Padrões de herança

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PADRÕES DE HERANÇA 
 Complicações nos Padrões Clássicos
Genética II
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
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MULTIFATORIAIS
>100(6% pediátrico; 
60% adultos)
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
Teratogênicas
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DOENÇAS MONOGÊNICAS
-mendelianas
-padrões de transmissão
Autossômica: dominante
(20.910)		 recessiva
Ligadas ao X: dominante
(1.206)		 recessiva
Ligadas ao Y
(59)
história familial 
Heredograma
Cada indivíduo carrega
~ 10 alelos mutantes (heterozigose)
Qual o risco ?
Qual a doença ?
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http://www.qualibio.ufba.br/txt072.html
Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho de Iuri Tavares de Souza Casaes). 
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HEREDOGRAMA: representação de indivíduos relacionados por 		 ascendência comum, através de símbolos
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	HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
	homens = mulheres
 	transmissão de pais para filhos
 	presente em todas as gerações 
        	afetados têm pais afetados
	não afetado não transmite o caráter
	risco - 50% 
Acondroplasia; 		 Neurofibromatose; 
Doença de Huntington; 	S. Marfan;	S. Ehlers Danlos
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afetado
normal
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	Acondroplasia 
Tipo de nanismo (defeito no 
Crescimento ósseo – matriz de
 colágeno) - 4p16.3: Gene FGFR3
 (receptor 3 do fator de crescimento)
Incidência  1 em 10.000
membros curtos
macrocefalia
nariz em sela
tórax achatado
lordose lombar
Homozigoto - fenótipo mais grave 
80%-mutações novas (idade paterna avançada)
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Variações de dominância
Dominância incompleta ou semidominante: o fenótipo do heterozigoto é intermediário aos dos dois homozigotos.
	Ex.: acondroplasia – o homozigoto afetado é mais grave e morre (letal)
Codominância:a expressão de cada alelo pode ser detectada
	Ex.: grupo sanguíneo ABO (A e B: codominantes e dominantes sobre O)
	-Traço falcêmico: HbAS
Quase-dominante ou Pseudo-dominante: progênie de um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de uma doença recessiva com um homozigoto afetado (aa) → 50% afetados → imita uma doença AD
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Herança Quase Dominante
Herança Pseudo-dominante
OU
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Haploinsuficiência x Efeito Negativo Dominante
 Haploinsuficiência:
-o efeito da haploinsuficiência ocorre quando a quantidade total do produto é crucial na determinação do fenótipo; ou seja: quando a dosagem reduzida do gene normal não é suficiente para produzir um fenótipo normal 
-os 50% produzidos pelo heterozigoto não seriam suficientes para o funcionamento normal (mutação de perda de função)
Efeito Negativo Dominante:
-o alelo mutante interferiria na ação do alelo normal,
-Há a produção de um produto gênico alterado que age de forma antagônica ao alelo selvagem; 
-esse efeito ocorre em proteínas multiméricas
Ex. p53, APC, colágeno
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Um único alelo normal não seria capaz de produzir quantidade suficiente de proteínas normais : apenas ¼ dos dímeros seriam completamente normais
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FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA 
FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA
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Osteogênese imperfeita - Modelo Dominante Negativo
Mutação do alelo alfa1 pró-colágeno  acarreta em 75% das moléculas com tripla hélice incorporam pelo menos uma proteína mutante e são degradadas na célula
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	HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
	
	homens = mulheres
 	afetados com genitores normais
	risco - 25% 
	genitores freqüentemente consagüíneos
	casais afetados 100% de filhos afetados
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portador
portador
Fenilcetonúria		Hemocromatose		Fibrose cística
Albinismo		D. Tay-Sachs	
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Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau
Casamento consanguíneo (A – E) favorece homozigose de um gene recessivo → compartilham um par de avós (C e F)
a P de que o casal A – E compartilhe o mesmo alelo de uma possível doença é 1/8 → este é o coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau
1/16	+	1/16
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ALBINISMO 
pele clara e rosada, olhos azuis acinzentados ou róseo-claros e cabelos esbranquiçados 
Tirosina → Dopamina
 tirosinase	↓
	 MELANINA
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 	HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X 
	
	homem > mulher
      	afetados são filhos de mulheres portadoras
       	afetados têm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado
	portadoras têm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras
	afetados são ligados por elo feminino
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 Exemplos 
Daltonismo verde-vermelho
	
