SÍNDROME DE CUSHING

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Endocrinologia 
 
 
Síndrome de Cushing (MEDICINANET): 
 
INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES 
Síndrome de Cushing é a resultante fenotípica da exposição crônica a concentrações elevadas de 
glicocorticoides, endógenos ou exógenos. Neste último caso, temos a Síndrome de Cushing iatrogênica. 
As causas endógenas da Síndrome de Cushing são raras, com incidência anual aproximada de 
10:1.000.000 pessoas. Na maioria dos casos, acomete mais mulheres que homens, na razão de 8:1 para 
doença de Cushing (tumor hipofisário produtor de ACTH), 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para 
carcinomas adrenais. A Síndrome de Cushing ACTH-dependente por secreção ectópica de ACTH acomete 
mais homens que mulheres. 
 
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA 
Fisiopatologicamente, a Síndrome de Cushing é classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b) 
causas ACTH-dependentes (Tabela 1). 
 
Tabela 1: Causas de Síndrome de Cushing 
Exógena (iatrogênica) 
Endógena 
ACTH-independente (15%) 
Tumores adrenais 
Adenomas 
Carcinomas 
Hiperplasias nodulares 
Macronodular 
Micronodular 
ACTH-dependente (75%) 
Doença de Cushing 
Secreção ectópica de ACTH 
Secreção ectópica de CRH 
 
Síndrome de Cushing ACTH-independente 
A Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma e exagerada de cortisol 
pelas adrenais. Frente a níveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação 
negativa, de maneira que os níveis de ACTH são baixos e não se elevam após estímulo com CRH. 
 
Tumores Adrenais 
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos 
de Síndrome de Cushing na faixa etária pediátrica. A partir da adolescência, as causas ACTH-dependentes 
passam a ter maior importância relativa. Nos adultos, a Síndrome de Cushing ACTH-independente 
corresponde somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endógeno. 
A Síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas 
hiperplasias nodulares (macronodular ou micronodular). 
Os tumores adrenais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Os 
tumores podem ser benignos (adenomas) ou malignos (adenocarcinomas). O diagnóstico diferencial entre 
adenomas e carcinomas é feito por um conjunto de 9 critérios histológicos, os critérios de Weiss. Tumores 
com menos de 3 critérios são adenomas e não apresentam risco de disseminação metastática; por outro 
lado, a presença de mais de 3 critérios de Weiss indica o diagnóstico de adenocarcinoma adrenal. 
Os adenomas são os tumores do córtex adrenal mais comuns na idade adulta. A prevalência de nódulos 
adrenais benignos chega a 5% em estudos de autópsias, e aumenta com a idade; contudo, a maioria absoluta 
destes nódulos é representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de diâmetros, sem capacidade 
de produção hormonal autônoma. 
Ao contrário dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam múltiplos hormônios e 
precursores hormonais (cortisol, DHEA, DHEAS, androstenediona, testosterona, 11-deoxicortisol, 17-alfa-
hidroxiprogesterona e, eventualmente, estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam 
um único hormônio, especialmente o cortisol; assim, são causa de Síndrome de Cushing pura. 
http://www.medicinanet.com.br/pesquisas/sindrome_de_cushing.htm
 
Hiperplasias Nodulares 
As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de hipercortisolismo independente 
de ACTH, e podem ser macronodulares ou micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento 
glandular maciço e bilateral, ocasionalmente assincrônico. A fisiopatologia ainda não está completamente 
elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsável pela doença é a expressão de receptores 
anômalos na célula cortical. Após interação com seu ligante específico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, 
serotonina ou ADH), estes receptores condicionam a secreção de cortisol e hiperplasia celular. 
A hiperplasia adrenal micronodular, também conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, é 
causada por mutações ativadoras da subunidade reguladora tipo 1-alfa da proteína-quinase A, e pode se 
apresentar isoladamente ou em associação com mixomas atriais ou cutâneos, lesões cutâneas pigmentadas, 
acromegalia, nódulos tireoidianos ou mamários, cistos ovarianos ou tumores de testículo, constituindo o 
complexo de Carney. 
 
Síndrome de Cushing ACTH-dependente 
Nas causas ACTH-dependentes de Síndrome de Cushing, a hipersecreção crônica de ACTH, mais 
comumente por um adenoma hipofisário (doença de Cushing) ou por um tumor neuroendócrino (síndrome 
de secreção ectópica de ACTH), leva a hiperplasia e hiperfunção das zonas fasciculata e reticularis das 
adrenais, responsáveis pela secreção de glicocorticoides e androgênios adrenais, respectivamente. 
O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos. Neste grupo, 
a doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A 
síndrome de secreção ectópica de ACTH, manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino oculto 
ou aparente, corresponde a 15 a 20% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente. 
Como foi mencionado, a Síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas 
hipofisários secretores de ACTH e por tumores extra-hipofisários secretores de ACTH ou, mais raramente, 
CRH. 
 
Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing 
Os adenomas hipofisários são, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); 
contudo, há casos de macroadenomas com invasão de estruturas vizinhas, cuja ocorrência complica a 
abordagem terapêutica, uma vez que a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada pela extensão da 
doença. A prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte 
dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer da faixa infantil à geriátrica. 
 
Síndrome de Secreção Ectópica de ACTH e CRH 
É uma manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino. A secreção ectópica de ACTH é a 
única causa de Síndrome de Cushing mais comum em homens que em mulheres, com pico de incidência 
entre a 5ª e a 6ª décadas de vida. A localização mais comum dos tumores ectópicos é o tórax, sendo os 
principais representantes os carcinoides brônquicos ou carcinomas de pequenas células. Outros tumores 
associados com secreção ectópica de ACTH são os carcinomas neuroendócrinos de pâncreas, timo, 
brônquios, intestino e ovários, o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma. 
Raramente, um tumor neuroendócrino pode secretar CRH, levando a hiperplasia dos corticotrofos 
hipofisários e aumento da secreção de ACTH, com consequente hipercortisolismo. 
 
ACHADOS CLÍNICOS 
Dificilmente um quadro clínico típico de Síndrome de Cushing, com seus sinais e sintomas peculiares, 
passa despercebido pelo médico generalista. Contudo, frequentemente o paciente não apresenta um fenótipo 
marcante, o que dificulta a suspeita clínica e impede o diagnóstico e o tratamento adequados. 
Assim, frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestações da síndrome 
metabólica (intolerância a glicose, hipertensão arterial sistêmica), especialmente em pacientes jovens, é 
conveniente a investigação laboratorial para Síndrome de Cushing. Os sinais e sintomas típicos do 
hipercortisolismo, bem como algumas alterações laboratoriais gerais, estão explicados na Tabela 2. 
 
