resumo neoplasias - USP

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Patologia Geral ~ Neoplasias ~ By Burnsinc©	� PAGE �2�
Faculdade de Medicina
da
 		 Universidade de São Paulo
Patologia Geral
Módulo – Neoplasias
“Porque o que começa, tem que continuar...”
Exame Imunohistoquímico com marcador epitelial para câncer de mama
OBRIGADO
Prof. Pepino (que me livrou de ter que ler uma porrada de livros!!!)
Profª. M. Cláudia Zerbini (Por ter ministrado a melhor aula do módulo de oncologia)
Sandra Serson Rohr, Thaís Batelochio, Patrícia Helena Zanoni
Meu Computador (Que não deu nenhum pau durante a elaboração deste)
Aos outros colegas de turma (pelo incentivo e consideração)
By Burnsinc©
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Resumo Compilado de TUMORES
Robbins & The Cell
Obs.: O de Vitta não está incluído, afinal, “nerdice” tem limite!!!
Tumor é qualquer massa que ocupe espaço anômalo no ser vivo. Além das neoplasias pode haver outros tipos de tumor como por exemplo so tumores inflamatórios – causados por exemplo por impactação de espinho de peixo ou tumores malformativos como exemplificado pelos cistos.
Um tumor neoplásico é a massa anormal de tecido, cujo crescimento é virtualmente autônomo (porque depende de fatores como nutrição, vascularização e hormônios do hospedeiro) e excede o dos tecidos normais. Ao contrário das proliferações não neoplásicas, o crescimento dos tumores persiste após a interrupção dos estímulos que iniciaram a alteração. 
Os tumores competem com as células normais por nutrientes e suprimento energético.
Os tumores são classificados em duas grandes categorias: benignos e malignos.
NOMENCLATURA
Todos os tumores possuem dois componentes básicos: (1) as células neoplásicas “transformadas” (são as células do parênquima) e (2) o estroma de apoio, formado por elementos não transformados, como tecido conjuntivo e vasos sangüíneos. (Crescimento e evolução) A classificação das neoplasias baseia-se nas características de seu parênquima.
Desmoplasia – estroma com colágeno rígido
	Tumores Benignos: Em geral, seus nomes terminam com o sufixo “oma”. Por exemplo, os tumores mesenquimatosos benignos incluem lipoma, fibroma, angioma, osteoma e leiomioma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é um tanto complexa, e baseia-se na histogênese e na arquitetura. Seguem-se alguns exemplos:
	Adenomas: tumores epiteliais benignos que se originam nas glândulas e apresentam ou não padrões glandulares ou tumores de outras origens que formam padrões glandulares.
	Cistadenomas: Adenomas que produzem grandes massas císticas encontrados tipicamente nos ovários.
	Papilomas: Tumores epiteliais que formam projeções digitiformes, micro ou macroscópicas.
	Cistadenoma papilar: Um papiloma que forma protusão para espaços císticos
	Pólipos: Um tumor que projeta-se da mucosa para a luz de uma víscera oca
	Tumores Malignos: Esses tumores costuma ser denominados cânceres, e são amplamente divididos em duas categorias: os carcinomas, que surgem das células epiteliais (podem ser de qualquer das três camadas – ectoderme (pele), mesoderme (túbulo renal) e endoderme (epitélio GI)) e os sarcomas que têm origem nos tecidos mesenquimatosos.
	A nomenclatura de tipos específicos de carcinomas ou sarcomas baseia-se no seu aspecto e na sua suposta origem histogenética. Portanto, os tumores epiteliais malignos com padrões de crescimento glandular são referidos como adenocarcinomas, e os tumores epiteliais malignos com pradões de crescimento epitelial são os carcinomas epitelióides, enquanto os sarcomas que se originam de células musculares lisas, ou que a elas se assemelham, são denominados leiomiossarcomas.
	Cerca de 90% de cânceres humanos são carcinomas, talvez porque a maior parte da proliferação celular no corpo ocorre no epitélio ou talvez porque tecidos epiteliais são mais freqüentemente expostos a várias formas de dano físico e químico que favorece o desenvolvimento de câncer.
	Na nomenclatura, é importante identificar, quando possível o órgão de origem
	Alguns tumores parecem ter mais de um tipo de células parenquimatosa. Dois membros importantes nesta categoria são:
	
Tumores mistos, derivados de uma camada de células germinativas que se diferenciam em mais de um tipo de célula parenquimatosa. Por exemplo, o tumor misto das glândulas salivares contém células epiteliais, bem como estroma mixóide e tecido semelhante a cartilagem (adenoma pleomórfico). Todos os elementos têm origem na diferenciação alterada de células epitaliais dos ductos.
	Teratomas, constituídos por uma variedade de tipos de células parenquimatosas representativas de mais de uma camada de células germinativas, em geral de todas as três. Surgem a partir de células totipotentes, que retêm a capacidade de formar tecido endodérmico (por exemplo, epitélio intestinal), ectodérmico (por exemplo, a pele) e mesenquimatoso (por exemplo, gordura). Esses tumores são encontrados principalmente nos testículos e nos ovários.
	Várias são as nomenclaturas errôneas que ocorrem e que ficaram por convenção como por exemplo melanoma e seminoma
			
	Duas lesões não-neoplásicas que simulam tumores possuem nomes enganosamente semelhantes aos tumores:
	Coristomas: restos ectópicos, algumas vezes nodulares, de tecidos não-transformados (por exemplo, células pancreáticas sob a mucosa do intestino delgado). Outro exemplo são células da adrenal abaixo da cápsula renal.
	Hamartomas: malformações que apresentam-se como uma massa de tecido desorganizado próprio de um determinado local (isto é, um nódulo hamartomatoso no pulmão pode conter ilhotas de cartilagem, brônquios e vasos sanguíneos). Os hamartomas são sempre benignos.
	A nomenclatura dos tumores é muito importante porque tem várias implicações clínicas importantes.
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
	A diferenciação entre os tumores benignos e malignos baseia-se no aspecto e, por fim, no comportamento, utilizando quatro critérios: (É conveniente lembrar que os limites são bastante subjetivos e também há várias exceções ao padrão normal)
	Diferenciação e anaplasia
	Velocidade de crescimento
	Invasão local
	Metástases
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
	A diferenciação baseia-se no grau em que as células tumorais assemelham-se a células normais comparáveis (morfológica e funcionalmente). Na maioria dos tumores benignos, as células assemelham-se muito às células normais correspondentes. Portanto, os adenomas da tireóide são compostos por ácidos tiroideanos que se assemelham ao normal, e as células nos lipomas assemelham-se às do tecido adiposo normal. Embora as neoplasias malignas seja, em geral, menos bem diferenciadas que seus equivalentes benignos, mostram padrões que variam de bem diferenciadas a muito pouco diferenciadas. A ausência de diferenciação, também denominada anaplasia, é uma característica das células malignas (Ocorre por proliferação não seguida de maturação, os casos de desdiferenciação são muito raros). Os seguintes achados citológicos caracterizam os tumores anaplásicos, ou pouco diferenciados:
	Pleomorfismo nuclear e celular – ampla variação na forma e no tamanho das células e dos núcleos
	Hipercromatismo – Núcleos intensamente corados que, amiúde, possuem nucléolos proeminentes.
	Relação núcleo-citoplasmática – aproxima-se de 1:1, ao invés de 1:4 ou 1:6, refletindo o aumento dos núcleos.
	Mitoses abundantes – Refletem atividade proliferativa. As figura mitóticas são anormais (fusos tripolares por exemplo) – Mas não indica necessariamente que um tumor é maligno ou o tecido neoplásico. Por exemplo a medula óssea tem um grande número de figuras mitóticas, mas não apresentam figuras mitóticas bizarras.
	Células gigantes tumorais – contendo um único grande núcleo poliplóide ou múltiplos núcleos hipercromáticos e pleomórficos.
	Orientação – É marcadamente alterada, em especial nas neoplasias malignas
Os tumores anaplásicos pouco diferenciados também mostram um desarranjo total da arquiteturatecidual. Por exemplo, em um tumor anaplásico do colo uterino, encontra-se perda de orientação normal das células epiteliais escamosas, umas em relação às outras. Os tumores bem diferenciados, sejam eles benignos ou malignos, tendem a manter as características funcionais de seus equivalentes normais. Existem atributos como a produção de hormônios nos tumores de origem endócrina ou queratina nos tumores epiteliais escamosos.
	É bastante difícil dar o diagnóstico de tumores malignos bem diferenciados, um exemplo é o carcinoma maligno da tireóide que, apesar de maligno pode manter a estrutura folicular.
	A displasia refere-se ao crescimento desorganizado, porém não-neoplásico. Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda de orientação normal. Há um grande número de mitoses que aparecem normais, porém em locais anormais, por exemplo, as mitoses epiteliais não localizadas na camada basal. As alteração displásicas costumam ser encontradas nos epitélios, em especial do colo uterino. Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é considerada como uma neoplasia pré-invasiva, e é referida como carcinoma in situ.. Este é um precursor, em muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, graus brandos de displasia comum no colo uterino, nem sempre levam ao câncer e são, em geral, reversíveis quando a causa inicial for removida. As displasias não necessariamente vão culminar em câncer. Quando se diminui a diferenciação o metabolismo está bastante alterado em relação ao normal para aquele tipo celular e por isso aparecem substâncias “estranhas” como proteínas fetais (CEA e AFP) e hormônios ectópicos (ACTH, insulina, glucagon, etc...)
	Quanto mais rápido o crescimento e mais anaplásico o tumor, maior é a indiferenciação.
