CLASE 1

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Anatomía Patológica
Clase 1
Dra. Lilian Cañete
Patología
Significa literalmente estudio del SUFRIMIENTO (del griego PATHOS, sufrimiento, y LOGOS, estudio).
Sencillamente, el término PATOLOGIA, viene a representar el estudio de la enfermedad.
Mediante el uso de técnicas moleculares, microbiológicas, inmunológicas y morfológicas intenta explicar los ‘porqués’ de los signos y síntomas manifestados por los pacientes.
Proporciona una base sólida para establecer tratamientos clínicos racionales.
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Introducción a la patología
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La Patología se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que tienen lugar en las células, los tejidos y los órganos afectados por la enfermedad.
PATOLOGIA GENERAL: se ocupa de las reacciones habituales de las células y los tejidos ante los estímulos lesivos, a menudo no son específicos como por ejemplo la inflamación aguda.
PATOLOGIA SISTEMICA: examina las alteraciones y los mecanismos subyacentes en las enfermedades específicas de los distintis órganos, cómo por ejemplo, la cardiopatía isquémica.
Proceso Patológico
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Etiología
Cambios morfológicos
Patogenia 
Significancia
Clínica
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ETIOLOGIA: la idea de que un agente etiológico es la causa de una enfermedad, desarrollada a partir del estudio de las infecciones y de los trastornos heredados causados por genes determinados, no es aplicable a la mayoría de las enfermedades.
PATOGENIA: se refiere a la secuencia de acontecimientos, seria la respuesta de las células o tejidos frente al agente etiológico, desde el estímulo inicial hasta la última expresión de la enfermedad.
CAMBIOS MORFOLOGICOS: se refieren a las alteraciones estructurales en las células y tejidos que son características de la enfermedad o diagnósticas del proceso etiológico.
TRASTORNOS FUNCIONALES Y SIGNIFICADO CLINICO: se refiere a aquellos cambios en la función normal de las células y los tejidos, que determinan las manifestaciones clínicas (sígnos y síntomas), la evolución y el pronóstico de la enfermedad.
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Perspectiva general: 
respuestas células al estrés y los estímulos nocivos
Las células son capaces de satisfacer las demandas fisiológicas manteniendo un estado de equilibrio, llamado HOMEOSTASIA.
Las ADAPTACIONES son respuestas funcionales y estructurales reversibles a los cambios en los estados fisiológicos (por ej. Embarazo) y a ciertos estímulos patológicos, frente a los cuales se desarrollan estados nuevos, aunque de equilibrio alterado, en los que la célula consigue sobrevivir y mantener su función.
Fases de la respuesta célular al estrés y los estímulos lesivos
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La respuesta adapatativa puede consistir en aumento del tamaño de las células HIPERTROFIA. 
Incrementando su número HIPERPLASIA.
Disminución de su tamaño y su actividad metabólica ATROFIA.
Cambiando el fenotipo de dichas células METAPLASIA.
Es posible que, cuando la agresión sea eliminada, la célula recupere su estado original sin sufrir consecuencias perjudiciales.
Si los límites de la respuesta adaptativa se superan o si las células son expuestas a agentes lesivos o estrés, privadas de nutrientes esenciales o sometidas a alteraciones por mutaciones que afecten a los contribuyentes celulares esenciales, se sucede una serie de episodios que definen lo que se conoce cómo LESION CELULAR.
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La lesión celular es REVERSIBLE hasta cierto punto, aunque, si el estímulo persiste o es lo suficientemente intenso desde el principio, la célula sufre una lesión IRREVERSIBLE y, en última instancia, se produce la MUERTE CELULAR.
La adaptación, la lesión reversible y la muerte celular pueden ser etapas de un deterioro progresivo que sucede a diversos tipos de agresiones.
La MUERTE CELULAR, resultado final de la lesión celular progresiva, es uno de los procesos más importantes en la evolución de la enfermedad de cualquier tejido u órgano.
Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celular
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Las adaptaciones son cambios reversibles en tamaño, número, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las células, en respuesta a cambios registrados en su entorno.