Tabela 2: Sinais, sintomas e achados laboratoriais na Síndrome de Cushing 
Sistema Alteração 
Composição corpórea 
Obesidade: é a manifestação mais comum e ocorre em 90% dos casos. A 
distribuição de gordura típica é a central, concentrando-se em face (em “lua 
cheia”), tronco e pescoço (“giba”) e poupando extremidades. 
Alguns pacientes com secreção ectópica de ACTH apresentam perda de peso 
e poucos estigmas de Cushing, devido à rapidez de instalação e à gravidade 
do hipercortisolismo. 
Em crianças, a obesidade invariavelmenteacompanha-se de parada do 
crescimento. Assim, é mandatório excluir Síndrome de Cushing em uma 
criança obesa cujo desenvolvimento estatural se afastou de sua curva 
habitual. 
Pele 
Pletora facial: observada na Síndrome de Cushing, qualquer que seja sua 
causa, aparecendo em cerca de 70% dos pacientes, decorre do afilamento da 
epiderme e tecido conectivo subepidérmico, com visualização da 
vascularização da derme. Este adelgaçamento também é responsável pela 
fragilidade cutânea observada, com tendência a equimoses após trauma 
mínimo e pelas estrias, que são largas e arroxeadas. 
Hirsutismo: definido pela presença de pelos terminais em áreas 
dependentes de androgênios (face, mento, região supralabial, sulco 
intermamário, região infraumbilical e face interna das coxas) pode ocorrer 
tanto em tumores adrenais secretores de cortisol e androgênios (geralmente 
carcinomas adrenais) quanto devido a secreção aumentada de androgênios 
nas causas ACTH-dependentes, por estímulo da zona reticularis pelo excesso 
de ACTH. 
Hipertricose: definida pelo excesso de pelos finos em áreas cutâneas não-
dependentes de estrogênios (fronte, dorso), é causada pelo 
hipercortisolismo per se, podendo ocorrer em qualquer causa de Síndrome 
de Cushing. 
Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, 
ocorre exclusivamente em causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os 
níveis de ACTH são muito elevados, como na síndrome de secreção ectópica 
de ACTH. 
Musculoesquelético 
Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e, em geral, 
acomete a musculatura proximal, sobretudo nos membros inferiores; é um 
sintoma bastante específico da doença. 
Osteopenia: é um achado comum em pacientes com Síndrome de Cushing 
(até 80%) e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do 
hipogonadismo que a maioria dos pacientes apresenta (ver a seguir). 
Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro, mas deve ser 
pesquisada nos pacientes com Síndrome de Cushing que se apresentam com 
dor em quadril. 
Neuropsiquiátrico 
Labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depressão e dificuldade de 
atenção e memória: são comuns e até 85% dos pacientes exibe algum 
sintoma neuropsiquiátrico. 
Psicose e mania: são mais raros, mas podem ocorrer em consequência ao 
hipercortisolismo. Há relatos de tentativa de suicídio. 
Gônadas 
Hipogonadismo: muito comum, tanto em homens quanto em mulheres. A 
redução da função gonadal acompanha-se de baixos níveis de 
gonadotrofinas (LH e FSH), apontando, portanto, para uma causa central. 
Decorre do hipercortisolismo e cursa com infertilidade, amenorreia, 
osteoporose, redução da libido e disfunção erétil. 
Cardiovascular 
Hipertensão arterial sistêmica: ocorre em até 75% dos casos, sendo de 
predomínio diastólico, e contribui em grande parte para a 
morbimortalidade da Síndrome de Cushing. A fisiopatologia está na 
retenção de sódio e água e espoliação de potássio, como consequência da 
ação do cortisol no receptor de mineralocorticoide localizado nos túbulos 
contorcidos distais. 
Renal 
Hipocalemia: decorre da perda de potássio pela ação do cortisol no receptor 
mineralocorticoide renal. Hipocalemia franca com alcalose metabólica 
indicam hipercortisolismo grave, geralmente secundário a secreção ectópica 
de ACTH. A maioria dos pacientes com síndrome de secreção ectópica de 
ACTH apresenta hipocalemia, enquanto 10% dos casos de doença de 
Cushing apresentam o distúrbio. 
Litíase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciúria 
induzida pelo hipercortisolismo. 
Metabolismo 
Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes com Síndrome de Cushing. A 
hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente é a 
resistência à ação da insulina, secundária ao hipercortisolismo. 
Hiperlipidemia: as alterações do metabolismo lipídico mais comuns são a 
elevação do LDL-colesterol, a hipertrigliceridemia e a redução do HDL-
colesterol. Este perfil lipídico, extremamente aterogênico, contribui, junto 
com a intolerância à glicose e a hipertensão arterial sistêmica, para o 
aumento do risco cardiovascular. 
 
Alguns dados clínicos podem auxiliar no diagnóstico diferencial, como demonstrado na Tabela 3. 
 
Tabela 3: Diagnóstico diferencial da Síndrome de Cushing 
Diagnóstico Características 
Doença de Cushing 
Sexo feminino; idade entre 20 a 40 anos; hipercortisolismo moderado de 
evolução lenta; hiperandrogenismo não muito pronunciado quando 
presente 
Secreção ectópica de ACTH 
Sexo masculino; idade entre 40 a 60 anos; hipercortisolismo grave e de 
instalação rápida, com miopatia, hipocalemia com alcalose metabólica; 
tumor produtor de ACTH pode ser óbvio (carcinoma pulmonar de 
pequenas células, feocromocitoma) ou não (carcinoide brônquico). 
Obs.: muitos tumores secretores de ACTH podem se apresentar de forma 
idêntica à doença de Cushing 
Adenoma adrenal 
Sexo feminino; idade após 40 anos; hipercortisolismo puro, com 
androgênios baixos ou indetectáveis 
Carcinoma adrenal 
Principal causa de Síndrome de Cushing em crianças, mas também ocorre 
em adultos. Secreção de múltiplos hormônios (cortisol, androgênios, 
precursores da esteroidogênese, estradiol), perda de peso, dor abdominal 
ou em flanco, massa tumoral palpável. 
 
EXAMES COMPLEMENTARES 
A avaliação laboratorial é feita em duas etapas: (1) diagnóstico de Síndrome de Cushing, e (2) 
diagnóstico etiológico do hipercortisolismo. 
 