Cabe colocar aqui o conceito de células transformadas que são células mutadas para a imortalidade, sem necessariamente ser célula neoplásica como características temos:
aumento da glicólise
membrana plasmática diferente do normal
diferenças na expressão de glicoproteínas na membrana (diminuição de fibronectina) – implica em fibroblastos menos esticados
alterações no citoesqueleto – desorganizado
perda de inibição por contato
perda de afinidade ao tipo celular
diminuição do requerimento de soro e secreção de fatores de crescimento
expressão diferencial de alguns genes
VELOCIDADE DE CRESCIMENTO
	Em geral a velocidade de evolução depende de quatro parâmetros principais, em uma população de células explorando as oportunidades para o comportamento canceroso no corpo: (1) velocidade de mutação, isto é, a probabilidade por gene e por unidade de tempo que qualquer membro da população irá sofrer mudanças genéticas; (2) número de indivíduos na população; (3) velocidade de reprodução, isto é, o número médio de gerações da progênie produzida por unidade de tempo; e (4) vantagem seletiva obtida pelo indivíduo mutante bem-sucedido, isto é, a razão entre o número de progênie sobrevivente fértil produzida por este por unidade de tempo, para o número de progênie fértil produzida por indivíduos não-mutantes.
	A maioria dos tumores malignos tem crescimento mais rápido que os tumores benignos. Entretanto, alguns cânceres crescem lentamente durante anos e, então, entram em uma fase de crescimento rápido; outros expandem-se rapidamente desde o início. O crescimento dos cânceres que surgem de tecidos sensíveis ao hormônio, como o útero, por exemplo, é afetado pelas variações nos níveis hormonais associados à gravidez e à menopausa.
	O ritmo de crescimento não é constante ao longo do tempo, depende de vários fatores como hormônio e suprimento sangüíneo. Por exemplo o leiomioma que depende de estrógeno pode regredir na menopausa ou aumentar com a administração de anticoncepcionais orais.
	Os tumores malignos de crescimento rápido em geral contém áreas centrais de necrose isquêmica, porque o suprimento sangüíneo do tumor não consegue acompanhar as necessidades de oxigênio da massa de células em expansão.
INVASÃO LOCAL
	A maioria dos tumores benignos cresce sob a forma de massas expansivas e compactas (formação esta favorecida pelo padrão lento de crescimento), que desenvolvem uma borda de tecido conjuntivos condensado e células parenquimatosas atrofiadas, ou cápsula, na periferia.
	Não penetram na cápsula, nem nos tecidos circundantes normais. São móveis e discretamente palpáveis
	O plano de clivagem entra a cápsula e os tecidos circundantes facilita a enucleação cirúrgica. Mas nem todos são assim, por exemplo os hemangiomas que normalmente penetram na derme e pele
	As neoplasias malignas são invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao seu redor.
	Faltam uma cápsula bem definida e um plano de clivagem, tornando a enucleação difícil ou impossível. São pouco delimitados. Alguns tumores malignos de crescimento lento porém podem desenvolver uma cápsula semelhante
	O tratamento cirúrgico desses tumores exige a remoção de uma margem considerável de tecido saudável e aparentemente não-afetado, uma vez que o tumor não reconhece limites anatômicos
Os carcinomas in situ são fenotipos pré-invasivos apresentando todas as características de malignidade exceto a de invasão da membrana basal.
METÁSTASES
	As metástases são implantes descontínuos do foco tumoral primário
	Este processo envolve a invasão dos linfáticos, dos vasos sanguíneos e das cavidades corporais pelo tumor, seguida pelo transporte e pelo crescimento de massas de células tumorais secundárias que não apresentam continuidade com o tumor primário. Este é o achado mais importante que diferencia entre os tumores benignos e malignos. Com a notável exceção dos tumores de cérebro e dos carcinomas basocelulares da pele, quase todos os tumores malignos têm capacidade para metastatizar.
	A disseminação distante dos tumores ocorre através de três vias:
	Disseminação nas cavidades corporais: Ocorre através de semeadura de superfícies nos espaços peritoneal (principal), pleural, pericárdico e subaracnóide. O carcinoma do ovário, por exemplo, dissemina-se por via transperitoneal para a superfície do fígado ou para outras vísceras abdominais.
	Câncer de ovário e apendice-cecal que secretam muco e este cai na cavidade peritonial – pseudomixoma peritonial.
	Quanto mais agressivo o tumor, mais rápido o crescimento e maior o tumor primário, maior então será a probabilidade de metastatizar desse tumor – Há diversas exceções para esse padrão geral.
	Invasão dos linfáticos: É a principal via para as células de origem epitelial. É seguida pelo transporte de células tumorais para os linfonodos regionais e, finalmente, para outras partes do corpo, sendo comum na disseminação inicial dos carcinomas. (Depende da área de drenagem.) Assim, os carcinomas da mama disseminam-se para os linfonodos axilares ou mamários internos, dependendo da localização do tumor. Os linfonodos que constituem os locais de metástase estão, em geral, aumentados e constituem uma barreira temporal para a disseminação onde o sistema imune tenta dar conta do recado. Amiúde, esta aumento é resultado do crescimento das células tumorais nos linfonodos, mas, em alguns casos, resultam basicamente de hiperplasia reativa dos linfonodos em resposta aos antígenos tumorais.
	Disseminação hematogênica: Típica de todos os sarcomas, mas também constitui a via preferida de certos carcinomas, como aqueles com origem nos rins. Devido a suas paredes mais delgadas, as veias costumam ser mais afetadas que as artérias, mas estas podem ser afetadas por duas vias principais, o leito capilar pulmonar e os shunts arteriovenosos no pulmão. Os pulmões e o fígado são locais comuns de metástase hematogênica, porque recebem o efluxo sistêmico e venoso respectivamente. Outros locais importantes de disseminação hematogênica incluem o cérebro e os ossos. Cânceres próximos à coluna vertebral (próstata e tireóide) podem dar metástases para o plexo venoso paravertebralTransmissão direta: Por “transplante” de células epiteliais ao acaso durante processos cirúrgicos, em geral, para a retirada do tumor.
EPIDEMIOLOGIA
	Vários fatores predispõem um indivíduo ou uma população ao desenvolvimento de câncer.
FATORES GEOGRÁFICOS E AMBIENTAIS
	Nos homens, os cânceres de pulmão, cólon e próstata são as principais causas de morte por câncer. Nas mulheres, as formas mais comuns são os cânceres de pulmão, mama e cólon.
	Os fatores ambientais influenciam de forma significativa a ocorrência de formas específicas de câncer em diferentes partes do mundo (por diversos fatores locais, por exemplo). Varia de local para local devido às influências ambientais e culturais.
	Outros exemplos de fatores ambientes na carcinogênense são:
	
	Risco aumentado de certos tipos de câncer com exposição ocupacional a asbesto, cloreto de vinila e 2-naftilamina.
	Associação de carcinomas da orofaringe, laringe e pulmão com tabagismo (cigarro). Alguns também relacionados ao consumo de álcool.
IDADE
	O câncer é mais comum nos indivíduos com mais de 55 anos de idade. Entretanto, certos tipos de câncer são particularmente comuns em crianças com menos de 15 anos de idade: tumores do sistema hematopoético (leucemia e linfomas), neuroblastomas, tumores de Wilms, retinoblastomas e sarcomas dos ossos e da musculatura esquelética.
HEREDITARIEDADE
	A hereditariedade desempenha um papel no desenvolvimento do câncer, até mesmo na presença de fatores ambientais bem definidos. O tabagismo leva à predisposição de câncer de pulmão nos filhos. As formas hereditárias de câncer podem ser divididas em três categorias:
	Síndromes hereditárias de câncer – caracterizam-se pela herança de genes mutantes isolados que aumentam muito o risco de desenvolvimento de um tumor. A predisposição para o tumor é, portanto, um traço autossômica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável, como exemplificado pelo retinoblastoma familiar e pela polipose adenomatosa familiar. Essas síndromes estão associadas à hereditariedade de um único alelo mutante de “genes supressores de câncer”. Em cada uma dessas síndromes, apenas os locais ou tecidos específicos são afetados, e, em geral, existe um “fenótipo marcador” associado, por exemplo, a presença de múltiplos tumores benignos na polipose familiar do cólon e de tumores benignos das glândulas endócrinas na neoplasia endócrina múltipla.
	Cânceres familiares – caracterizam-se pelo agrupamento familiar de formas específicas de câncer, mas o padrão de transmissão não é claro em um caso individual. As formas familiares dos cânceres comuns, por exemplo, de mama, cólon, cérebro e ovários, são registradas. Ao contrário das síndromes hereditárias de câncer, não existe um fenótipo marcador; por exemplo, os cânceres familiares do cólon não têm origem em pólipos pré-existentes. A predisposição dominante e aspectos multifatoriais estão em estudo. Os cânceres familiares afetam de 2 a 3 gerações.
	Síndromes autossômicas recessivas de reparação do DNA defeituoso – caracterizam-se por instabilidade cromossomial ou do DNA, o que aumenta bastante a predisposição para carcinógenos ambientais. Xeroderma pigmentoso
	Outros parâmetros podem ser encontrados como enzimas que metabolisam carcinógenos e pró-carcinógenos e são importantes nos tumores esporádicos.
DISTÚRBIOS PRÉ-NEOPLÁSICOS ADQUIRIDOS
	Certas condições clínicas estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer:
	Cirrose hepática – carcinoma hepatocelular – pela indução da regeneração
	Gastrite atrófica da anemia perniciosa – câncer do estômago
	Colite ulcerativa crônica – carcinoma do cólon
	Leucoplasia da mucosa oral e genital – cânceres de células escamosas.
	São agrupados sobre um grupo de “condições pré-cancerosas”
	Certos tumores benignos também estão associados ao desenvolvimento subseqüente de câncer. Embora o desenvolvimento dos cânceres nos tumores benignos seja incomum, existem algumas exceções (adenomas vilosos do cólon) Entretanto, a maioria dos tumores malignos surge de novo.