Hipertrofia
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Hace referencia al aumento de tamaño de las células, cómo consecuencia del cuál se registra un incremento de tamaño del órgano afectado.
El órgano hipertrofiado no tiene nuevas células, sino células más grandes.
El incremento de tamaño de las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales de las mismas.
La hipertrofia puede ser FISIOLOGICA o PATOLOGICA, causada por el aumento de la demanda funcional o estimulación por parte de hormonas y factores de crecimiento. 
El estimulo más habitual para la hipertrofia muscular es el aumento de la carga de trabajo.
El gran crecimiento del útero durante el embarazo es un buen ejemplo del aumento de tamaño de un órgano inducido por hormonas.
Hiperplasia 
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Se define como aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo.
Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, a menudo se producen simultáneamente y son desencadenantes por un mismo estímulo externo.
La hiperplasia sólo tiene lugar cuándo el tejido contiene células con capacidad de división, para aumentar así el numero de células, puede ser FISIOLOGICA o PATOLOGICA.
Hiperplasia fisiológica
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La hiperplasia fisiológica debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento se registra en diversas circunstancias.
 Cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas.
O bien cuándo hay necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o una resección.
Hiperplasia hormonal un ejemplo es la proliferación de epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo.
Hiperplasia compensadora, en la regeneración hepática.
La médula ósea en casos de hemorragia aguda o rotura prematura de eritrocitos.
Hiperplasia patológica
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La mayoría de las formas de hiperplasia patológica son causadas por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre células diana.
La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anómala inducida por hormonas.
La hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo habitual.
Así pues, aunque la hiperplasia y cáncer son procesos diferentes, la hiperplasia patológica define un ámbito en el que es posible, que se desarrollen con el tiempo proliferaciones cancerosas.
Mecanismos de la hiperplasia
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Es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por factores de crecimiento y, en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de células madre tisulares.
Por ejemplo, tras una hepatectomia parcial.
Atrofia 
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Se define cómo reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el número de las células. 
ATROFIA FISIOLOGICA, es habitual durante el desarrollo normal, algunas estructuras embrionarias, como el notocordio y el conducto tirogloso, durante el desarrollo fetal, o la disminución del útero poco después del parto.
ATROFIA PATOLOGICA, obedece a diversas causas y puede ser local o generalizada.
Atrofia por desuso, atrofia por desnervación, por disminución del riego sanguíneo, o nutrición inadecuada, pérdida de estimulación endócrina, por presión.
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La atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células, la síntesis proteínica se reduce al hacerlo la actividad metabólica.
La degradación de las proteínas celulares se produce, sobre todo, mediante la vía de la ubicuitina-proteosoma.
Metaplasia 
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Es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado (epitelial o mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de células.
A menudo constituye una respuesta adaptativa en la que un tipo celular sensible a una determinada clase de agresión es sustituido por otra clase de células que soporte mejor las condiciones adversas.
La metaplasia epitelial más frecuente e la sustitución de un epitelio cilíndrico por otro escamoso,como sucede en las vías respiratorias como respuesta a la irritación crónica.
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Las influencias que predisponen a la metaplasia, si son persistentes, pueden originar una transformación maligna en el epitelio metaplásico. 
También puede producirse una metaplasia con sustitución de epitelio escamoso por epitelio cilíndrico, como sucede en el esófago de Barrett.
La metaplasia de tejido conjuntivo consiste en formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimatosis) en tejidos que normalmente no contienen estos elementos.
La metaplasia no se debe a un cambio en el fenotipo de un tipo celular ya diferenciado, sino que es consecuencia de una reprogramación de células madre que se sabe que existen en los tejidos normales, o de células mesenquimatosas no diferenciadas en el tejido conjuntivo.
Perspectiva general de la lesión y la muerte celular
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Lesión celular reversible: en las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles cuándo el estímulo perjudicial cesa.