Diagnóstico Laboratorial de Síndrome de Cushing 
Os testes utilizados nesta etapa devem ter alta sensibilidade, para evitar resultados falso-negativos 
(pacientes com hipercortisolismo que são diagnosticados como normais). É importante lembrar que as 
diversas causas de Síndrome de Cushing podem apresentar períodos intercalados de maior ou menor 
atividade da doença, caracterizando uma ciclicidade. Logo, antes de descartar a hipótese de Síndrome de 
Cushing após um resultado negativo, o clínico deve repetir a avaliação em outra ocasião, pela possibilidade 
de se tratar de um Cushing cíclico. 
Os testes utilizados para diagnóstico de Síndrome de Cushing são mostrados a seguir. 
 
Dosagem de Cortisol Urinário Livre (FU) de 24 Horas 
Este exame fornece uma medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol 
livre é superior ao cortisol total (livre mais ligado à proteína carreadora), pois não sofre influência de 
situações que alterem a CBG (corticosteroid-binding globulin), como o uso de estrogênios e a tireotoxicose. A 
principal limitação da aplicação deste exame é a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior 
a 30 mL/min). Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-se que seja repetido 3 vezes. Níveis 
normais nas 3 ocasiões praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95 e 100%). 
Estados de pseudoCushing, isto é, situações em que há uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal (depressão grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade) podem cursar com elevação modesta 
do FU. 
 
Dosagem de Cortisol Sérico (FS) após Dexametasona em Dose Baixa 
A dexametasona é um glicocorticoide sintético com meia-vida prolongada, que não é dosado no ensaio 
bioquímico específico para cortisol. O teste consiste na administração oral de 1 mg de dexametasona entre 
23:00 e 24:00, seguida por dosagem de cortisol sérico (FS) na manhã seguinte, entre 8:00 e 9:00. Níveis de 
FS inferiores a 1,8 mcg/dL tornam o diagnóstico de Síndrome de Cushing improvável (S=98% e E=88%). 
Resultados acima deste limite implicam testes adicionais. 
O teste pode ter seu resultado comprometido por administração de drogas que acelerem o 
metabolismo hepático da dexametasona (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina), causando 
resultados falso-negativos, bem como em situações que cursem com elevação das concentrações de 
globulina ligadora de corticoide (CBG), como gravidez e uso de estrogênios. O teste com 1 mg é de fácil 
aplicação ambulatorial e, juntamentecom a dosagem do cortisol urinário de 24 horas, constituem os 
principais exames para diagnóstico de Síndrome de Cushing. 
 
Dosagem de Cortisol Sérico (FS) à Meia-noite 
Uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é a perda do 
ritmo circadiano de secreção do cortisol. Indivíduos normais apresentam diminuição da secreção de cortisol, 
atingindo o nadir (inferior a 1,8 mcg/dL) por volta da meia-noite. Este é um limiar com boa sensibilidade, 
mas com especificidade baixa, uma vez que muitos pacientes com estados de pseudoCushing podem ter FS à 
meia-noite acima de 1,8 mcg/dL. Contudo, o achado de FS à meia-noite acima de 7,5 mcg/dL parece 
diferenciar com especificidade próxima a 100% os casos de doença de Cushing dos estados de 
pseudoCushing. 
A principal limitação da dosagem do cortisol sérico à meia-noite é a necessidade de hospitalização por 
pelo menos 48 horas, e a disponibilidade do laboratório para centrifugar o sangue e congelar o plasma do 
paciente durante a noite, para que seja processado no dia seguinte. 
 
Dosagem de Cortisol Salival (FSal) à Meia-noite 
A dosagem do cortisol na saliva correlaciona-se bem com o plasma, independentemente do fluxo 
salivar. Além disso, os kits de coleta disponíveis permitem a dosagem em até 1 semana. Valores de cortisol 
salivar da meia-noite acima de 550 ng/dL identificam os casos de Síndrome de Cushing com sensibilidade e 
especificidade de até 95%. 
A principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indisponibilidade do método na maioria dos 
centros. 
A Tabela 4 mostra os principais testes para diagnóstico de Síndrome de Cushing, os valores esperados 
para um indivíduo normal e suas limitações. 
 
Tabela 4: Testes para o diagnóstico da Síndrome de Cushing 
Teste Normal Falso-negativo Falso-positivo 
FU livre 5 a 55 mcg/24 h* 
IRC (clearance de 
creatinina < 30 
mL/min); Cushing 
cíclico, Cushing 
subclínico 
Interferentes (carbamazepina, 
fenofibrato, digoxina)* 
PseudoCushing 
FS pós-
dexametasona** 
1 mg < 1,8 mcg/dL Cushing cíclico 
Drogas que acelerem a 
metabolização da dexametasona 
(barbitúricos, fenitoína, 
carbamazepina, rifampicina), 
aumento da CBG (gravidez, 
tireotoxicose), pseudoCushing 
FS à meia-noite < 1,8 mcg/dL** Cushing cíclico 
Paciente acordado antes da coleta, 
paciente estressado ou internado há 
menos de 48 h, pseudoCushing 
* para HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); pode variar em outros métodos. ** FS da meia-
noite acima de 7,5 mcg/dL sugere hipercortisolismo. 
 
Diagnóstico Etiológico da Síndrome de Cushing 
Os testes para diagnóstico etiológico são feitos em duas etapas, como mostrado na Figura 1. 
 
Figura 1: Etapas da investigação etiológica da Síndrome de Cushing. Numa primeira etapa, a dosagem 
de ACTH indica se o hipercortisolismo decorre de uma autonomia adrenal ou se é secundário a uma 
elevação crônica daquele hormônio; numa segunda etapa, o diagnóstico etiológico propriamente dito 
procede. 
 
 
 
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1ª Etapa da Investigação para Diagnóstico Etiológico (Figura 2) 
Dosagem de ACTH 
É o melhor teste para diferenciar a Síndrome de Cushing ACTH-dependente da ACTH-independente. 
Recomenda-se o uso somente de ensaios imunorradiométricos que reconheçam dois sítios antigênicos da 
molécula de ACTH, permitindo identificar concentrações abaixo 10 pg/mL. São necessárias pelos menos 
duas dosagens de ACTH. 
Na vigência de hipercortisolismo, o achado de ACTH plasmático abaixo de 10 pg/mL aponta para uma 
causa ACTH-independente. Por outro lado, se as dosagens de ACTH forem superiores a 20 pg/mL, a causa da 
Síndrome de Cushing é ACTH-dependente. 
Para valores intermediários de ACTH (entre 10 e 20 pg/mL), há duas possibilidades: a secreção de 
cortisol pode ser autônoma, mas não elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreção de ACTH ou 
existe, de fato, um tumor que secreta ACTH, porém em níveis pouco elevados. A diferenciação destas duas 
situações pode ser feita com a dosagem do ACTH após estímulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor 
de cortisol (causa ACTH-independente), a exposição crônica a níveis supranormais de cortisol provoca 
bloqueio ou redução da resposta do corticotrofo hipofisário ao CRH; assim, os níveis de ACTH não se elevam 
acima de 30 pg/mL no teste de estímulo com CRH; por outro lado, os tumores produtores de ACTH 
(adenomas hipofisários e alguns tumores ectópicos) mantêm a capacidade de resposta ao CRH, o que 
condiciona elevação do ACTH acima de 30 pg/mL. 
 
