciforme, e esquizócitos, encontrados 
nas anemias microangiopáticas. 
 
 
Hemácia normal, drepanócito e esquizócito. A primeira tem uma forma bicôncava, enquanto 
o drepanócito, típico da anemia falciforme, possui forma de foice ou meia lua. Já o esquizócito é um 
fragmento eritrocitário, um “pedaço de hemácia”, característico das microangiopatias. 
 
Os leptócitos, ou hemácias em alvo, são, por sua vez, encontrados em todas as hemoglobinopatias, como a 
anemia falciforme, hemoglobinopatia SC e talassemias. Essas hemácias possuem uma distribuição anômala da 
hemoglobina, que lhes dá a característica de um alvo. 
 
Por fim, os microesferócitos podem ser encontrados em todos os tipos de hemólise: algumas das hemácias que 
não são destruídas perdem parte de sua superfície de membrana, deixando seu formato bicôncavo habitual e 
ganhando a forma esférica, 
 
Esferócitos e microesferócitos: hemácias de formato esférico que perdem sua palidez central. 
Geradas em várias formas de anemias hemolíticas. 
 
Enquanto todas essas alterações citadas são comuns à hemólise intravascular e extravascular, algumas 
particularidades marcam a destruição das hemácias na própria circulação. Quando as hemácias são destruídas 
pelos macrófagos no baço, apenas pequena quantidade de hemoglobina escapa para o plasma, sendo 
prontamente capturada pela haptoglobina. 
 
Já nos casos de hemólise intravascular, a quantidade de hemoglobina livre no plasma é tão grande que supera 
a capacidade da haptoglobina em contê-la. Por isso, esses quadros são marcados por grandehemoglobinemia. 
Além disso, a hemoglobina excedente é filtrada pelos rins e eliminada na urina, levando à hemoglobinúria, um 
achado muito específico de hemólise intravascular. 
Certa quantidade de hemoglobina é reabsorvida pelos túbulos renais, sendo armazenada sob a forma de 
hemossiderina. Quando as células tubulares descamam, instala-se a hemossiderinúria, outra alteração típica da 
hemólise intravascular. 
 
 
 
P8: Como é feito o diagnóstico de anemia hemolítica? (Exames complementares) 
 
DESIDROGENASE LÁCTICA (LDH) 
A LDH está quase sempre elevada na hemólise, devido à liberação dessa enzima do interior das hemácias. Os 
níveis plasmáticos de LDH não ficam tão elevados como na anemia megaloblástica, alcançando uma média em 
torno de 580 U/ml, variando entre 285-1.160 U/ml (normal: até 240 U/ml). Na anemia megaloblástica, o valor 
da enzima atinge um valor médio de 3.800 U/ml. A isoforma elevada na hemólise é a LDH-2, em vez da LDH-1, 
elevada na megaloblastose. A LDH-1 é uma enzima que também se eleva em diversas condições não 
hematológicas (ex.: IAM e TEP – pela necrose de células miocárdicas e do parênquima pulmonar, 
respectivamente). A anemia megaloblástica ainda pode cursar com outros parâmetros sugestivos de hemólise 
(além do aumento do LDH) como a hiperbilirrubinemia indireta (com leve icterícia) e a redução da 
haptoglobina (ver adiante). Nesse tipo de anemia, há uma intensa destruição intramedular de precursores 
eritroides hemoglobinizados (eritropoiese ineficaz). A diferenciação é feita pelo índice de reticulócitos: normal 
ou baixo na megaloblastose. 
 
HAPTOGLOBINA 
A haptoglobina, uma alfaglobulina sintetizada pelo fígado, é capaz de se ligar à fração globina da hemoglobina. 
Na presença de hemólise (intravascular ou extravascular), as cadeias de globina liberadas unem-se à 
haptoglobina; este complexo é rapidamente "clareado" pelos hepatócitos. Os níveis séricos de haptoglobina 
diminuem ou tornam-se indetectáveis na presença de hemólise. 
Um estudo mostrou que um nível 
108 fl). Nas hemólises graves, o VCM pode chegar eventualmente até 120 fl. 
 
HEMATOSCOPIA 
As hemólises agudas graves frequentemente cursam com intensa policromatofilia no sangue periférico 
(presença das shift cells). Anisocitose e poiquilocitose são 
achados comuns. Diversos pecilócitos correlacionam-se a certas etiologias. Vamos relembrar as principais. 
 
 
P9: Qual a relação da dosagem de G6PD com anemia hemolítica? (causas por G6PD) 
DEFICIÊNCIA DE G6PD 
A deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) é a mais comum das enzimopatias eritrocitárias. É uma 
condição de herança ligada ao sexo (relacionada ao cromossomo X), afetando 
principalmente homens (heterozigotos) e raramente mulheres (homozigotas). Seu quadro clínico marcante é a 
informação mais abordada pelas bancas examinadoras, como veremos a seguir. Mas, antes, vamos entender o 
que é a G6PD e qual é sua função. 
 