BASE MOLECULAR DO CÂNCER
	O câncer é uma doença genética. A lesão genética é adquirida nas células somáticas através de agentes ambientais (químicos, radiativos ou virais), ou hereditária na linha germinativa. Os tumores desenvolvem-se como progênie clonal de uma única célula progenitora geneticamente lesada. A monoclonalidade dos tumores pode ser verificada pelo estudo dos marcadores ligados ao X, por exemplo, isoenzimas G6PD ou RFLP ligadas ao X.
	Três classes de genes são alvos da lesão genética: os proto-oncogenes que promovem crescimento, os genes supressores de tumores que inibem o crescimento e os genes que regulam apoptose.
	A carcinogênese é um processo com múltiplas etapas fenotípicas e genéticas. Os atributos do processo maligno, por exemplo, invasão, crescimento excessivo, evasão para o sistema imune, são adquiridos de uma forma gradual – um processo denominado progressão tumoral. Em nível genético, a progressão é resultado do acúmulo de condições genéticas.
ONCOGENES E CÂNCER
	Os oncogenes são genes derivados de proto-oncogenes cujos produtos estão associados à transformação neoplásica
	Os proto-oncogenes são genes celulares normais que afetam o crescimento e a diferenciação. Podem ser convertidos em oncogenes através (1) da transdução em retrovírus (v-onc) – é importante notar que nem todos os vírus causadores de câncer agem por essa via, ou (2) de alterações in situ que afetam sua expressão e/ou função, convertendo-os em c-onc, pode ocorrer por mutagênese insercional.
	A maioria dos tumores humanos não é causada por v-onc. A existência de c-onc é detectada por transferência de DNA derivado de tumor na linhagem celular de camundongos. Se o DNA tumoral contém seqüências transformadores (c-onc), os fibroblastos transformados adquirem as características de crescimento das células neoplásicas: perda de inibição por contato, crescimento em ágar mole e formação de tumor em camundongos imunossuprimidos. A transferência do DNA revelou a existência de c-onc em muitos tumores humanos. Muitas das seqüências transformadoras detectadas pela transferência do DNA são homólogas à conhecida v-onc; outras representam v-onc nunca detectado em vírus de transformação aguda.
Produtos protéicos dos oncogenes - Oncoproteínas
	Para compreender a atividade transformadora dos oncogenes, é fundamental considerar suas funções no crescimento celular normal.
	O estímulo da proliferação celular normal é, em geral, deflagrado por fatores de crescimento que ligam-se aos receptores de membrana celular. O sinal recebido sobre a membrana celular é transduzido para o citoplasma e, finalmente para o núcleo através da geração de segundos-mensageiros, como o cálcio. Esses sinais ativam os fatores de regulação nuclear que iniciam a transmissão do DNA.
	Produtos dos proto-oncogenes com base nos seus papéis na transdução dos sinais.
	
	Fatores de Crescimento – Alguns proto-oncogenes (c-sis) codificam fatores de crescimento, como o PDGF (cadeia beta). Muitos tumores que produzem fatores de crescimento também respondem aos efeitos promotores de crescimento dos fatores de crescimento secretados e, portanto, estão sujeitos a estímulo autócrino. Mutações tornam-o oncogênico. Alterações de ras aumentam a síntese de GF que levam a produção de TGF-alfa que por sua vez estimula EGF.
	Receptores de fatores de crescimento – Vários oncogenes codificam receptores do fator de crescimento. As alterações estruturais e a expressão excessiva dos genes receptores foram encontradas associadas à transformação maligna. As mutações em vários receptores de crescimento do tipo tirosina-quinase (v-erb B – por mutação truncada) levam à sua ativação constitutiva sem ligação a seus ligantes e com isso há estímulo mitogênico constante. Em geral, a expressão excessiva envolve membros da família do receptor FCE; por exemplo c-erb B1 é excessivamenteexpressa na maioria dos carcinomas da célula escamosa do pulmão; c-erbB2 (c-neu) está aumentada nos adenocarcinomas da mama (também c-erb B3), ovários, pulmões, estômago etc. Nos cânceres da mama que têm c-erb B2 aumentada, o prognóstico é sombrio, provavelmente porque suas células são muito sensíveis a quantidades menores de fatores de crescimento. C-fms associado a leucemia mielóide, sendo mutação pontual no gene CSF. Outro grupo são os genes hst-1 e int-2 que estão implicados na produção de FGF.
	Proteínas transdutoras de sinais – Essas são bioquimicamente heterogêneas, locadas na lâmina interna da membrana plasmática e no citoplasma perimembranar e agrupadas em duas categorias principais:
	1 – Proteínas de ligação do GTP – A esta categoria pertence a família ras de proteínas e as proteínas G. Cerca de 30% de todos os tumores humanos portam proteínas ras mutantes (importantes na mutagênese induzida por fatores de crescimento). As proteínas ras normais movem-se para frente e para trás entre uma forma transmissora de sinal ativado (ligada a GTP) (e dispara cascatas de fosforilação via MAPK e PKC) e uma forma quiescente inativada (ligada a GDP). A conversão de ras ativa para ras inativa é mediada por sua atividade GTP-ase intrínseca, que é aumentada pela família das proteínas ativadoras de GTP-ase (GAP). As proteínas ras mutantes ligam-se à GAP (breque do sinal de ras), mas sua atividade GTP-ase não está aumentada e, portanto, são aprisionadas em sua forma transmissora de sinal ligada a GTP. Proteínas G associadas aos tumores só se sabe da subunidade GaS que controla a atividade da adenil ciclase.
		Tirosinas quinases não associadas a receptor estão envolvidas com retrovírus e estão envolvidas nos processos de mutação abl (t9;22) formando a quimera abl/bcr cujo produto quimérico ativa uma tirosina quinase.
	2 – Proteínas nucleares reguladoras – Os produtos dos oncogenes myc, jun, fos e myb são as proteínas nucleares (regulam genes de proliferação). Expressam-se de uma forma altamente regulada durante a proliferação das células normais (myc – presente nas respostas iniciais, independentes de síntese protéica e são importantes para as células quiescentes entrarem em divisão) e, acredita-se que regulem a tradução dos genes relacionados ao crescimento. Suas versões oncogênicas estão associadas à expressão persistente. A não regulação da expressão myc ocorre no linfoma de Burkitt, nos neuroblastomas e no câncer de pequenas células do pulmão. O complexo myc/max é um heterodímero que liga no DNA e quando mutado leva a expressão persistente ou superexpressão
Colaboração oncogênica – Ação sinérgica de dois ou mais oncogenes específicos para tornarem células cancerosas.
Ativação de Oncogenes
	
	De estudos de seqüenciamento de DNA parece que, em alguns casos, a translocação torna um proto-oncogene em um oncogene por fusão de proto-oncogene a outro gene, de tal forma que uma proteína alterada é produzida; em outros casos a translocação move um protooncogene para um ambiente cromossômico inapropriado que ativa sua transcrição de forma que proteínas normais são produzidas em excesso.
As alterações que levam a essa ativação podem ser estruturais – dando um produto anormal ou regulatórios – dando um excesso do produto.
	Os proto-oncogenes são convertidos em oncogenes através de um dos três mecanismos:
	MUTAÇÕES PUNTIFORMES – Os proto-oncogenes ras são ativados por mutações puntiformes. Cerca de 15% de todos os tumores humanos apresentam oncogenes H-ras ou K-ras que sofreram mutações. Um mecanismo possível dessas mutações é a exposição a substâncias químicas causadoras de câncer; - proteínas ras não estão envolvidas em cânceres de cérvice uterina e mama.
	TRANSLOCAÇÕES – Acredita-se que as translocações cromossomais ativem os proto-oncogenes através de um de dois mecanismos:
	Colocação de genes próximos a potentes elementos promotores/exacerbadores. No linfoma de Burkitt, a translocação t(8;14) coloca o segmento contendo c-myc (super expressão) do cromossomo 8 em estreita proximidade com o gene de cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) ativamente expresso no cromossomo 14. Também pode ser qualquer dos outros cromossomos que têm genes de imunoglobulina, a saber 2 ou 22.
	A fusão do gene com novas seqüências genéticas. Na leucemia mielógena crônica, a translocação t(9;22) transfere o gene c-abl do cromossomo 9 para o loco bcr do cromossomo 22. O gene híbrido c-abl-cbr codifica uma proteína quimérica que exibe atividade de tirosina quinase.
	Outro exemplo é a translocação t(18;14) de bcl2 que super-expressa esse gene e acaba bloqueando o processo apoptótico.
	AMPLIFICAÇÃO DOS GENES – A reduplicação dos proto-oncogenes pode levar a expressão ou atividade aumentadas. Os exemplos incluem
	Amplificação de N-myc (3 a 300 cópias) nos neuroblastomas; existe uma forte relação entre a amplificação N-myc, o estágio avançado e o prognóstico sombrio.
	Amplificação do gene c-erb B2 em 30% a 40% dos cânceres de mama; existe uma relação entre a amplificação de c-erb B2 e o prognóstico.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
	O câncer pode surgir não apenas através da ativação de oncogenes promotores de crescimento, mas também pela inativação de genes que normalmente suprimem a proliferação celular (anti-oncogenes ou genes supressores de tumor). O gene Rb localizado no cromossomo 13q14 é o protótipo do gene supressor do câncer. É importante na patogenia do tumor infantil, o retinoblastoma. Quarenta por cento dos retinoblastomas são familiares; o percentual restante é esporádico. Para explicar a ocorrência familiar e esporádica, propõe-se a hipótese dos “dois golpes”:
	Ambos os alelos normais no loco Rb precisam ser inativados (dois golpes) para o desenvolvimento de retinoblastoma.
	Nos casos familiares, ambos os olhos são afetados as crianças herdam uma cópia defeituosa do gene Rb na linhagem germinativa; a outra cópia é normal. O retinoblastoma ocorre quando o gene Rb normal é perdido nos retinoblastos, como resultado de uma mutação somática.