Figura 2: Investigação etiológica inicial – diferenciar Síndrome de Cushing ACTH-independente de 
ACTH-dependente. A dosagem de ACTH é o principal exame e permite o diagnóstico na maior parte 
dos casos. Contudo, naqueles em que permanece a dúvida (ACTH entre 10 e 20 pg/mL), está indicado 
o teste do CRH. 
 
 
 
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2ª Etapa da Investigação para Diagnóstico Etiológico 
Causas ACTH-independentes 
1. Exames de imagem 
Após confirmação do hipercortisolismo independente de ACTH, a investigação deve prosseguir com 
exames de imagem das adrenais. A tomografia computadorizada (TC) apresenta a mesma capacidade de 
identificar lesões nodulares adrenais que a ressonância nuclear magnética (RNM). A ultrassonografia pode 
deixar de identificar lesões menores, principalmente em indivíduos obesos. 
Os adenomas apresentam-se tipicamente como lesões unilaterais, arredondadas, com limites precisos, 
com baixa atenuação à TC e baixo sinal nas sequências obtidas em T2 na RNM, o que denota alto conteúdo 
lipídico. 
Os carcinomas adrenais costumam ser maiores que 4 cm, mas podem ter tamanho pequeno. 
Classicamente são heterogêneos, podem apresentar retenção do contraste iodado na TC e hipersinal em T2 
(em comparação com o baço). A RNM possui uma vantagem em relação à TC na avaliação de um carcinoma 
adrenal, pois permite o estudo do fluxo na veia cava inferior (angio-RNM), que porventura pode estar 
invadida e obstruída por um trombo neoplásico. 
As hiperplasias adrenais apresentam-se radiologicamente como um aumento bilateral das adrenais, 
que pode ou não ser simétrico. Na hiperplasia macronodular, são óbvios os macronódulos, que em muito se 
assemelham a adenomas múltiplos. 
 
Causas ACTH-dependentes 
O diagnóstico etiológico do hipercortisolismo ACTH-dependente consiste em um dos grandes desafios 
em Endocrinologia. É conveniente que se façam algumas considerações antes da descrição dos testes 
utilizados. 
Em mais de 80% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente, a causa é hipofisária (doença 
de Cushing). Assim, a probabilidade pré-teste para este diagnóstico é de, pelo menos, 80%. A probabilidade 
pré-teste para doença de Cushing varia de acordo com a população estudada; pode aumentar para mais de 
90% em mulheres jovens, enquanto que, no sexo masculino, cai para aproximadamente 60%. Logo, o 
impacto dos testes na decisão terapêutica certamente deve variar conforme a população; sua utilidade será 
tanto menor quanto maior for a probabilidade pré-teste de doença de Cushing, como ocorre na população 
feminina. 
Como mencionado previamente, dados clínicos como sexo, idade, gravidade e rapidez de instalação do 
hipercortisolismo podem auxiliar no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de secreção 
ectópica de ACTH. Contudo, muitos tumores carcinoides ocultos podem mimetizar com perfeição a doença 
de Cushing. Adicionando a este panorama a alta prevalência de microadenomas hipofisários não-
funcionantes (microincidentalomas de hipófise) na população geral, o diagnóstico pode ser muito difícil. 
Os principais testes diagnósticos utilizados para a investigação etiológica da Síndrome de Cushing 
ACTH-dependente estão descritos a seguir. 
 
2. Dosagens hormonais e testes dinâmicos 
2.1. Dosagem de ACTH 
Os níveis de ACTH podem auxiliar a diferenciar a doença de Cushing deum tumor ectópico secretor de 
ACTH. Tipicamente, os tumores ectópicos apresentam níveis de ACTH superiores aos dos corticotropinomas. 
Todavia, existe uma grande sobreposição dos valores (principalmente entre doença de Cushing e carcinoides 
ocultos), o que limita muito a utilidade deste exame como ferramenta diagnóstica. 
 
2.2. Teste de supressão com dose alta de dexametasona 
Há duas variantes deste teste, o teste clássico feito com 2 mg de dexametasona por VO a cada 6 horas 
por 48 h, e o teste simplificado, com administração por VO de 8 mg de dexametasona entre 23:00 e 00:00, 
com dosagem de cortisol plasmático no dia seguinte. Em ambas as situações, o teste baseia-se no 
pressuposto de que os corticotropinomas, por derivarem de células hipofisárias produtoras de ACTH, 
possuem receptores de glicocorticoides e assim são suscetíveis à retroalimentação negativa por estes 
esteroides; a administração de dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar redução da secreção de 
ACTH pelo tumor e, por conseguinte, redução da cortisolemia, o que não ocorreria em tumores extra-
hipofisários, como os responsáveis pela síndrome de secreção ectópica de ACTH. Classicamente, considera-
se resposta sugestiva de doença de Cushing a redução do FS superior a 50% dos níveis basais. Entretanto, 
muitos tumores carcinoides ocultos podem exibir supressão dos níveis de ACTH em resposta aos 
glicocorticoides, mimetizando doença de Cushing, o que limita sua utilização. De fato, estudo recente 
reavaliando sua eficácia diagnóstica demonstrou acurácia de apenas 71%, aquém da probabilidade pré-teste 
para a população feminina, o que impõe sérias dúvidas sobre a real utilidade do teste de supressão com dose 
alta de dexametasona na atualidade. 
 