	- genes em Xq28
 Hemofilia
	-gene do fator VIII em Xq28
Síndrome do X Frágil
	-gene FRAXA em Xq28
Distrofia Muscular Duchenne
	-gene em Xp21.2
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Distrofia Muscular Duchene (DMD)
Incidência: 1 em 3.500 meninos
gene distrofina: Xp21
proteína da fibra muscular
1/3 mutações novas (deleções)
3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de
correr e subir escadas
progressão da doença: lordose lombar,
pseudo-hipertrofia das panturrilhas
falha respiratória e cardíaca
morte na segunda década (18 anos)
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Gene DMD: 2,4Mb
79 éxons
14 Kb transcrito
2/3 deleção: mutação frameshift
(altera módulo de leitura)
Hot spots: primeiros 20 éxons, e 45-53
Distrofina: músculo e neurônios do córtex cerebral
Ligador entre a laminina extracelular e actina intracelular
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Imuno-histoquímica para Distrofina
Padrão Normal
Distrofia Muscular Duchene
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	HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X
	mulheres > homens
    	pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado
       	mãe afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos 		afetados
	mãe afetada homozigota tem 100% de filhos afetados
Raquitismo Hipofosfatêmico		Incontinência pigmentar
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Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D ligado ao X
retardo do crescimento: ossificação anormal
baixa estatura
raquitismo grave 
arqueamento dos membros inferiores
absorção renal de fosfato 
fenótipo + suave em mulheres
	
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Herança ligada ao Y
 
 genes herdados apenas pelos homens, com os pais passando para seus filhos
 Ex: bordas cabeludas das orelhas – hipertricose auricular (homem porcupine)
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	Caracteres Limitados ao Sexo:
	
são transmitidos autossomicamente, porém só se expressam em um sexo.
	Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo masculino (AD) → não penetrante em mulheres heterozigotas
	-meninos afetados → caracteres sexuais secundários e surto de crescimento aos 4 anos
	- mutação no gene do receptor de hormônio luteinizante → ativa a ação sinalizadora dos receptores mesmo na ausência do hormônio
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	Caracteres Influenciados pelo Sexo:
	 se expressam em ambos os sexos, mas com frequências bem diferentes
	Exemplos: 
Hemocromatose (AR)
(defeito no metabolismo do ferro)
Calvície
mais comum nos homens
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Alopécia masculina: Autossômica dominante com penetrância variável
http://www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.html
Alopécia feminina: Autossômica recessiva
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		Penetrância
		Expressividade
		Pleiotropia
		Heterogeneidade genética
		Mosaicismo Germinativo
		Mosaicismo Somático
		Antecipação – Expansão de Trinucleótídeos
		Imprinting genômico
				
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES GENEALÓGICOS CLÁSSICOS
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	PENETRÂNCIA (P) 
	% de indivíduos com o gene e que manifesta a doença
	Penetrância completa – NF1 (P = 100%)
	Penetrância incompleta ou reduzida: 
	- Síndrome da mão 	fendida - (P = 70%)
	- Retinoblastoma - (P = 90%)
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	EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
	intensidade da expressão do fenótipo da doença
	fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais
	causas: efeitos ambientais, interação de outros genes (modificadores), 	tipos diferentes de mutações (alelos diferentes)
	NEUROFIBROMATOSE  TIPO I                
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http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm
http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm
neurofibromas
manchas café com leite
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Outros exemplos de expressividade variável:
Osteogênese imperfeita: defeito do colágeno tipo I
	tipo I (AD): forma mais leve
	tipo II (AR): forma mais grave (morte intra-uterina)
	tipo III
(AD): forma rara (não é letal)
	tipo IV (AD)
S. Marfan
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Osteogêneses Imperfeita
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Penetrância x Expressividade
 Frequência de expressão de um fenótipo é inferior a 100%;
 Nem todos os indivíduos que possuem o gene exibem o defeito;
 Ex: sindrome do X frágil – penetrância de 80% dos homens.
 A manifestacao de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo;
 Mesmo dentro de uma familia a expressão clínica de um distúrbio pode variar;
 Exs: sindrome de Marfan e distrofia miotônica
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PLEIOTROPIA → um gene mutante → efeitos fenotípicos diversos 
	