	Nos casos esporádicos os dois alelos são perdidos através da mutação somática em um dos retinoblastos. Afeta só um dos olhos – Questão de probabilidade!!!
	O câncer ocorre quando as células tornam-se homozigóticas para os genes supressores de câncer. Como as células heterozigóticas são normais, esses genes também são denominados “genes recessivos de câncer”
	O loco Rb está envolvido na patogenia da vários cânceres, porque os pacientes com retinoblastoma familiar correm maior risco de desenvolver osteossarcomas e sarcomas dos tecidos moles.
	O mecanismo de ação do gene Rb e de outros anti-oncogenes putativos é obscuro. Seu produtos são proteínas nucleares que podem atuar como repressores da síntese de DNA. O produto do gene Rb é uma fosfoproteína nuclear que regula o ciclo celular. Em sua forma ativa, o estado de hipofosforilado, serve para evitar que as células entrem na fase S, ligando-se seqüestrando fatores de transcrição. Quando estimulada por fatores de crescimento, a proteína Rb é fosforilada (no final de G1) por quinases dependentes de ciclinas, e a proteína Rb hiperfosforilada resultante libera os fatores nucleares essenciais para a duplicação celular. Com as mutações no gene Rb, esta regulação metódica do ciclo celular é rompida. Os produtos protéicos de certos vírus oncogênicos do DNA, por exemplo, vírus de papiloma humano, podem ligar-se à proteína Rb, evitando a regulação normal da célula. O TGF-beta atua mantendo a desfosforilação, e prevenindo a fosforilação de Rb. Mutações ocorrem no bolso da pRb que é a parte que se liga às proteínas reguladoras do ciclo. O SV40 codifica uma proteína que liga à pRb desfosforilada e a mantém inativa.
	Vários outros genes supressores de câncer estão relacionados no QUADRO. As funções bioquímicas de NF-1 e p53 são assim:
	NF-1 – Este gene sofre mutação na neurofibromatose do tipo I. Atua em comum acordo com o oncogene ras, porque o produto do gene NF-1 é uma proteínaativadora de GTPase (GAP). Em sua forma normal, o NF-1 favorece a inativação da proteína ras, para evitar a transdução do sinal. Com as mutações, esta função desaparece e ocorre ativação ras não checada.
	P53 – As mutação de p53 (17q13.1) são as alteração genéticas mais comuns nos cânceres humanos. São encontradas em uma ampla variedade de tumores, incluindo carcinomas de mama, cólon e pulmões. Os pacientes que herdam um gene p53 mutante têm maior risco de desenvolver vários tumores (síndrome de Li Fraumeni). Uma função do p53, que pode ser importante na carcinogênese, é evitar que as células lesadas por agentes mutagênicos dividam-se. A parada da fase G1 permite que as células reparem a lesão do DNA, e se este processo falhar, as células sofrem apoptose. P53 mutante não provoca a parada de G1, as células com DNA lesado continuam a dividir-se, e o acúmulo de mutações leva à transformação neoplásica.
	A proteína p53 se liga ao DNA e exerce seu efeito, em parte, por indução da transcrição de outro gene regulador, cujo produto, uma proteina de 21 Kd liga-se ao complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia o ciclo.
	O p53 é uma proteína policiador porque previne a propagação de células danificadas ou com o genoma incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-vida é curta, da ordem de imnutos, não sendo essencial para a divisão celular normalmente. Porém quando há dano celular ela é recrutada por alteração pós-traducional que estabiliza a molécula aumentando a sua meia-vida, isso faz com que a p53 se acumule e se ligua ao DNA brecando o ciclo em G1, no ponto de início. A intenção do processo é ou fornecer tempo para o reparo do dano ou então levar a célula para a via apoptótica impedindo que ela propague as suas alterações. Assim o p53 inibe as novas mutações e a progressão e formação de novas mutações. As mutações no gene p53 normalmente são missense. O SV40 pode atuar sequestrando o p53 e produtos de oncogenes nucleares inativam a p53 por ligar a ela. Algumas formas mutantes não só perdem a função mas também ganham a habilidade de se ligar e inativar a p53 normal. Outros produtos importantes sobre os quais o p53 age é a GADD45 – família de genes de reparo do DNA e mdm2.
	DCC – Relacionado ao Câncer colorretal, é uma proteína transmembrana semelhante à molécula de adesão. Tem papel importante na inibição por contato. Mutações levam à perda dessa propriedade e a célula não sofre esse tipo de inibição.
	WT-1 – Associado ao tumor de Wilms
	APC – A perda de um dos alelos leva à formação de pólipos (polipose) – fator hereditariamente importante. A perda do segundo alelo predispões à malignidade.
	P16 – Importante para controle da divisão celular, relacionado com vários tipos de tumores servindo como marcador normalmente bloqueia a ação do CDK4 e 6 e impede a ação da ciclina D – O complexo fosforilaria formando E2 – Acaba ocorrendo hipermetilação e perda da heterozigose – consegue através da perda de heterozigose determinar se aquela região cromossômica está perdida).
GENES QUE REGULAM A APOPTOSE
	O gene protótipo deste grupo, bcl-2, evita a morte celular programada, ou apoptose. É provável que a expressão excessiva de bcl-2 aumente a sobrevida celular, e se as células forem geneticamente lesadas continuam a sofrer mutações adicionais nos oncogenes e nos genes supressores de câncer. O exemplo mais dramático de expressão excessiva de bcl-2 ocorre nos linfomas da célula B do tipo folicular. Aqui, a translocação t(14;18) justapõe bcl-2 com loco de cadeia pesada de Ig com transcrição ativa, resultando na expressão excessiva de bcl-2. Outros genes também podem influenciar a apoptose. O p53 já foi mencionado. Além disso, se as células que portam c-myc não possuem fatores de crescimento suficientes em seu ambiente, sofrem apoptose, que pode ser evitada pela expressão excessiva de bcl-2.
	Radicais livres de oxigênio levam a dano letal que estimula a apoptose. Normalmente o bcl-2 dispara uma via antioxidante que resgata a célula do processo apoptótico.
BASE MOLECULAR DAS MÚLTIPLAS ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
	Nenhuma alteração genética isolada é suficiente para induzir cânceres in vivo. É necessária a perda dos múltiplos controles exercidos pelas três categorias dos genes – oncogenes, genes supressores de tumor e genes reguladores da apoptose – para a emergência das células cancerosas. Este processo é mais bem exemplificado pela seqüência adenoma-carcinoma no cólon. Nesta seqüência, a evolução dos adenomas benignos em carcinomas é acentuada pelo aumento e pelos efeitos cumulativos da mutação afetando os genes ras, APC, p53 e DCC. O acúmulo de mutações, talvez resultantes da instabilidade genética das células cancerosas, é promovido por alterações genéticas nos principais “genes mutadores”, como aquele mapeado no cromossomo 2p. Este gene, em sua forma normal, favorece a reparação do DNA lesado.
	Admite-se que um câncer seja formado por no mínimo a ativação de um oncogene e a perda de dois ou mais genes supressores de tumor.
	A ativação de ras leva a aumento da secreção de GF e perda de ancoramento.
	O myc deixa a célula mais sensitiva aos fatores de crescimento – Daí a importância da associação myc/ras na carcinogênese
ALTERAÇÕES CARIOTÍPICAS NAS CÉLULAS TUMORAIS
	Muitas neoplasias humanas estão associadas a anormalidades cromossomiais não-aleatórias, sugerindo que certas anormalidades citogenéticas podem representar eventos importantes e possivelmente primários na transformação neoplásica. Em alguns casos, também têm importância diagnóstica e prognóstica.
	Foram detectados três tipos de anormalidades cromossomiais não-aleatórias nas células cancerosas:
	Translocações balanceadas – Os acometimentos hematopoiéticos muito importantes nessa classe. Existem dois exemplos importantes nesta categoria. Primeiro, o cromossomo filadélfia (Ph), abrangendo uma translocação balanceada recíproca entre os cromossomos 22 e 9 (t(9;22), é observado em mais de 90% dos casos de leucemia mielóide crônica. Nos casos remanescentes existem evidências moleculares de rearranjo de c-abl/bcr. Em segundo lugar, em mais de 90% dos casos de linfoma de Burkitt verifica-se uma translocação t(8:14) envolvendo o gene c-myc.
	Deleções – Mais comuns nos tumores sólidos (não-hematopoéticos). A deleção do cromossomo 13, banda q14, está associada à retinoblastoma; os locais de deleção são, em geral, próximos aos genes supressores de tumor.
	Amplificação gênica – Existem duas manifestações citogenéticas na amplificação dos genes: regiões de coloração homogênea (HSR) sobre cromossomos únicos, e fragmentos pareados de cromatina não-aderidos a qualquer cromossomo (duplos minutos – pequenos fragmentos pareados de cromatina). A amplificação gênica associada a essas alterações citogenéticas é mais bem exemplificada pelos neuroblastomas (N-myc) e câncer de mama (c-erb B2).
BIOLOGIA DO CRESCIMENTO TUMORAL
Quatro eventos importantes:
	Transformação
	Crescimento
	Invasão
	Metástase
CINÉTICA DO CRESCIMENTO DA CÉLULA TUMORAL
	Três variáveis influenciam o crescimento da célula tumoral:
	Tempo de duplicação das células tumorais – O ciclo celular das células transformadas apresenta as mesmas cinco fases observadas nas células normais. O tempo total do ciclo celular para muitos tumores é igual, ou mais longo, que o das células normais correspondentes. Portanto, o crescimento tumoral rápido e progressivo não pode ser atribuído a um tempo reduzido do ciclo celular tumoral.
	Fração de crescimento – Refere-se à proporção de células na populção tumoral que estão no pool replicativo (i.e, fora de G0) A maioria das células nos tumores clinicamente detectáveis não está no pool replicativo. Mesmo em alguns tumores de crescimento rápido, a FC é cerca de 20%. As células deixam o pool replicativo dividindo-se, diferenciando-se e revertendo-se para G0. Portanto, o crescimento tumoral progressivo não pode ser atribuído a uma FC excessivamente alta.