2.3. Teste do CRH (corticotrophin releasing-hormone) 
O CRH é o principal hormônio hipotalâmico estimulador da liberação de ACTH pelo corticotrofo 
normal e tumoral. Assim, o teste do CRH foi criado com objetivo de identificar a Síndrome de Cushing ACTH-
dependente de origem hipofisária (deveria responder ao teste) da síndrome de secreção ectópica (não 
deveria responder). Os primeiros estudos com o teste, realizados na década de 1990 utilizando CRH ovino, 
demonstraram valores de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos de doença de Cushing de 20% e 
50% do basal, respectivamente. Trabalhos mais recentes, feitos com CRH humano (atualmente é a forma 
mais disponível) mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e aumento do ACTH acima de 105% 
são sugestivos de doença de Cushing, com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%. 
 
2.4. Teste do DDAVP 
O DDAVP, ou desmopressina, é um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes 
em corticotropinomas, mas também nos corticotrofos normais. O teste foi idealizado com objetivo de 
identificar os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS após estímulo, o que estaria ausente nos 
tumores ectópicos. A resposta clássica sugestiva de doença de Cushing é um incremento em relação ao basal 
de 20% para o FS e 35% para o ACTH, após administração IV de 10 mcg de DDAVP. Entretanto, 
aproximadamente 30% das pessoas normais e 20 a 50% dos tumores ectópicos apresentam resposta do 
FS no teste do DDAVP, o que compromete expressivamente a acurácia diagnóstica. Estudo recente se propôs 
a reavaliar a acurácia diagnóstica do teste, com um número de pacientes superior ao utilizado nos primeiros 
estudos da década de 1990, e mostrou baixíssima acurácia diagnóstica (por volta de 50%), o que 
contraindicaria seu uso como ferramenta de auxílio diagnóstico. 
 
2.5. Teste do CRH+DDAVP 
Na tentativa de aumentar a acurácia dos testes isolados, foi proposto um teste combinado com os dois 
secretagogos de ACTH. Utilizando 100 mcg de CRH humano e 10 mcg de DDAVP, Newell-Price et al. 
mostraram melhora da acurácia diagnóstica em relação aos testes de CRH e DDAVP isolados (valores de 
corte dos incrementos de FS e ACTH de 38% e 350%, respectivamente). Porém, estes achados não foram 
confirmados posteriormente por outros autores, de forma que o teste combinado CRH+DDAVP não é rotina 
da maioria dos centros. 
 
2.6. Teste do GHRP-6 
O GHRP-6 é um secretagogo hipofisário sintético capaz de estimular a hipófise normal a secretar GH, 
prolactina e ACTH. O racional do teste seria a presença de resposta ao GHRP-6 na doença de Cushing e sua 
ausência nos tumores ectópicos. Já foram relatados, contudo, casos de pacientes com síndrome de secreção 
ectópica de ACTH com resposta ao teste do GHRP-6. Mais estudos são necessários para validar este teste 
para que possa ser incluído no arsenal diagnóstico da Síndrome de Cushing ACTH-dependente. 
 
3. Avaliação radiológica 
3.1. RNM de hipófise 
Como já foi mencionado, a maioria absoluta dos corticotropinomas são microadenomas, muitos com 
menos de 3 mm de diâmetro, o que limita muito a sensibilidade do exame de imagem (35 a 60%). Além 
disso, devido à alta prevalência (até 10% em algumas séries) de microincidentalomas hipofisários, a 
avaliação da RNM deve ser bastante criteriosa. Em geral, pacientes com clínica sugestiva de doença de 
Cushing (sexo, idade, apresentação do hipercortisolismo), com testes compatíveis e que alberguem tumor 
hipofisário com mais que 6 mm de diâmetro podem ser encaminhados para tratamento (cirurgia 
transesfenoidal) sem testes adicionais. Para os outros casos, investigação adicional com cateterismo dos 
seios petrosos inferiores poderia ser a conduta mais segura, no sentido de evitar uma intervenção 
neurocirúrgica desnecessária. 
 
3.2. TC de tórax e adrenais 
O objetivo desta avaliação é investigar os principais locais de tumores ectópicos produtores de ACTH. 
A avaliação do parênquima pulmonar é feita com TC de cortes finos, enquanto para o mediastino, o melhor 
exame é a RNM. A TC ou RNM de abdome visa identificação de feocromocitomas secretores de ACTH. 
 
3.3. Radiologia intervencionista 
3.3.1. Cateterismo dos seios petrosos inferiores para dosagem de ACTH basal e estimulado 
Este é o exame padrão-ouro no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de 
secreção ectópica de ACTH. Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo são cateterizados 
simultaneamente por meio de punção de veia periférica e amostras de sangue são colhidas para dosagem de 
ACTH, antes e após estímulo com CRH (ou outro secretagogo de ACTH, como DDAVP). Os valores basais e 
estimulados colhidos nos seios petrosos são comparados entre si e com o valor da veia periférica. Um 
gradiente centro-periferia maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 após estímulo sugere doença de 
Cushing, com especificidade de 100%. O gradiente de lateralização maior que 1,4:1 indica que o tumor 
provavelmente está no lado dominante; contudo, variantes anatômicas de drenagem venosa da glândula 
podem interferir na lateralização, comprometendo sua acurácia. O cateterismo dos seios petrosos é um 
excelente exame, mas impõe a necessidade de equipe treinada em radiologia intervencionista, o que garante 
qualidade técnica e minimiza complicações (hematomas, trombose de seio etc). Deve-se lembrar ainda da 
rara possibilidade de resultado falso-positivo de um tumor ectópico secretor de CRH. 
 
3.4. Medicina nuclear 
3.4.1. Cintilografia com 111In-Pentreotide (octreoscan) 
Os tumores ectópicos secretores de ACTH costumam expressar receptores de somatostatina em sua 
superfície. A cintilografia de corpo inteiro com um análogo da somatostatina marcado com isótopo 
radioativo objetiva a localização de acúmulos anômalos do radiotraçador, para posterior avaliação 
radiológica com RNM ou TC. Estudos mostram baixa sensibilidade do octreoscan em identificar tumores 
ectópicos (30% contra 47% da RNM), e também baixa especificidade (lesões inflamatórias podem 
concentrar o radiofármaco). Estes fatos, aliados ao elevadocusto do exame, limitam muito a sua utilização. 
Contudo, o octreoscan pode auxiliar em casos isolados em que outros exames não permitiram a localização 
do tumor. 
 
Figura 3 
 
 
 
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TRATAMENTO 
Nesta seção, serão abordados: (1) tratamento do hipercortisolismo e (2) tratamento direcionado às 
causas da Síndrome de Cushing. 
 