Los rasgos fundamentales de la lesión reversible son la fosforilación oxidativa reducida, con la consiguiente disminución de las reservas de energía en forma de ATP, y el edema celular causado por cambios en las concentraciones de iones y por el aflujo de agua.
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Muerte celular: Con el daño continuado, la lesión se convierte en irreversible, con lo que la célula no puede recuperarse y muere.
Históricamente, se han reconocido dos tipos principales de muerte celular, la NECROSIS Y LA APOPTOSIS, diferenciadas por su morfología, sus mecanismos y sus funciones en la fisiología y en la enfermedad.
Mientras que la necrosis siempre es un proceso patológico, la apoptosis interviene en múltiples funciones normales y no se asocia necesariamente a lesión celular.
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La NECROSIS se considera una forma ‘accidental’ y no regulada de muerte celular, causada por afectación de las membranas celulares y por pérdida de la homeostasia iónica. Es la forma de muerte celular propia de numerosas lesiones frecuentes, como las causadas por isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos.
Cuándo el ADN o las proteínas de la célula resultan dañadas más allá del nivel de posible reparación, la propia célula se da muerte a sí misma mediante APOPTOSIS, una forma de muerte celular que se caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de la célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana y eliminación rápida de los residuos celulares.
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Causas de Lesión Celular
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Pueden ir desde la agresión física violenta, causada por ejemplo por un accidente automovilístico, hasta sutiles anomalías celulares, como una mutación que produce una carencia de enzima vital y que afecta a la función metabólica normal.
Restricción de oxigeno: la hipoxia es una carencia de oxigeno causante de lesion celular por respiración oxidativa aeróbica reducida.
Agentes físicos: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios repentinos de presión atmosférica, radiación y descargas eléctricas.
Sustancias químicas y fármacos. 
Agentes infecciosos.
Reacciones inmunológicas.
Alteraciones genéticas.
Desequilibrios nutricionales.
Alteraciones morfológicas en la Lesión Celular
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Lesión reversible
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Dos son los rasgos de lesión celular reversible que pueden identificarse al microscópio óptico:
El edema (hinchazón) celular: se produce siempre que las células no son capaces de mantener la homeostasia de iones y líquidos, es consecuencia de la disfunción de la membrana plasmática.
Cambio graso: sobreviene en lesiones hipóxicas y en diversas formas de lesión tóxica o metabólica, se manifiesta por aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. (hepatocitos y las células del miocardio).
Necrosis
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El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis es consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión enzimatica de la célula mortalmente lesionada.
Las células necróticas no mantienen la integridad de la membrana y su contenido a menudo se extravasa, en un proceso que induce inflamación del tejido circundante.
La digestión del contenido celular y la respuesta del anfitrión pueden tardar horas en producirse, por lo que es posible que no haya cambios detectables en las células, cuando por ejemplo, un IAM da lugar a muerte súbita, y las primeras evidencias histológicas no se manifiestan hasta entre 4 y 12hs después.
Morfología
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Las células necróticas muestran aumento de la eosinofilia, en las tinciones con HyE, la célula necrótica puede presentar un aspecto homogéneo más vitreo que las células normales, sobre todo por pérdida de partículas de glucógeno.
A veces, las células muertas son reemplazadas por masas de fosfolípidos, grandes y en forma de espiral, llamadas figuras de mielina, derivadas de las membranas celulares dañadas.
Estos son fagocitados por otras células, o degradados para formar ácidos grasos, la calcificación de tales residuos de ácidos grasos generan jabones de calcio.
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Los cambios nucleares se ajustan a 3 patrones posibles.
La basofilia de la cromatina puede dispersarse. CARIOLISIS
Retracción nuclear y aumento de la basofilia. PICNOSIS
El núcleo picnótico sufre fragmentación. CARIORREXIS
Con el paso del tiempo (1 o 2 días) el núcleo de la célula necrótica desaparece por completo.
Necrosis Coagulativa
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Es una forma de necrosis en la que la arquitectura del tejido muerto queda preservada al menos algunos días. Los tejidos afectados presentan una textura firme.