	Produção e perda celular –O acúmulo da célula tumoral resultando em crescimento progressivo dos tumores pode ser mais bem explicado pelo desequilíbrio entre a produção e a perda celulares. Em alguns tumores (em especial aqueles com FC alta) o desequilíbrio é grande, resultando em crescimento mais rápido que naqueles tumores nos quais a produção celular excede a perda celular com apenas uma pequena margem.
	O conhecimento da cinética da célula tumoral tem as seguintes implicações clínicas:
	A velocidade do crescimento tumoral depende da fração de crescimento e do grau de desequilíbrio entre a produção e a perda celulares. Uma fração de crescimento alta, como ocorre em certos linfomas, está associada a crescimento rápido.
	Suscetibilidade tumoral à quimioterapia. Como a maioria dos agentes antineoplásicos atua dividindo as células, os tumores com frações de crescimento mais altas são mais suscetíveis aos agentes antineoplásicos. Além disso, apresentam crescimento mais rápido se não forem tratados.
	Período de latência dos tumores. Se todas as descendentes de uma célula originalmente transformada permanecerem no pool replicativo a maioria dos tumores tornar-se-á clinicamente detectável alguns meses após o início do crescimento da célula tumoral. Entretanto, como a maioria das células tumorais deixa o pool replicativo, o acúmulo de células tumorais é um processo relativamente lento. Por sua vez, este processo resulta em um período de latência de vários meses a anos antes que o tumor torne-se clinicamente detectável.
Dubling time: tempo que um tumor leva para duplicar seu número de células – importante no prognóstico.
ANGIOGÊNESE TUMORAL
Como as células tumorais, assim como as células normais, precisam de oxigênio para sobreviver, a vascularização tumoral pelos vasos sanguíneos do hospedeiro tem uma profunda influência sobre o crescimento do tumor (importante também na metástase). Nos tumores de crescimento rápido, a velocidade de crescimento excede, algumas vezes, a velocidade de vascularização, causando áreas de necrose isquêmica. A vascularização dos tumores é efetuada pela liberação de fatores angiogênicos associados ao tumor, derivados de células tumorais ou de células inflamatórias (MØ) que entram nos tumores. Esses fatores incluem TGF-alfa, TGF-beta, EGF, PDGF, fator de crescimento vascular endotelial e fatores de crescimento de fibroblasto ligados à heparina (FGF – que é quimiotático e mitogênico para células endoteliais além de estimular a produção de enzima proteolítica que facilita penetração das células endoteliais no estroma). Este último é mais bem caracterizado e pode promover todas as etapas da angiogênese. Ao evitar a liberação dos fatores angiogênicos ou ao neutralizar os fatores liberados, é possível retardar o crescimento tumoral.
Outro fator é a liberação de TGF-beta pelo tumor que recruta macrófagos que atuam liberando FGF e TNF-alfa que provoca angiogênese.
Outro fator que colabora é a perda de fatores de inibição da angiogênese, codificados por genes supressores de tumor.
Lembrar que a difusão se processa no máximo numa distância de 2 mm.
PROGRESSÃO E HETEROGENEIDADE TUMORAL
A progressão tumoral refere-se ao fenômeno onde os tumores tornam-se progressivamente mais agressivos, adquirindo maior potencial maligno. A progressão está relacionada ao aparecimento seqüencial no tumor de células que diferem com relação aos processos de invasão, velocidade de crescimento, capacidade de formar metástases, evitar imunovigilância e vários outros atributos. Portanto, um tumor clinicamente detectável, embora monoclonal, costuma ser constituído de células fenótipo e geneticamente heterogêneas. Acredita-se que a heterogeneidade seja resultado da instabilidade genética das células tumorais que estão sujeitas a uma alta taxa de mutações aleatórias. Alternativamente, a emergência de subclones heterogêneos nas células tumorais é favorecida pela mutação em certos “genes mutadores” principais (FCC por exemplo). A heterogeneidade e a progressão da célula tumoral começa bem antes da detecção clínica dos tumores (período de latência) e continua depois disso.
A seqüência de etapas envolvidas na invasão e na metástase pode ser dada pela seguinte seqüência:
Célula epitelial transformada
Expansão clonal, crescimento, diversificação
Subclone metastático
Aderência e invasão da membrana basal
Passagem através da matriz extracelular
Penetração nos vasos sanguíneos ou linfáticos
Interação com as células linfóides do hospedeiro
Êmbolo de células tumorais
Aderência à membrana basal de vasos sanguíneos em locais distantes
Extravasamento para o tecido
Depósito metastático
Invasão da Matriz Extracelular
	As células tumorais precisam fixar-se, degradar e penetrar na MEC (constituída basicamente de colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos) em várias etapas da cascata metastática. A invasão da MEC pode ser subdividida em quatro etapas:
	Descolamento das células tumorais umas das outras – As células tumorais permanecem fixadas umas às outras por várias moléculas de adesão, incluindo uma família de glicoproteínas denominada caderinas. Em vários carcinomas, ocorre redução da regulação das caderinas epiteliais (E), provavelmente reduzindo a natureza coesiva das células tumorais.
	Fixação a componentes da matriz. As células tumorais ligam-se à laminina e à fibronectina, também colágeno e vitronectina através de receptores da superfície celular. A ligação mediada pelo receptor é uma etapa importante na invasão. Um padrão diferencial é que as células tumorais apresentam muitos receptores de laminina e distribuídos por toda a superfície celular diferentemente da célula normal que tem uma menor densidade desses receptores e que ficam somente na porção basal da célula que tem contato com a MEC.
	Degradação da MEC – Após a fixação, as células tumorais secretam enzimas proteolíticas que degradam os componentes da matriz, criando passagens para migração. Nos sistemas experimentais, a capacidade das variantes da célula tumoral de degradar MEC pode ser relacionada a sua capacidade metastática. As enzimas importantes neste processo são as colagenases tipo IV (clivam o colágeno da MB – é uma metaloproteinase), catepsina D (uma cisteína proteinase) e ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uma serina proteinase). Essas enzimas atuam em vários substratos, incluindo laminina, fibronectina e centros protéicos dos proteoglicanos. Além de produzir e secretar essas enzimas as células tumorais podem induzir as células hospedeiras (fibroblastos e macrófagos) a fazê-lo.
	Migração das células tumorais – Os fatores que favorecem a migração da célula tumoral nas passagens criadas pela degradação da MEC são pouco compreendidos. Neste processo estão envolvidos os fatores de motilidade autócrina (por ligação a receptor específico) e a clivagem de produtos da MEC e fatores de crescimento como IGF I e II.
Disseminação Vascular e Agrupamento das Células Tumorais
	Na circulação, as células tumorais formam êmbolos através de agregação e adesão aos leucócitos circulantes, particularmente às plaquetas. As células tumorais agregadas recebem alguma proteção das células efetoras antitumorais do hospedeiro. – Aumenta a sobrevivência e a implantabilidade.
O local onde os êmbolos da célula tumoral se alojam produzindo crescimentos secundários é influenciado por vários fatores:
	Drenagem vascular e linfática a partir do local do tumor primário.
Interação das células tumorais com os receptores órgãos-específicos – Por exemplo, certas células tumorais têm altos níveis de uma molécula de adesão, CD44-like, que se liga às vênulas de endotélios altos nos linfonodos, facilitando assim as metástases ganglionares.
	O microambiente do órgão ou local; por exemplo, um tecido rico em inibidores de protease poderia ser resistente à penetração das células tumorais.
	Outros fatores importantes na determinação do órgão-alvo reside em alguns fatos como a expressão de moléculasde adesão específicas por esses tecidos e a produção de substâncias quimioatrativas como IGF I e II.
	Supõe-se a existência de um gene supressor de tumor anti-metastático, o nm23.
AGENTES CARCINOGÊNICOS
	A irradiação e muitas substâncias químicas são carcinogênicas nos animais e no homem, e a suspeita sobre a implicação dos vírus está crescendo a cada dia.
	
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
	A transformação neoplásica ocasionada por substâncias químicas é um processo dinâmico, com múltiplas etapas. Pode ser amplamente dividido em dois estágios: iniciação e promoção.
	Iniciação – Refere-se à indução de certas alterações irreversíveis (mutações) no genoma das células. As células iniciadas não são células transformadas; não têm autonomia de crescimento nem características fenotípicas únicas. Entretanto, ao contrário das células normais, dão origem a tumores quando adequadamente estimuladas por agentes promotores. As alterações causadas por um inicador são irreversíveis.
	Promoção – O processo de indução tumoral em células previamente iniciadas por substâncias químicas é conhecido como promoção. O efeito dos promotores é relativamente curto e reversível, não afetam o DNA nem são per se tumorigênicos. A ação dos promotores é dose dependente.
Carcinógenos incompletos só fazem iniciação enquanto carcinógenos completos não precisam de adição de outros fatores para disparar a carcinogênese.
Mecanismos de Iniciação
	A grande maioria das substância químicas é denominada como pró-carcinógenos porque necessitam de ativação metabólica in vivo para produzir carcinógenos. Apenas alguns agentes alquilantes e acilantes são carcinógenos de ação direta (são substâncias muito reativas e que reagem com substâncias eletrofílicas e sítios celulares nucleofílicos). Na maioria dos casos, a ativação dos pró-carcinógenos depende das citocromo P-450 oxigenases microssômicas. Vários fatores, como idade, sexo e hormônios, modulam a atividade das enzimas microssomais e, portanto, a potência dos pró-carcinógenos.
ALVOS MOLECULARES DOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS.
	Todos os carcinógenos de ação direta são compostos eletrofílicos altamente reativos, que reagem com locais nucleofílicos na célula.