Tratamento do Hipercortisolismo 
A hipercortisolemia severa é causa importante de morbimortalidade, pelos seus efeitos metabólicos, 
hidroeletrolíticos, imunológicos e cardiovasculares, e em muitas situações o seu controle rápido é o principal 
determinante do prognóstico em curto e médio prazos, podendo ser empregado enquanto é feito o 
diagnóstico topográfico (síndrome de secreção ectópica) ou para que o paciente atinja melhores condições 
clínicas para a cirurgia. Além disso, algumas causas de hipercortisolismo endógeno são de cura difícil ou 
mesmo impossível (doença de Cushing, carcinomas neuroendócrinos inoperáveis), restando como única 
opção terapêutica o controle da secreção de cortisol. 
Em última análise, a resolução definitiva do excesso da secreção de cortisol pode ser conseguida por 
meio de adrenalectomia bilateral. Atualmente feita por via laparoscópica, apresenta baixa morbidade 
cirúrgica, mas acarreta as implicações da insuficiência adrenocortical definitiva, sendo necessária reposição 
contínua de glicocorticoide e mineralocorticoide, com ajuste das doses em situações de estresse. Assim, 
reserva-se o procedimento para situações em que o hipercortisolismo está fora de controle, ou pela 
gravidade imediata que impõe ao paciente, ou pela impossibilidade de controle medicamentoso em longo 
prazo. Para os casos de doença de Cushing, deve-se lembrar do risco de desenvolvimento de síndrome de 
Nelson, que consiste no crescimento rápido e agressivo de corticotropinomas que ocorre após 
adrenalectomia (em até 50% dos casos). 
As drogas utilizadas para o controle da secreção/ação do cortisol podem atuar por 4 mecanismos: (1) 
ação adrenolítica; (2) ação inibidora enzimática; (3) ação inibidora da secreção de ACTH; (4) antagonistas de 
receptores de glicocorticoides. 
 
Agente Adrenolítico 
o,p´DDD ou Mitotano (Lysodren®) 
É um agente adrenolítico específico, introduzido inicialmente na década de 1960. Além da ação 
citotóxica sobre o córtex adrenal, possui ação inibitória sobre a esteroidogênese (enzima de clivagem da 
cadeia lateral do colesterol e 11-beta-hidroxilase). As doses habituais variam de 0,5 a 12 g, e os efeitos 
colaterais (náuseas, sonolência, ataxia, fadiga e elevações importantes do LDL) são mais pronunciados 
quanto maior a dose. 
Por possuir efeito adrenolítico, pode cursar com insuficiência adrenocortical primária, que deve ser 
evitada com administração de glicocorticoide e mineralocorticoide. 
O principal uso atual do mitotano é no controle do carcinoma adrenal avançado, em associação com 
quimioterapia. Infelizmente, remissão ou controle em longo prazo neste estágio da doença não são 
frequentemente observados. 
 
Inibidores Enzimáticos 
A esteroidogênese é composta por uma série de reações sequenciais, intermediadas por enzimas 
passíveis de inibição por agentes específicos. 
 
Cetoconazol (Nizoral®) 
É um agente imidazólico conhecido por causar hipogonadismo ou hipoadrenalismo quando utilizado 
no tratamento de infecções fúngicas. Em doses baixas, bloqueia a 17-alfa-hidroxilase e 17,20-liase, inibindo a 
produção androgênica. Em doses maiores, bloqueia também a enzima de clivagem da cadeia lateral do 
colesterol e a 11-beta-hidroxilase, reduzindo a síntese de cortisol. 
A ausência de elevação do ACTH após redução da secreção do cortisol com o cetoconazol sugere 
possível ação da droga sobre os mecanismos de retroalimentação cortisol-ACTH. Atualmente, é a droga mais 
frequentemente empregada para o controle do hipercortisolismo endógeno, com doses iniciais entre 200 e 
400 mg, e doses efetivas entre 600 e 1.200 mg/dia. Os principais efeitos colaterais são sintomas dispépticos, 
ginecomastia, rash cutâneo e edema. Elevação transitória de transaminases é comum no primeiro mês de 
tratamento; contudo, caso as enzimas se elevem acima de 2 a 3 vezes o limite superior ou a elevação persista 
por mais de 8 semanas, a droga deve ser suspensa. 
 
Metirapona (Metopirona®) 
Exerce seu efeito por bloquear principalmente a 11-beta-hidroxilase. A elevação do ACTH que ocorre 
após o bloqueio da síntese de cortisol (principalmente nos casos de doença de Cushing) resulta em acúmulo 
de precursores com ação androgênica e mineralocorticoide, com consequente hirsutismo, hipertensão e 
hipocalemia. 
A metirapona não é disponível para uso em vários países, como Canadá, Alemanha e Brasil. 
 
Aminoglutetimida (Cytadren®) 
Foi introduzida como um anticonvulsivante, mas depois observou-se que ela tinha capacidade de inibir 
diversas etapas da esteroidogênese. É menos potente que o cetoconazol, e em geral é utilizada em conjunto 
com outras drogas (p.ex., metirapona). 
 
Inibidores da Liberação de ACTH 
Cipro-heptadina (Periatin®, Periavit®) 
É um antagonista serotoninérgico, utilizado inicialmente na tentativa de controle dos casos de 
síndrome de Nelson. Porém, a maioria dos estudos em Síndrome de Cushing ACTH-dependente obteve 
resultados frustros, e a droga não é mais utilizada para esta finalidade. Sonolência e ganho de peso são os 
principais efeitos colaterais. 
 
Ácido Valproico (Depakene®) 
É um anticonvulsivante com ação GABAérgica, que foi utilizado inicialmente para síndrome de Nelson, 
levando a redução dos níveis de ACTH. Porém, quando empregado no controle da Síndrome de Cushing, os 
resultados foram desanimadores. 
 
Bromocriptina (Parlodel®) e Cabergolina (Dostinex®) 
É um agonista dopaminérgico utilizado no controle da hiperprolactinemia. Estudos mostram redução 
da secreção da ACTH em 5 a 23% dos casos, porém com doses muito elevadas (até 30 mg/dia), o que é 
intolerável pelo paciente na maioria absoluta dos casos. Cabergolina (Dostinex®) possui potência e meia-
vida muito superior à bromocriptina, e poderia representar uma alternativa em casos selecionados. 
 
Octreotida (Sandostatin®) e Outros Análogos de Somatostatina 
Podem ser úteis no controle da secreção de ACTH por tumores ectópicos, que frequentemente 
expressam receptores de somatostatina. O efeito inibidor sobre a secreção de ACTH também pode ser 
observado na síndrome de Nelson, mas não na doença de Cushing. 
 