Presumiblemente, la lesión desnaturaliza no sólo las proteinas estructurales, sino también las enzimas, con lo que se bloquea las proteolisis de las células muertas, por ello, las células eosinófilas anucleadas persisten durante días o semanas.
La isquemia debida a obstrucción de un vaso puede dar lugar a necrosis coagulativa del tejido irrigado, en todos los órganos excepto el encéfalo. Un área de necrosis coagulativa se denomina INFARTO.
Necrosis Licuefactiva
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Se caracteriza por la digestión de las células muertas, lo que transforma el tejido en una masa viscosa líquida .
Se registra en las infecciones bacterianas focales, y en ocasiones en las fúngicas, ya que los microbios estimulan la acumulación de leucocitos y la liberación de enzimas por parte de estas células.
El material necrótico, llamado PUS, suele ser amarillento y de consistencia pastosa, debido a la presencia de leucocitos muertos.
Por motivos que se desconoce, la muerte de células por hipoxia en el SNC se manifiesta con frecuencia como necrosis licuefactiva.
Necrosis gangrenosa
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No corresponde a un patrón específico de muerte celular, aunque se emplea con frecuencia en la práctica clínica.
Suele aplicarse a las extremidades, sobre todo a las inferiores, que han perdido irrigación y experimentan necrosis (habitualmente coagulativa) que afecta a varios planos de tejido.
Cuándo hay una infección bacteriana superpuesta, la necrosis es más licuefactiva, por acción de las enzimas degradativas en las bacterias y por los leucocitos atraídos (produciendo la llamada gangrena húmeda).
Necrosis caseosa
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Se registra más habitualmente en focos de infección tuberculosa. El término caseoso (similar al queso) se correlaciona con el aspecto blanquecino y disgregable que adopta el área de necrosis.
Al microscopio, el área aparece como una acumulación desestructurada de células fragmentadas o aisladas y de residuos granulares englobados por un borde inflamatorio diferenciado.
Esta apariencia es característica de un foco inflamatorio conocido como granuloma.
Necfosis grasa 
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Está arraigado en el léxico médico, aunque no detecta ningún patrón específico de necrosis. 
Más bien hace referencia a áreas focales de destrucción de grasa típicamente generadas por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y la cavidad peritoneal.
Tal situación se registra en la grave urgencia abdominal conocida como pancreatitis aguda.
Necrosis fibrinoide
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Es una formaespecial de necrosis observada habitualmente en reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos.
Se suele registrar cuando se depositan complejos antigeno-anticuerpo en las paredes arteriales. Los depósitos de estos, junto con la fibrina extravasada de los vasos generan un aspecto rosado claro y amorfo en las tinciones HyE. Denominado ‘fibrinoide’
Mecanismos de lesión celular
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La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad de la lesión.
Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la célula afectada.
En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares esenciales.
Disminución del ATP
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La reducción de las concentraciones de ATP es una causa fundamental de muerte celular por NECROSIS.
La disminución y el aumento de la síntesis de ATP se asocian a menudo a lesiones tanto hipóxicas como químicas (tóxicas).
Las principales causas de dismiución del ATP son la reducción del aporte de oxigeno y nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de ciertos tóxicos (cianuro).
Lesión isquémica e hipóxica
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La isquemia es la lesión celular más común en medicina clínica y es consecuencia de la hipoxia inducida por la reducción del flujo sanguíneo, habitualmente causada por una obstrucción arterial mecánica.
La isquemia tiende a provocar una lesión de células y tejidos más rápida y grave que la hipoxia en ausencia de isquemia.
Cuándo el oxígeno se restablece, todos los trastornos son reversibles.
Si la isquemia persiste, se producen lesión irreversible, y muerte celular.
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Lesión química (tóxica)
La lesión química continúa siendo un problema frecuente en la práctica clínica y una limitación importante para la farmacoterapia.
Dado que muchos fármacos son metabolizados en el hígado, este órgano se ve a menudo afectado por la toxicidad farmacológica.