	O DNA é o alvo primário e mais importante dos carcinógenos químicos; portanto, os carcinógenos químicos são mutágenos que induzem mutações nos proto-oncogenes, nos genes supressores de tumor e , possivelmente nos genes que regulam apoptose. Como exemplo, o oncogene ras costuma sofrer mutação nos tumores quimicamente induzidos nos roedores. Como as seqüências específicas são alvo de diferentes substâncias químicas, uma análise das mutações encontradas nos tumores humanos permite a ligação a carcinógenos específicos. Entretanto, as alterações carcinógenos-induzidas no DNA não levam necessariamente à iniciação da carcinogênese, pois a lesão do DNA pode ser reparada pelas enzimas celulares. Entretanto, se a capacidade de reparação do DNA estiver comprometida, como na esclerodermia pigmentosa, o risco de desenvolvimento de câncer aumenta de forma significativa.
	Como os carcinógenos químicos são mutagênicos, o teste de Ames é um teste in vitro simples para carcinogenicidade, utilizando a capacidade de carcinógenos potenciais de induzir mutações em cepas selecionadas de Salmonella typhimurium. Testa a necessidade de histidina para o crescimento e divisão celular. Células mutadas não precisam da histidina para dividir.
Promoção da Carcinogênese
	A célula iniciada deve se replicar para que a mutação seja fixada. Antes da divisão ela pode sofre reparo e isso não seria iniciação.
A expressão do evento mutagênico inicial, na maioria dos casos, exige exposição subseqüente a promotores que podem incluir vários hormônios, drogas, fenóis e ésteres de forbol.
	Os ésteres de forbol são os promotores mais amplamente utilizados nos sistemas experimentais; não são mutagênicos e exercem seus efeitos através de mecanismos epigenéticos. Podem causar quebras no DNA em certos casos via radicais libres de oxigênio o que leva a morte celular que induz resposta regenerativa.
	O acetato de tetradecanoil-forbol (TPA), um promotor amiúde utilizado, é um poderoso ativador da proteína quinase C, uma enzima que é o elemento chave nas vias de transdução. A ativação da proteína quinase C leva a uma série de reações de fosforilação que finalmente afetam a proliferação e a diferenciação celular. Portanto, os promotores parecem estar envolvidos na expansão clonal e diferenciação aberrante das células iniciadas.
Substâncias Químicas Carcinogênicas
	Agentes alquilantes – Incluem agentes de ação direta, como ciclofosfamita de busulfan, utilizados no tratamento de câncer, assim como imunossupressores. Os pacientes que recebem este tipo de terapia apresentam maior risco de desenvolver outros cânceres. Interagem com o DNA e o quebram.
	Hidrocarbonetos aromáticos – Presentes na fumaça do cigarro, e portanto, importantes na patogenia do câncer pulmonar. Mais potente
	Azo corante – A beta-naftilamina, um corante anilínico utilizado nas indústrias de borracha, foi no passado responsável por cânceres de bexiga nos trabalhadores expostos. Envolvido com câncer hepatocelular. O citocromo P-450 está envolvido.
	Carcinógenos de ocorrência natural – Aflatoxina B, produzida pelo fungo Aspergillus flavus, é um potente hepatocarcinógeno em animais; acredita-se que seja um fator na alta incidência de câncer hepático na África. O fungo cresce em cereais e amendoim, e a toxina é ingerida com alimentos contaminados.
	Nitrosamidas e amidas – Podem ser sintetizadas no TGI a partir de nitritos ingeridos ou derivados de proteínas digeridas, podendo contribuir para a indução de câncer gástrico.
	Outros agentes – Asbestos (carcinoma broncogênico), cloreto de vinila (PVC – associado a hemangiosarcoma) e metais, como o níquel e cromo (associado a câncer no pulmão por inalação), são carcinogênicos. Predispões os trabalhadores expostos ao desenvolvimento de câncer. A sacarina e os ciclamatos foram implicados, porém sem prova definitiva, como promotores de câncer de bexiga nos seres humanos. Hormônios, como os estrogênios, desempenham um papel na causa do câncer endometrial. Agem principalmente via P-450.
	Para piorar a coisa para os lados da quimioterapia, células que estão expostas a uma droga freqüentemente desenvolvem uma resistência não somente à droga, mas também a outras drogas para as quais nunca foram expostas. Este fenômeno de resistência multidroga é freqüentemente correlacionado com uma mudança curiosa no caioótipo: células contém um par adicional de minicromossomos – chamados de minicromossomos duplos – ou apresentam uma região corada de forma homogênea intercalada (HSR) no padrão de bandas de um dos seus cromossomos normais. Ambas as aberrações consistem na ampliação maciça do número de cópias de um pequeno segmento do genoma. Freqüentemente, o DNA amplificado contém um gene específico, conhecido como gene de resistência multidroga (mdr1), que codifica uma ATPase de transporte ligada à membrana plasmática que parece prevenir o acúmulo intracelular de certas classes de drogas lipofílicas bombeando a droga para fora das células
CARCINOGÊNESE POR IRRADIAÇÃO
	A energia radiante, na forma de raios ultravioleta e irradiações ionizantes podem causar câncer.
Raios Ultravioleta – A radiação UV natural Depende do tipo, tempo de exposição e quantidade absorvida), em especial UVB, derivada do sol, pode causar câncer de pele. As pessoas de pele clara que vivem em locais que recebem muita luz solar são as que apresentam maior risco. Portanto, os carcinomas e os melanomas da pele exposta são particularmente comuns em regiões mais tropicais e subtropicais. São dois os mecanismos de indução de câncer por UV:
		Lesão do DNA, através da formação de dímeros de pirimidina e consequentemente erros transcricionais.
		Imunossupressão, demonstrada apenas nas cobaias.
		Envolve ras e p53
Radiação Ionizante– As radiações eletromagnéticas e na forma de partículas são todas carcinogênicas. As evidências da carcinogenicidade da radiação são provenientes de várias fontes:
	Os mineiros de elementos radiativos apresentam risco aumentado de câncer pulmonar
	A incidência de certas formas de leucemia está bastante aumentada nos sobreviventes das bombas atômicas no Japão
	A radiação terapêutica no pescoço de crianças tem sido associada a desenvolvimento tardio de câncer da tireóide.
	No homem existe uma hierarquia de vulnerabilidade a neoplasia induzida por radiação:
	As mais comuns são as leucemias mielóides, seguidas pelo câncer da tireóide em crianças.
	Os cânceres de mama e dos pulmões são menos amiúde induzidos por radiação
	A pele, os ossos e o intestino são menos suscetíveis a carcinogênese por radiação
A capacidade da radiação ionizante de provocar câncer situa-se em sua capacidade de induzir mutações. Essas mutações podem ser resultado de um efeito direto da energia radiante ou de um efeito indireto mediado pela geração de radicais livres a partir da água ou do oxigênio. As radiações na forma de partículas (alfa e nêutrons) são mais carcinogênicas do que a radiação eletromagnética (R-X e gama)
	Qualquer célula pode ser transformada célula cancerosa por exposição suficiente a energia radiante.
Defeitos na reparação do DNA – Existem quatro condições autossômicas recessivas: xerodermia pigmentosa, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi (maior sensibilidade a reações cruzadas no DNA) e ataxia-telangiectasia caracterizam-se por defeitos na reparação do DNA lesado por luz UV predispõe os pacientes a uma alta incidência de cânceres de pele. A xerodermia pigmentosa é geneticamente heterogênea, com pelo menos sete variantes causadas por mutações em diferentes genes envolvidos na excisão do reparo dos nucleotídeos.
CARCINOGÊNESE VIRAL
	Vários vírus de DNA e RNA causam câncer em animais, e alguns estão implicados no câncer humano.
Vírus de DNA
	
	Muitos desses vírus causam tumores em animais. Três deles possuem associações com tumores humanos: HPV, EBV e HBV
Vírus do Papiloma Humano – Foram identificados cerca de 65 tipos geneticamente distintos. Alguns tipos definitivamente causam papilomas escamosos benignos nos seres humanos (verrugas). As evidências que apoiam o papel do HPV no câncer humano incluem:
	Em mais de 90% dos casos, os cânceres de célula escamosa do colo uterino contém os tipos 16 ou 18 do HPV. Esses vírus também são encontrados em supostos precursores de câncer invasivo (i.e., CA in situ)
	As verrugas genitais com baixo potencial malignos são causadas por tipos distintos de HPV, como o 6 e o 11 – baixo risco
	A análise molecular dos carcinomas cervicais associados a HPV revela integração clonal dos genomas virais do DNA da célula do hospedeiro. Durante a integração, o DNA viral é interrompido de uma forma que leva à expressão excessiva de proteínas virais E6 e E7. Essas proteínas têm potencial para transformar células, ligando-se e inibindo as funções dos produtos do gene supressor tumoral Rb e p53 respectivamente.
	
Vírus Epstein-Barr – Este membro da família herpes está associado a dois tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt e câncer nasofaringeo:
	O linfoma de Burkitt é um tumor de linfócitos B associado a uma translocação t(8;14). Em alguns locais é endêmico, e virtualmente todas as células tumorais do paciente apresentam o genoma EBV. Entretanto, é improvável que apenas o EBV cause linfoma de Burkitt. Nos indivíduos normais, a proliferação de células B induzidas por EBV é autolimitada e controlada. Nos pacientes com desregulação sutil ou fraca, o EBV provoca proliferação contínua de células B. Essas células B sofrem mutações adicionais e, algumas vezes, a translocação t(8;14) e, finalmente, tornam-se autônomas.
	O Câncer nasofaríngeo é endêmico no sul da China e algumas outras partes do globo. O EBV é encontrado em todos esses tumores. Como no linfoma de Burkitt, é provável que o EBV atue em combinação com outros fatores.