Antagonistas de Glicocorticoides 
Mifepristona (RU486) 
É um bloqueador do receptor de glicocorticoide, androgênios e progestagênios, e já foi utilizado para 
amenizar as manifestações clínicas do hipercortisolismo. Porém, como provoca elevação dos níveis de ACTH 
e cortisol, a monitoração das doses terapêuticas é ruim. 
 
Tabela 5: Drogas usadas no controle do hipercortisolismo 
Droga Mecanismo de ação Dose diária Efeitos colaterais 
o,p’DDD 
Adrenolítico; inibição 
enzimática 0,5 a 12 g 
Náuseas, ataxia, dislipidemia, sonolência, 
insuficiência adrenocortical 
Cetoconazol 
Inibição enzimática; 
efeito central? 600 a 1.200 mg 
Dispepsia, rash cutâneo, elevação de 
transaminases 
Metirapona Inibição enzimática 
1.750 a 4.000 
mg Hirsutismo, hipertensão, hipocalemia 
Aminoglutetimida Inibição enzimática 750 a 1.500 mg 
Rash cutâneo, tontura, ataxia, letargia e 
hipotireoidismo 
Cipro-heptadina 
Agonista 
serotoninérgico 
Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de 
Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson) 
Ácido valproico Agonista GABAérgico 
Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de 
Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson) 
Bromocriptina Agonista dopaminérgico 3 a 30 mg 
Náuseas, vômitos, hipotensão postural, 
cefaleia, congestão nasal 
Cabergolina Agonista dopaminérgico 1 a 3 mg/sem. 
Náuseas, vômitos, cefaleia (menos 
intensos que bromocriptina). Uso 
prolongado em doses altas pode cursar 
com disfunção cardíaca valvarOctreotida 
Agonista 
somatostatinérgico 
600 a 3.000 
mcg* 
Diarreia, dor abdominal, hiperglicemia, 
colelitíase, náuseas 
Mifepristona 
Bloqueador receptor 
glicocorticoide, 
androgênico e 
progestagênico 5 a 20 mg/kg 
Dor abdominal, hipocalemia, metrorragia, 
náuseas, vômitos, tontura, dispepsia 
* Titular a dose de acordo com a resposta. 
 
Tratamento da Causa da Síndrome de Cushing 
O tratamento definitivo e objetivando a correção do problema primário deve sempre ser almejado, 
embora muitas vezes não se concretize. Nesta seção, abordaremos: (1) tratamento da Síndrome de Cushing 
ACTH-independente; (2) tratamento dos tumores ectópicos secretores de ACTH; (3) tratamento da doença 
de Cushing. 
 
Tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente 
A princípio, o tratamento de todo tumor adrenal hiperfuncionante é cirúrgico. A adrenalectomia 
laparoscópica realizada por cirurgião experiente é a via de escolha na maioria dos serviços para os 
adenomas adrenais. Já para os carcinomas, a cirurgia aberta é a via mais apropriada. 
Como a glândula adrenal contralateral pode estar atrófica devido à supressão crônica do ACTH, todos 
os pacientes devem receber reposição de glicocorticoide desde a indução anestésica. Recomenda-se 
hidrocortisona por via IV na dose de 50 mg no intraoperatório, seguido de 50 mg a cada 8 horas. Após a 
liberação da dieta, o paciente deve permanecer com reposição por via oral até que o eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal possa ser reavaliado e a reposição suspensa. A insuficiência adrenal secundária que ocorre 
após a adrenalectomia pode persistir até por vários meses; neste período, as recomendações de incremento 
de dose de reposição em períodos de estresse (infecção, trauma, cirurgia) devem ser obedecidas com rigor, 
como em qualquer outro paciente com hipoadrenalismo. 
Para os casos de carcinomas adrenais inoperáveis ou metastáticos, a quimioterapia com mitotano 
associado com outros agentes (etoposídeo, cisplatina, doxorrubicina, estreptozotocina) representa a única 
forma de tratamento, porém com resultados desanimadores. 
Em alguns casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH, pode ser demonstrada 
in vivo a presença de um receptor anômalo modulando a secreção de cortisol. Nestas situações, a tentativa 
do tratamento com um antagonista ou bloqueador do receptor é uma alternativa de controle em curto prazo, 
embora o seguimento crônico nunca tenha sido feito, e, em nenhum dos casos acompanhados. demonstrou-
se redução dos nódulos. Como exemplos, podemos citar o uso de betabloqueadores para os casos de 
secreção de cortisol mediada pelo receptor beta-adrenérgico e de acetato de leuprolida (Lupron®) quando a 
doença é causada por expressão ectópica do receptor de LH/hCG. 
Alternativas terapêuticas à adrenalectomia continuam como métodos experimentais, e incluem a 
alcoolização adrenal por injeção percutânea guiada por tomografia e a injeção de ácido acético. 
 
Tratamento dos Tumores Ectópicos Secretores de ACTH 
O tratamento definitivo só é conseguido com a remoção completa do tumor. Alguns carcinomas 
neuroendócrinos podem ser grandes e já se manifestar com metástase ao diagnóstico, o que impossibilita ou 
limita a eficácia do tratamento cirúrgico. 
Nos casos onde há doença remanescente, o controle do hipercortisolismo (algumas vezes só atingido 
com adrenalectomia bilateral) é capaz de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, mesmo 
naqueles com doença francamente disseminada. 
Como são tumores neuroendócrinos, podem apresentar captação de substâncias, como análogos de 
somatostatina e meta-iodo-benzilguanidina (131I -MIBG), que podem ser utilizados como tratamento 
(administração de octreotida marcado com 177Lu ou 131I-MIBG com em dose alta). 
 
Tratamento da Doença de Cushing 
O tratamento da doença de Cushing é um desafio neuroendocrinológico por excelência, e compreende 
as seguintes intervenções: (1) cirurgia transesfenoidal; (2) radioterapia; (3) radiocirurgia e (4) 
adrenalectomia. 
Quando as intervenções não atingem sucesso ou enquanto se aguarda o seu efeito, o controle clínico 
deve ser tentado com medicações (principalmente com cetoconazol, que é mais eficaz e melhor tolerado). 
Contudo, quando se esgotam as possibilidades, a adrenalectomia bilateral deve ser cogitada. 
 