FISIOPATOLOGIA DA DEFICIÊNCIA DE G6PD 
A G6PD é uma enzima necessária para manter os níveis celulares de glutationa, substância que protege as 
hemácias contra o dano oxidativo. Quando as células são expostas a algum agente oxidante, é a glutationa 
que age inibindo a formação de espécies reativas de oxigênio (EROs), impedindo que oxidem e lesem os 
componentes eritrocitários. Na deficiência de G6PD, os níveis reduzidos dessa enzima fazem com que haja 
menor produção de glutationa, com consequente acúmulo de agentes oxidantes nas hemácias. Essas 
substâncias agirão sobre a molécula de hemoglobina, levando à sua oxidação e precipitação no citoplasma das 
hemácias, formando os característicos corpos de Heinz. 
- Corpúsculos de Heinz: depósitos de hemoglobina oxidada no citoplasma das hemácias, 
caracteristicamente localizados junto à membrana eritrocitária. São tipicamente encontrados na 
deficiência de G6PD, justamente uma situação em que há perda da proteção das hemácias contra o 
dano oxidativo. 
- Quando as hemácias contendo corpúsculos de Heinz passam pela circulação esplênica, os macrófagos 
tentam eliminar essas inclusões citoplasmáticas, fagocitando parte do citoplasma eritrocitária e 
gerando, assim, as bite cells, hemácias “mordidas”, mostradas na imagem abaixo. 
 
Na maior parte do tempo, as hemácias deficientes em G6PD conseguem manter sua função normal, sem sofrer 
hemólise. O paciente, portanto, não possui sequer anemia. É em situações de estresse oxidativo aumentado 
que o acúmulo de espécies reativas de oxigênio será mais pronunciado, levando à deposição de hemoglobina 
oxidada, dano na membrana celular e, em última instância, hemólise intravascular. 
 
Por isso, a deficiência de G6PD expressa-se habitualmente em surtos hemolíticos autolimitados, 
desencadeados por algumas situações particulares. São clássicas, por exemplo, as descrições de pacientes com 
deficiência de G6PD apresentando episódios de hemólise intravascular durante quadros infecciosos ou após a 
ingesta de favas (leguminosas semelhantes ao feijão), que possuem substâncias capazes de aumentar o danooxidativo. 
Apesar de infecções e favismo serem frequentes, o fator desencadeante mais cobrado nas provas é o uso de 
medicações, especialmente primaquina, dapsona, quinolonas (ácido nalidíxico) e sulfas. A maioria das 
questões sobre deficiência de G6PD trará justamente uma criança que desenvolve um quadro agudo de 
hemólise intravascular precipitado pelo uso de uma dessas 
medicações. 
 
Apresentação dessa clássica enzimopatia: 
 
Como vimos acima, na maior parte do tempo os pacientes com deficiência de G6PD estão compensados 
clinicamente, não apresentando anemia ou sinais de hemólise. Contudo, quando expostos a fatores que 
aumentam o estresse oxidativo, as hemácias são incapazes de gerar glutationa para proteger-se das espécies 
reativas de oxigênio, levando à lesão celular e, assim, hemólise 
intravascular. 
 
Desse modo, devemos suspeitar da deficiência de G6PD em pacientes que apresentem episódios súbitos de 
hemólise intravascular, precipitados principalmente pelo uso de medicações, como a primaquina. 
Normalmente, o quadro manifesta-se algumas horas ou um a três dias após a exposição ao desencadeante. 
Alterações laboratoriais típicas de anemias hemolíticas intravasculares são esperadas, como 
hiperbilirrubinemia indireta, queda de haptoglobina, reticulocitose e, especialmente, hemoglobinúria. Por 
deposição de hemoglobina oxidada, o esfregaço de sangue periférico mostrará os corpos de Heinz e as bite 
cells 
 
 
Quadro clínico-laboratorial da deficiência de G6PD 
- Mais comum: episódios súbitos de hemólise intravascular precipitados por desencadeantes conhecido 
- Herança ligada ao sexo (cromossomo X): mais comum em homens 
- Anemia normo/normo (eventualmente macrocítica pela reticulocitose) 
- Sinais de hemólise: elevação de bilirrubina indireta e desidrogenase lática, queda de haptoglobina, 
reticulocitose 
- Hemólise de componente intravascular: hemoglobinemia, hemoglobinúria e hemossiderinúria 
- Esfregaço de sangue periférico: corpos de Heinz e bite cells 
 
A deficiência de G6PD é abordada com um paciente, normalmente uma criança, que apresenta um surto de 
hemólise intravascular franca pouco após ingestão de alguma medicação. As drogas mais comumente 
trazidas nas provas são a primaquina e o ácido nalidíxico. 
 
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA DE G6PD 
Diante de um quadro suspeito de surto hemolítico em paciente com deficiência de G6PD, nossa primeira 
medida deve ser o suporte clínico, inclusive com transfusão de concentrados de hemácias se necessário. É 
preciso, principalmente, afastar o fator precipitante, tratando infecções ou suspendendo o uso de drogas que 
iniciaram o quadro. 
 
Para confirmar a deficiência de G6PD, devemos dosar a atividade da enzima nos eritrócitos, que estará 
caracteristicamente reduzida. O diagnóstico, no entanto, não costuma ser firmado durante o episódio 
hemolítico: as hemácias com menor atividade de G6PD terão sido destruídas na crise hemolítica, restando 
hemácias que podem ter uma boa atividade da enzima. Assim, devemos esperar cerca de 2 a 3 meses após o 
episódio para dosar a atividade da G6PD e confirmar o quadro. 
A orientação do paciente sobre o diagnóstico é, certamente, a parte mais importante do tratamento, devendo 
ser longamente orientado sobre os possíveis desencadeantes dos surtos hemolíticos, especialmente quanto à 
grande lista de medicações que deve evitar. 
 
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	P8: Como é feito o diagnóstico de anemia hemolítica? (Exames complementares) 
	P9: Qual a relação da dosagem de G6PD com anemia hemolítica? (causas por G6PD)