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Diretrizes - Sindrome Cushing Independente do Hormônio ACTH

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Projeto Diretrizes
Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal
de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar
condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas
neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta
a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.
Autoria: Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia
Colégio Brasileiro de Radiologia
Síndrome de Cushing Independente do
Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH)
Elaboração Final: 14 de novembro de 2008
Participantes: Domenice S, Fragoso MCBV, Caserta NMG
Projeto Diretrizes
Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
2 Síndrome de Cushing Independente do Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH)
DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:
Revisão da literatura.
GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:
A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.
B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.
C: Relatos de casos (estudos não controlados).
D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos
fisiológicos ou modelos animais.
OBJETIVO:
Orientar o diagnóstico e o tratamento da Síndrome de Cushing Independente
do Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH).
CONFLITO DE INTERESSE:
Nenhum conflito de interesse declarado.
3Síndrome de Cushing Independente do Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH)
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Adenoma adrenal
Carcinoma adrenal
Causas raras
Hiperplasia Micronodular adrenal (PPNAD)
Hiperplasia Macronodular adrenal (AIMAH)
Síndromes associadas
Síndrome de McCune–Albright
Complexo de Carney
MEN1
Classificação da síndrome de Cushing ACTH-Independente
Síndrome de Cushing ACTH-Independente
INTRODUÇÃO
A síndrome de Cushing de origem endógena é um estado
clínico resultante da exposição crônica ao excesso de cortisol
circulante, que se caracteriza pela perda do feedback negativo do
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do ritmo circadiano da
secreção do cortisol1(D). O termo síndrome de Cushing é
utilizado para descrever todas as causas de hipercortisolismo,
enquanto o termo doença de Cushing refere-se apenas aos casos
de síndrome de Cushing de origem hipofisária. O Quadro 1
apresenta as diferentes etiologias da síndrome de Cushing, que
podem ser classificadas como dependentes e independentes de
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
O hipercortisolismo dependente de ACTH acomete cerca de
80% dos casos da síndrome de Cushing, destes 85% são síndrome
de Cushing e 15% apresentam tumor ectópico produtor de ACTH.
A síndrome de Cushing ACTH-independente é sempre de
origem adrenal, apresenta menor frequência (10% a 15% dos casos)
e resulta da hipersecreção de cortisol pelos tumores adrenocorticais
benignos ou malignos, pelas hiperplasias adrenais (micro ou
Quadro 1
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macronodulares) ou em associação com outras
síndromes raras, tais como síndrome de McCune-
Albright, complexo de Carney e MEN1
(neoplasia endócrina tipo 1) (Quadro 1).
Portanto, uma vez estabelecido o estado de
hipercortisolismo endógeno, o diagnóstico
diferencial entre síndrome de Cushing ACTH-
dependente e ACTH-independente deve ser
determinado2(D).
DIAGNÓSTICO
AVALIAÇÃO CLÍNICA
Os principais sinais e sintomas secundários ao
hipercortisolismo incluem: facies arredondada e
pletórica, ganho de peso, obesidade central, giba,
preenchimento das fossas supraclaviculares, estrias
violáceas, hirsutismo, acne, pele atrófica, equimoses,
fraqueza muscular, hipertensão arterial sistêmica,
intolerância à glicose ou diabetes mellitus, alterações
psiquiátricas, osteoporose, infecções recorrentes e
alterações da função gonadal.
O exame clínico dos pacientes com síndrome
de Cushing não permite estabelecer o diag-
nóstico etiológico da doença, entretanto a
presença de aumento da pigmentação cutânea e
de mucosas sugere síndrome de Cushing
ACTH-dependente. Nos pacientes que apre-
sentam lentigíneas e mixomas, o diagnóstico de
complexo de Carney é provável (síndrome de
Cushing ACTH-independente).
ADENOMAS E CARCINOMAS DO CÓRTEX DA
SUPRARRENAL
A síndrome de Cushing ACTH-indepen-
dente é habitualmente causada por uma doença
suprarrenal unilateral.
De acordo com os diferentes relatos da literatura,
a ocorrência de adenoma e carcinoma de suprarrenal
pode ser semelhante ou com predomínio dos
adenomas3(D). Em crianças, as causas primárias
ocorrem em 65% dos pacientes com síndrome de
Cushing, sendo a frequência de carcinoma 3 a 4
vezes maior do que a de adenomas4(D).
Os carcinomas adrenocorticais são tumores
raros, com incidência de 1-2 por milhão de pessoas
por ano. Os pacientes com carcinomas
adrenocorticais tendem a apresentar uma evolução
rápida e progressiva dos sinais clínicos de
hipercortisolismo, muitas vezes coexistindo com
sinais de virilização (tumores de secreção mista).
Além do quadro clínico secundário à hipersecreção
hormonal, queixas de dor e desconforto abdominal,
acompanhado ou não de massa palpável, são
frequentes. A distribuição etária é bimodal, com
um primeiro pico na infância e um segundo pico
entre a 4a e 5a décadas da vida5,6(C). A maioria dos
pacientes com carcinoma da suprarrenal apresenta-
se com doença metastática no momento do
diagnóstico, o que caracteriza um prognóstico
reservado da doença.
DOENÇA SUPRARRENAL BILATERAL
Cerca de 10% dos casos de síndrome de
Cushing ACTH-independente são secundários a
lesões suprarrenais bilaterais. A hiperplasia
micronodular pigmentosa primária (PPNAD) e a
hiperplasia macronodular adrenocortical
(AIMAH) são formas raras de hiperplasia nodular
da glândula suprarrenal.
HIPERPLASIA MICRONODULAR PIGMENTOSA
PRIMÁRIA (PPNAD)
É uma condição benigna, na qual ocorre
hipersecreção autônoma de cortisol, inde-
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pendente de ACTH7,8(C)9-11(D). Geralmente,
os sintomas de excesso de cortisol são leves,
com um longo intervalo entre o início dos
sintomas e o diagnóstico da doença. PPNAD
está também associada com o complexo de
Carney, que é caracterizado por mixoma
cardíaco, mixoma cutâneo, fibroadenomas
mamários, pigmentação mucocutânea
(spotty) , doença adrenal pigmentosa
micronodular, tumores testiculares e
adenomas de hipófise secretores de hormônio
de crescimento. O complexo de Carney
constitui uma síndrome neoplásica múltipla,
sendo que cerca de 25% dos pacientes
apresentam PPNAD. Essa porcentagem
provavelmente está subestimada, pois quase
todos os pacientes portadores de Carney
submetidos a autopsia apresentavam acome-
timento das glândulas suprarrenais10(D).
PPNAD pode ocorrer como uma doença
isolada, porém em mais de 90% dos casos
está associada ao complexo de Carney, que
apresenta um padrão de herança autossômica
dominante. O rastreamento familiar deve ser
sempre realizado frente ao diagnóstico de um
indivíduo afetado pela doença. A maioria dos
pacientes manifesta sinais e sintomas da
doença na segunda e terceira décadas da
vida10(D). O estudo histológico revela uma
glândula suprarrenal normal ou levemente
hiperplásica, com múltiplos nódulos pequenos
e pigmentados. Nas células corticais, observa-
se citoplasma eosinofílico abundante, além
da presença de um pigmento granular
acastanhado, denominado lipofucsina,
difusamente distribuído. Os nódulos se
localizam preferencialmente nas zonas