Cirurgia Transesfenoidal ou Transcraniana 
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para os microadenomas corticotróficos, sendo 
indicada adenomectomia com preservação da hipófise normal adjacente sempre que o tumor for 
identificável, ou hemi-hipofisectomia do lado indicado pelo cateterismo dos seios petrosos inferiores. As 
taxas de cura dependem da experiência do neurocirurgião e situam-se em torno de 60% para 
microadenomas confinados à sela. A mortalidade cirúrgica beira 2%, enquanto a morbidade (meningite, 
diabete insípido, fístula liquórica, TVP/TEP) pode ultrapassar 14%. A incidência de hipopituitarismo após a 
cirurgia fica entre 10 e 20% na maioria das séries, e os setores mais afetados são o somatotrófico e o 
gonadotrófico. 
A avaliação da remissão em pacientes com doença de Cushing após cirugia transesfenoidal é difícil, 
mas valores de cortisol sérico baixos (principalmente se menores que 1,8 ug\dL) após 2 semanas do 
procedimento cirúrgico parecem ser o melhor preditor de remissão da doença. 
A cirurgia transcraniana pode ser indicada para tratamento de tumores com extensão suprasselar 
importante, muitas vezes inabordáveis pela via transesfenoidal. A abordagem dos tumores que invadem 
extensivamente os seios cavernosos pode ser feita, mas a taxa de complicações neurológicas e 
neuroendócrinas é alta. 
 
Radioterapia e Radiocirurgia 
A radioterapia hipofisária é utilizada como um tratamento de segunda linha, uma vez que sua taxa de 
sucesso é inferior à cirurgia, e o controle do hipercortisolismo é lento e gradual. O hipopituitarismo, que 
ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes após alguns anos, e a possibilidade de complicações 
imediatas e tardias (radionecrose, lesão de vias ópticas, indução de neoplasias secundárias) devem ser 
considerados na indicação de radioterapia. 
A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada para corticotropinomas, com taxas de resposta variando 
entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais. Os tumores devem ser menores que 3 cm e devem guardar uma 
distância mínima de 3 a 5 mm do quiasma óptico para minimizar o risco de lesão actínica. Contudo, não 
existem grandes séries de casos com seguimento por período suficiente para que a segurança e eficácia do 
método sejam adequadamente avaliadas. 
 
Adrenalectomia 
A adrenalectomia bilateral é considerada um tratamento de segunda ou terceira linha para a doença de 
Cushing. É capaz de normalizar o hipercortisolismo. Contudo, o risco de síndrome de Nelson torna esta 
opção terapêutica menos atrativa, especialmente em crianças, grupo mais suscetível ao seu 
desenvolvimento. 
 
PROGNÓSTICO 
Os adenomas adrenais secretores de cortisol são curáveis cirurgicamente. Após um período variável 
de insuficiência adrenocortical secundária, a secreção de ACTH pela hipófise restabelece-se e a adrenal 
remanescente recupera sua função normal, não havendo mais necessidade de suplementação de 
glicocorticoide ao paciente. 
Os carcinomas adrenais têm um prognóstico mais reservado, sendo o estadiamento o principal 
determinante de sobrevida. Carcinomas pequenos restritos à glândula adrenal no momento da cirurgia são 
curáveis, enquanto tumores grandes, invasivos ou metastáticos geralmente causam o óbito, a despeito de 
outras formas de tratamento. Embora a remissão completa como resposta à quimioterapia seja 
excepcionalmente rara, seu uso nos pacientes com doença avançada justifica-se pela possibilidade de 
controle pelo menos temporário da doença, e pela falta de outros métodos terapêuticos. 
A síndrome de secreção ectópica de ACTH é curável cirurgicamente, desde que o diagnóstico 
topográfico seja feito com precisão, e queo tumor não seja irressecável, o que muitas vezes não é 
conseguido. Nestes casos, o controle do hipercortisolismo por meio de medicamentos ou até mesmo 
adrenalectomia melhora o prognóstico do paciente. 
Quando não se atinge remissão da doença de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo 
achado de níveis suprimidos de cortisol na manhã na primeira semana após a cirurgia), uma reabordagem 
cirúrgica tem chances muito menores de obter sucesso. O hipercortisolismo crônico, mesmo que subclínico, 
parece ser responsável pelo excesso de mortalidade cardiovascular que os pacientes apresentam durante o 
seu acompanhamento. Além disso, os pacientes podem apresentar complicações osteometabólicas e 
psiquiátricas, o que agrava ainda mais sua morbidade. Assim, a normalização dos níveis de cortisol deve ser 
tentada sempre que possível, por meio de radioterapia, medicamentos ou, em último caso, adrenalectomia 
bilateral. 
 
TÓPICOS IMPORTANTES 
 As causas mais comuns de Síndrome de Cushing são o uso exógeno de corticoides e doença de 
Cushing. 
 O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos de 
Síndrome de Cushing endógena; destes a doença de Cushing representa cerca de 80%. 
 Os adenomas hipofisários produtores de ACTH são, na sua maioria, microadenomas. 
 As causas ACTH-independentes, em particular os tumores adrenais, são a causa mais importante na 
população pediátrica. 
 O sintoma mais prevalente da doença de Cushing é a obesidade, que ocorre em cerca de 90% dos 
casos, principalmente na região abdominal. 
 A pletora facial ocorre em cerca de 70% dos pacientes. 
 A fraqueza muscular ocorre em 60% dos pacientes e é um sintoma de maior especificidade. 
 A hipocalemia costuma ser proeminente e, por vezes, é a única alteração sugestiva de Cushing em 
pacientes com secreção ectópica de ACTH. 
 O diagnóstico da Síndrome de Cushing pode ser realizado com a dosagem do cortisol urinário livre, 
teste de supressão com dexametasona com dose de 1 mg e dosagem de cortisol da meia-noite. 
 Para aumentar a sensibilidade da dosagem do cortisol urinário livre, devemos repetir o exame por 
3 vezes. 
 A dosagem de ACTH é o principal exame diferenciador no diagnóstico etiológico da Síndrome de 
Cushing, com valores acima de 20 pg/mL indicando etiologia ACTH-dependente e valores menores 
que 10 pg/mL indicando causas ACTH-independentes. 
 O teste do CRH é importante para diferenciar entre causas ACTH-dependentes ou independentes. 
 O cateterismo do seio petroso é o padrão-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes, 
mas usualmente é reservado para pacientes sem alterações hipofisárias ou com tumores 
hipofisários menores que 6 mm. 
 O tratamento medicamentoso da Síndrome de Cushing inclui medicações como mitotano, 
cetoconazol e octreotida. 
 O tratamento de escolha para a doença de Cushing causada por microadenoma é a cirurgia 
transesfenoidal, com radioterapia, radiocirurgia e até adrenalectomia como opções de segunda 
linha. 
 Cirurgia transcraniana pode ser necessária na doença de Cushing, quando o tumor não é abordável 
por via transcraniana.