 De hecho, la lesión hepática tóxica es tal vez el motivo más frecuente por el que se interrumpe el uso terapéutico o el desarrollo de un medicamento.
Isquemia leve 
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Fosforilación oxidativa reducida
Generación de ATP reducida
Fallo de bomba de Na
Flujo de entrada de Na y agua
Edema de orgánulos y celular (reversible)
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Isquemia grave-prolongada
Edema de las mitocondrias
Flujo de entrada de Ca en las mitocondrias
Rotura de lisosomas y membrana plasmática
Muerte por necrosis y apoptosis
Apoptosis 
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Es un mecanismo de muerte celular inducida por un proceso de suicido programado, estrechamente regulado, en el que las células que van a morir activan enzimas intrínsecas que degradan el ADN nuclear y las proteínas del núcleo y el citoplasma.
Las células apoptósicas se disgregan en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos, que contienen porciones del citoplasma y el núcleo.
Dado que es regulada genéticamente, a veces la apoptosis se denomina muerte celular programada.
Ciertas formas de necrosis, llamadas necroptosis, también son programadas según pruebas genéticas, aunque por un grupo de genes distintos.
Necroptosis y Piroptosis
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Como forma de muete celular se asemeja morfológicamente a la necrosis, y desde el punto de vista mecánicista, a la apoptosis.
La necroptosis es estimulada por ligamento de TNRF1 y por proteínas víricas de virus de ADN y ARN.
Es independiente de las caspasas, mientras que depende de la señalización por parte del complejo de RIP1 y RIP1.
La señalización de RIP1-RIP3 reduce la genreación de ATP mitocondiral, induce producción de ERO y permeabilzia las membranas lisosómicas, causando edema celular y daño en las membranas, como en la necrosis.
Tiene lugar en células infectadas por microbios, conlleva activación de la caspasa 1, que escinde la forma precursora de la IL-1 a fin de generar IL-1 biológicamente activa, la caspasa 1 y la 11, también causan la muerte celular
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Autofagia 
Consta de secuestro de orgánulos celulares en el que citoplasma de vacuolas autofágicas (autofagosomas), que se funden con el lisosoma y digieren el material englobado.
Se trata de una respuesta adaptativa que aumenta su magnitud durante la carencia de nutrientes, lo que permite a la célula canibalizarse a fin de sobrevivir.
La formación del autofagosoma es regulada por más de una docena de proteínas, que actúan de modo coordinado y secuencial.
La alteración de la regulación de la autofagia se produce en numerosos estados patológicos, cómo cáncer, enfermedades inflamatorios intestinales y trastornos neurodegenerativos.
La autofagia interviene en defensa del anfitrión ante ciertos microorganismos.
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Acumulaciones intracelulares
Una de las manifestaciones de las alteraciones metabólicas en las células es la acumulación intracelular de cantidades anómalas de diferentes sustancias potencialmente perjudiciales o asociadas a diversos grados de lesión.
Eliminación inadecuada de una sustancia normal, por defectos en el mecanismo de empaquetamiento y transporte, como el cambio graso hepático (esteatosis).
Acumulación de una sustancia endógena anómala por defectos genéticos o adquiridos en el plegamiento, empaquetamiento, transporte o secreción, como sucde en ciertas formas mutadas de alfa anti-tripsina.
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Falta de degradación de un metabolito por carencias enzimáticas hereditarias. Los trastornos consiguientes se llaman tesaurismosis o enfermedades por almacenamiento.
Depósito o acumulación de una sustancia exógena anómala cuando la célula carece de la maquinaria enzimática necesaria para degradarla o de habilidad para transportarse a otras localizaciones. La acumulación de partículas de carbono o sílice es un ejemplo de este tipo de acumulación
En muchos casos, la sobrecarga puede controlarse o interrumpirse, y la acumulación es reversible. En las tesaurismosis hereditarias, la acumulación es progresiva y la sobrecarga induce lesión celular, a veces causante de muerte celular y del paciente.
Hígado graso
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Depósitos intracelularres y
Calcificaciones anómalos
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Gracias por su atención
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