Vírus da Hepatite B – Em muitas partes do mundo existe uma estreita relação entre infecção por HBV e o câncer hepático. Risco cerca de 200 vezes aumentado, dependendo da região. Acredita-se que vários co-fatores, além do HBV, também desempenhem algum papel na gênese do câncer hepático.
	É provável que o mecanismo através do qual o HBV provoque câncer seja multifatorial:
	Causando lesão hepatocelular e resultando em hiperplasia regenerativa, o pool de células mitoticamente ativas sujeitas a lesão mutacional através de agentes ambientais, como aflatoxinas, está aumentado.
	HBV codifica um elemento regulador, denominado HBx, que parece provocar ativação da transcrição de vários proto-oncogenes.
	A proteína HBx também ativa proteína quinase C e, portanto, simula a ação do promotor tumoral TPA.
Vírus Oncogênico de RNA
	Todos os vírus de RNA oncogênicos são retrovírus. Seus genomas contém três conjuntos de genes: (1) gag, que codifica as proteínas de revestimento viral; (2) pol, que codifica a transcriptase reversa; e (3) env, que codifica glicoproteínas do envoltório.
Retrovírus transformadores agudos – Incluem vírus tipo C que causam rápida indução de tumores nos animais.
	As seqüências transformadoras desses vírus são denominadas oncogenes virais ou v-onc
	Os genes v-onc são derivados de proto-oncogenes
	A incorporação dos proto-oncogenes no genoma viral (transdução) está associada à perda dos genes virais necessários para a replicação, portanto, os vírus transformadores agudos são deficientes quanto a sua capacidade de replicação
	
Retrovírus de transformação lenta – Esses vírus não contém v-onc e são competentes em termos de replicação. Provocam transformação lenta.
	Se mecanismo de transformação é referido como mutagênese insercional. O DNA pró-viral está sempre integrado perto de um proto-oncogene. Os promotores retrovirais causam expressão aumentada do proto-oncogene adjacente, convertendo-o em um oncogene celular (c-onc)
Vírus da Leucemia de Células T Humanas (HTLV-1 – Estes vírus têm forte tropismo pelas células T CD4+, e acredita-se que cause leucemia/linfoma desses linfócitos.
	HTLV-1 associado a leucemia/linfoma é endêmico em partes do mundo. Sendo esporádico na maioria dos locais
	O DNA pró-viral detectado no DNA das células T leucêmicas. A integração mostra um padrão clonal.
	O mecanismo de transformação induzida por HTLV-1 não é claro, não contém um v-onc, nem foi encontrado integrado próximo a um proto-oncogene
	O genoma HTLV-1 contém um único segmento referido como região tax. As proteínas codificada pelo gene tax ativam a transcrição do fator de crescimento da célula T (IL-2) e de seu receptor IL-2R, portanto estabelecendo uma alça autócrina. A expansão policlonal resultante das células T apresenta um risco aumentado de mutações adicionais, finalmente dando origem a um tumor monoclonal de células T.
DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA TUMORES
ANTÍGENOS TUMORAIS
	Podem ser classificados em dois grupos: antígenos tumorais específicos (TSA), presentes apenas nas células tumorais, e antígenos associados a tumores (TAA), existentes nas células tumorais e também em algumas células normais.
	Os antígenos tumorais específicos são imediatamente demonstrados nos tumores quimicamente induzidos nos roedores e em alguns tumores humanos. TSA são compostos de peptídios derivados de tumores, que estão presentes na superfície celular através de moléculas MHC de classe I, e reconhecidas pelas células T CD8+. Existem três mecanismos através dos quais TSA são formados. Alguns TSA são derivados de formas mutantes de proteínas celulares normais. Os peptídios gerados a partir de proteínas mutantes, quando apresentados na superfície celular por moléculas de classe I, são reconhecidos como não-próprios pelas células T CD8+, em outros casos, as mutações nas proteínas celulares alteram-nos de tal forma que podem dar origema peptídeos com necessidades estruturais para ligar-se a moléculas de classe I; finalmente, alguns TSA são gerados através de ativação gênica, isto é, durante a transformação, um gene com transcrição silenciosa é ativado, cujo produto protéico dá origem a um peptídio imunogênico. O antígeno-I associado a melanoma humano é um exemplo desta última categoria. É expresso não apenas nos melanomas (40%) mas também em 20% dos cânceres de mama e em 30% dos cânceres pulmonares do tipo pequenas células. As mutações do proto-oncogene e dos genes supressores de tumor também dão origem a peptídios que podem evocar uma resposta da célula T.
	Os antígenos associados a tumores podem ser agrupados em três categorias:
	Antígenos de carboidrato associados a tumores – representando formas anormalmente glicosiladas de várias gliocproteínas diferentes.
	Antígenos oncofetais – cuja expressão é desreprimida nas células tumorais, por exemplo, alfa-fetoproteína e antígeno carcino-embriogênico.
	Antígenos específicos de diferenciação – expressos no estado específico de diferenciação, no qual a célula tumoral é parada, por exemplo, antígeno CD10 nos tumores de células B – progenitoras.
	Esses antígenos não são alvos da resposta imune do hospedeiro, mas sua detecção é importante no diagnóstico de alguns tumores, podendo ser o alvo da imunoterapia.
IMUNOVIGILÂNCIA
	Foi aventada a hipótese de uma suposta imunovigilância contra os tumores. As evidências para sua existência consistem em:
	Freqüência aumentada de câncer nos pacientes com imunodeficiência congênita ou adquirida; pacientes com AIDS e transplantados (submetidos à imunossupressão)
	Suscetibilidade aumentada a infecções por EBV e linfoma associado a EBV em meninos com imunodeficiência ligada ao X
	Os tumores podem escapar à imunovigilância por
	Disfarce dos antígenos tumorais pelo aumento do glicocálice
	Ritmo lento de crescimento que induz tolerância
	Crescimento excessivo e seletivo de variantes antígeno-negativas, por seleção do Sistema Imune que deleta as células antígeno positivas
	Perda ou menor expressão dos antígenos de histocompatibilidade, tornando-os menos suscetíveis à lise por células T citotóxicas.
	Imunossupressão induzida pelo tumor – TGF-beta
	Diminuição da expressão de ICAM-1
	Os mecanismos efetores são:
	CTL – principalmente contra cânceres associados a infecção viral
	Ø NK – destrói a célula tumoral sem necessidade de sensibilização (apresentação) e por isso é a primeira linha de defesa
	MØ – por citotoxicidade seletiva mediada e estimulada por IFN-gama e TNF-alfa
Complemento – por opsonização e também por MAC
	ADCC – mediada por anticorpo e Ø NK
	Os argumento contra a hipótese da imunovigilância são os seguintes:
		Os tumores que se desenvolvem em pacientes imunodeficientes são principalmente os linfomas, que poderiam ser a conseqüência de um sistema imune anormal, ao invés de uma falha na imunovigilância.
	Terapia:
	Estímulo da resposta endógena ou substituição de componentes suprimidos do SI
	LAK – ativação in vitro de linfócito por IL-2
	TIL – linfócito do tumor ativado por IL-2 associado a transfecção de gene para TNF-alfa
	Citocinas antitumorais: IL2, TNF alfa, IFN-gama e CSFs
	Anticorpos anti-TAA
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS TUMORES
EFEITOS LOCAIS E HORMONAIS
	Relacionados à localização. Os tumores intracranianos (adenoma hipofisário) podem expandir-se, destruindo a porção remanescente da glândula hipofisária, dando origem a um distúrbio endócrino; os tumores do trato GI causam obstrução intestinal, ou ulceram provocando sangramento
	Produção hormonal. Os tumores das glândulas endócrinas elaboram hormônios; são mais comuns nos tumores benignos que nos malignos.
CAQUEXIA CANCEROSA
	A caquexia cancerosa refere-se à perda de gordura corporal, consunção e fraqueza profunda. A base da caquexia é multifatorial:
	Perda de apetite
	Alterações metabólicas pouco compreendidas que levam à síntese e armazenamento reduzidos de gordura, e a aumento da mobilização dos ácidos graxos dos adipócitos
	A produção de caquetina (TNF-alfa) por macrófagos ativados, e provavelmente por outros fatores humorais, pode simular alguns dos efeitos metabólicos e, portanto, estão envolvidos.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS
	Definição – Sinais e sintomas não diretamente relacionados à disseminação do tumor, ou à elaboração dos hormônios próprios dos tecidos a partir dos quais o tumor surgiu. As síndromes paraneoplásicas são as manifestações mais precoces de uma neoplasia, e simulam disseminação distante. As síndromes mais comuns são:
	Endocrinopatias – Alguns cânceres não-endócrinos produzem hormônios ou fatores semelhantes a hormônios; por exemplo, certos cânceres de pulmão provocam síndrome de Cushing elaborando ACTH ou peptídeos relacionados (CA de peqs. Øs)
	Hipercalcemia – Que pode ocorrer devido à reabsorção óssea resultante da elaboração de peptídeos semelhantes ao PTH, ou em alguns casos de TGF-alfa, por certos tumores (CA de célula escamosa do pulmão, leucemia/linfoma de célula T)
	A hipercalcemia associada a câncer também resulta da osteólise induzida por metástases ósseas; entretanto, não é considerada uma síndrome paraneoplásica.
	Acantose nigicans – A forma adquirida desta lesão verrucosa pigmentada da pele costuma estar associada a processos viscerais malignos.
	Baqueteamento dos dedos e osteoartropatia hipertrófica – Associados a cânceres pulmonares
	Diásteses trombóticas – Resultantes da produção de substância tromboplástica pelas células tumorais podem manifestar-se como coagulação intravascular disseminada, ou como vegetações nas válvulas cardíacas (endocardite trombótica não bacteriana).
GRADAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS TUMORES
	O grau e o estádio das neoplasias malignas fornecem uma estimativa semiquantitativa da gravidade clínica de um tumor:
	A gradação baseia-se no grau de diferenciação e no número de mitoses dentro do tumor. Os cânceres são classificados em graus I a IV conforme o aumento da anaplasia. Em geral, os tumores de graus mais elevados são mais agressivos que os tumores de baixo grau. A gradação é um procedimento imperfeito pois (1) diferentes partes de um mesmo tumor mostram graus diferentes de diferenciação e (2) a gradação do tumor pode mudar à medida que o tumor cresce.
	O estadiamento baseia-se na extensão anatômica do tumor. No estadiamento são importantes o tamanho do tumor primário e a extensão da disseminação local e distante. Atualmente utilizam-se dois métodos de estadiamento: o sistema TNM (tumor 1-4 0=in situ, linfonodo 1-3, metástases 0 e 1) e o sistema AJC (American Joint Committee 0 - IV). Os dois sistemas classificam nos estádios mais elevados os tumores maiores, que são maiores, localmente invasivos e metastáticos.
	
A gradação histológica e o estadiamento clínico são importantes para o prognóstico e para o planejamento da terapia, embora o estadiamento apresente maior valor clínico.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO CÂNCER
Métodos Histológicos e Citológicos
	O exame histológico é o método mais importante de diagnóstico. O diagnóstico histológico adequado é, em grande parte, auxiliado pela
	Disponibilidade de todos os dados clínicos relevantes
	Preservação e coleta adequada da amostra
	Em alguns casos, exame da amostra congelada para detectar receptores da superfície celular
	Além dos cortes habituais fixados e embebidos em parafina, utilizam-se cortes com congelamento rápido para obter um rápido diagnóstico enquanto o paciente está sob o efeito da anestesia.
Aspiração por agulha fina – Consiste na aspiração de células e de líquidos de tumores/massas que ocorrem em locais facilmente palpáveis (mama, tiróide, linfonodos). Realiza-se esfregaço das células aspiradas, que são coradas e examinadas.
Esfregaços citológicos (de Papanicolaou) – Consistem no exame de células cancerosas que são facilmente destacadas.A citologia esfoliativa é mais amiúde utilizada no diagnóstico de displasia, carcinoma in situ e câncer invasivo do colo uterino e também de tumores do estômago, brônquios e bexiga.
	A interpretação baseia-se principalmente em alterações no aspecto das células individuais. Em mãos experientes, os resultados falso-positivos são raros, mas podem ocorrer resultados falso-negativos devido a erro de amostragem. Quando possível, o diagnóstico citológico precisa ser confirmado por biópsia, antes de qualquer intervenção terapêutica
Imunocitoquímica – Envolve a detecção de produtos celulares ou de marcadores de superfície por anticorpos monoclonais. A ligação dos anticorpos pode ser revelada por marcadores fluorescentes ou por reações químicas que resultam na geração de um produto colorido. Esta técnica é útil no diagnóstico de vários carcinomas, sarcomas e gliomas, pois possuem filamentos intermediários característicos. Os produtos de certos genes supressores tumorais (p53) e oncogenes (c-erb B2) também podem ser citoquimicamente detectados.
Análise com sonda de DNA – Atualmente é muito utilizada no diagnóstico das neoplasias linfóides, pois esses tumores estão associados a rearranjos clonais de genes dos receptores de antígenos celulares T e B. A detecção de oncogenes como N-myc, também é importante na avaliação do prognóstico de certos tumores. O diagnóstico de leucemia mielóide crônica pode ser realizado pela detecção do produto gênico da fusão bcr-c-abl, mesmo na ausência do cromossomo Ph1
Citometria de Fluxo – Medida do conteúdo de DNA das células tumorais por citometria de fluxo. Em vários tumores existe uma relação entre o conteúdo anormal de DNA e o prognóstico. A detecção da citometria de fluxo dos antígenos da superfície celular é útil no diagnóstico das leucemias e dos linfomas.
Marcadores tumorais – Referem-se a moléculas derivadas de tumores ou associadas que podem ser detectadas no sangue ou em outros líquidos corporais. Não constituem métodos primários de diagnóstico, mas são auxiliares para o diagnóstico. Podem ser valiosos na determinação da resposta à terapia. A seguir, exemplos de marcadores tumorais:
	O antígeno carcinoembrionário (ACE), normalmente produzido pelo intestino, fígado e pâncreas fetais, pode ser elaborado por cânceres do cólon, pâncreas, estômago e mama. De forma menos uniforme, os níveis estão elevados nas condições não-neoplásicas (cirrose alcoólica, hepatite e colite ulcerativa). Este antígeno é importante para avaliar a carga tumoral do câncer colorretal e na detecção de recidivas após cirurgia.
	A alfa-fetoproteína (AFP) é normalmente produzida pelo saco vitelino e fígado do feto. Níveis acentuadamente elevados são observados nos cânceres de fígado e de células germinativas dos testículos. Condições não-neoplásicas, como cirrose e hepatite, também estão associadas a elevações menos acentuadas de AFP. As medidas dos níveis de AFP são úteis para indicar a existência de câncer hepático ou testicular, e na avaliação da recorrência e da resposta à terapia.
Outros marcadores podem incluir:
	Enzimas
	Componentes da Superfície celular
	Hormônios específicos
	Imunoglobulinas
Métodos para análise do ciclo celular
MORFOLOGIA – avaliação da proliferação através da morfologia – mitoses: quantidade, aspecto
Quantificação de mitose:
Índice Mitótico – número de figuras mitóticas / número de células
Contagem Mitótica – avaliação de mitoses por campo
AgNO Rs
	Para avaliar proliferação celular e região de DNA que codifica RNA.
	Nor é um pedaço de DNA – fica grudado em certas regiões protéicas
	A ligação em regiões específicas nos cromossomos acrocêntricos – 5
Assim, são 10 cromossomos e 20 pontos onde o AgNO ficará grudado. Durante os períodos de interfase ficam aglutinados, quando ocorre divisão dos cromossomos na mitose, eles se organizam e é possível observar a condição
Um tumor pode ou não manter sua ploidia – varia com as características do tumor
Se pegarmos todas as células de tumor e quantificar o DNA nessas células vamos Ter idéia da distribuição das células no ciclo celular – fazemos isso por citometria de fluxo. Usa-se corante específico para DNA de modo que a intensidade da coloração do núcleo refleta a massa de DNA corada. A coloração é feita com a célula em suspensão no líquido. Se observrmos um pico podemos concluir que o tumor tem ploidia normal se forem vistos dois picos isso indica a presença de células tumorais poliploides.
Imunohistoquímica é usada para estimar a proliferação celular – com anticorpos monoclonais observa-se a existência de reação antígeno-anticorpo para saber se as proteínas do tumor estão sendo expressas e em que quantidades. Antígenos mais usados são Ki-67 e PCNA-cyclin – usadas porque não estão presentes em G0 e assim pode-se Ter uma estimativa do número de células ciclando. A vantagem do método é que pega células em qualquer fase do ciclo de divisão diferentemente dos outros métodos que pegam só parte do ciclo.
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Patologia ~ Oncologia
Aspectos Importantes das Aulas
Tumores Hormônio Dependentes
	Proliferação inadequada pode ser causada por vários fatores:
mutações em genes – proto-oncogenes e genes supressores de tumor
mutações nos genes que regulam o ciclo celular o genes que são fornecedores de moléculas que alimantam o ciclo
Para metastatizar – o tumor precisa sofrer mutações em genes que codificam por exemplo proteases, moléculas de adesão, etc... As principais causas de mutação são radiação, carcinógenos químicos e vírus.
	
Tumores hormônio-dependentes são tumores cujo crescimento depende de um homônio, portanto, em tese, para resolver clinicamente esse tipo de tumor a saída seria dar antagonista do hormônio que estimula o seu crescimento.
	Assim, os tecidos alvo desses tumores são os tecidos que requerem uma certa carga hormonal para o seu crescimento, desenvolvimento ou diferenciação. Como exemplos podemos citar:
	Mama – estrogenio dependente
	Próstata – androgenio dependente
	Ovário, Endométrio
	Osso – dependente de GH
	Tireóide – dependente de T3
O processo carcinogênico também inclui um processo de iniciação, mutagênese e promoção. Como exemplo usamos o CA de mama:
	Mama normal cresce por ação de estrógeno e GH. Se aparece o tumor:
	- Estrógeno não é a causa do câncer de mama mas é fundamental no seu desenvolvimento e crescimente, uma vez que as células daquele tecido normalmente dependem do hormônio, as células tumorais desse tecido também dependerão. No nosso caso, a principal causa de CA de mam são carcinógenos químicos sendo que só 5-10% dos casos tem caráter familial.
	A progesterona impede a proliferação normal das células!!! É portanto inibitória
Fatores endócrinos – que relacionam o estrógeno a câncer de mama:
menarca precoce
menopausa tardia
idade na primeira gravidez – quanto menor a idade menor a chance
gravidez interrompida
terapia de substituição de estrógeno – lembrar da osteoporose
contraceptivos orais
Nos homens os fatores de risco são:
Hiper-estrogenismo – aumenta quantidade de tecido adiposo
Síndrome de Kleinfelter – produção aumentada de estrógeno
Esquistossomose
Câncer Familiar
Problemas hepáticos que levam à diminuição de SHBG (transportam estrógeno – ligam) são importantes porque acabam levando a um aumento do estrógeno livre o que implica em maior predisposição ao desenvolvimento de câncer.
	Quanto mais indiferenciada a célula mais sensível ela é à ação carcinogenética. Assim, grandes quantidades de estrógeno pré-menarca – quando as mamas ainda não estão maduras – aumenta a probabilidade de desenvolvimento de câncer. A diferenciação da mam começa com a menarca e só se completa ao final da primeira gravidez completa.
O estrógeno estimula o crescimento da mama. O contrário para a progesterona
Maiores proteções contra o câncer de mama são o maior número de gravidezes completas, mais cedo