	
Síndrome de Marfan
sistema ocular
	miopia e descolamento da retina	
sistema esquelético
	membros longos e finos
	peito escavado
	escoliose
	aracnodactilia
sistema cardiovascular
	prolapso de válvula mitral
defeito: fibras elásticas tecido conjuntivo
	 (gene FBN-1: fibrilina 1 – 15q21)
Osteogênese imperfeita: ossos, dentes e esclerótica
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HETEROGENEIDADE GENÉTICA: Fenótipos similares, mas determinados por diferentes genótipos
Osteogênese Imperfeita 
defeitos na formação dos ossos
fraturas ósseas
desenvolvimento anormal dos dentes 
escleróticas azuis
diferentes genes (cromossomos 8 e 17) →subunidades da tripla hélice do pró-colágeno
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HETEROGENEIDADE GENÉTICA
Surdez (S. Usher): mutações em 8 locus diferentes- AR
Casamento de dois afetados (mutações em genes diferentes) → prole normal (heterozigotos compostos)
S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura do colágeno
Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)
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MOSAICISMO
Duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes: mutações pós-zigóticas
mosaicismo somático: mutação somática clone de células mutantes → anomalia segmentar
Ex: Neurofibromatose segmentar tipo II
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MOSAICISMO
Mosaicismo Germinativo
	genitor não afetado transmitindo uma doença para os descendentes → doença hereditária de novo 
	mutação em uma célula da linhagem germinativa ou precursora → atingindo parcela dos gametas
	Ex: Acondroplasia; Neurofibromatose
		Hemofilia A (20%); 	DMD (15%)
	
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ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS
Expansões instáveis de trincas no gene
Número de trincas aumenta a cada geração  anomalias na expressão e no funcionamento do gene → Antecipação
Tendência que algumas condições dominantes e variáveis têm de se tornarem mais graves em gerações sucessivas (Mutação Dinâmica)
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ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS
A gravidade ou a idade de início têm correlação com o número de repetições: tende a aumentar à medida que o gene vai sendo transmitido às novas gerações
Mecanismo: pareamento desalinhado 
Síndrome do X Frágil (CGG) →região 5’ não traduzida (cr. X)
Distrofia Miotônica (CTG) → região 3’ (cr. 19)
Doença de Huntington (CAG) →região codificante (cr. 4)
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Localização de repetições de trincas de nucleotídeos
Obs.: cada uma dessas síndromes é devido a expansão repetida em genes diferentes
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Síndrome do Cromossomo X Frágil
Principal causa de RM hereditário
Frequência: 1:1250 RN masculinos
Quadro Clínico: RM, orelhas grandes em abano, face alongada, prognatismo, 
macroorquidismo, hiperatividade
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Síndrome do Cromossomo X Frágil
Marcador Citogenético: fra(X)(q27.3)
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Síndrome do Cromossomo X Frágil
Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental Rertadation 1) – FRAXA 
Expansão de trinucleotídeos CGG: região 5’ do primeiro éxon
Número de cópias de CGG: polimórfica
	-normal: 		7 – 52 repetições
	-pré-mutação: 60 – 200 repetições
	-mutação completa: > 200 – 1000 repetições
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Doença de Huntington (4p16)
repetições CAG (região codificante do gene huntingtina- cromossomo 4p16.3) poliglutaminas 
 10-26 normal, 
		 27-35 pré-mutação, 
		 36-41 penetrância reduzida, 
		 > 40 (média 46) afetados
idade de manifestação inversamente
 proporcional ao nº repetições  antecipação
Precoce: herança paterna
Tardia: herança materna 
demência progressiva; 
 movimentos coréicos
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Repetições GTC
Alça na cadeia recém sintetizada
Introdução: 3 repetições GTC
PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS: provoca variação na extensão das repetições em tandem → causa inserção ou deleção na fita recém-sintetizada
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		IMPRINTING GENÔMICO 
Processo em que genes específicos são diferencialmente “marcados” durante a gametogênese parental → expressão diferencial de alelos dependendo da origem materna ou paterna.
Alteração Epigenética: alterações herdáveis na expressão gênica sem modificações na seqüência de bases do DNA
Imprinting confirmado: ~200 genes
Materno: 7, 14 e 15
Paterno: 6, 11, 14 e 15
Apenas um alelo (materno ou paterno) é ativo e o outro transcricionalmente inativado) → expressão monoalélica
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ONDE OS PROCESSOS EPIGENÉTICOS OCORREM?
DNA METILAÇÃO		 Promotor
					 Silenciamento Gene
Como ocorre:
 - Adição covalente de um grupo metil no carbono 5´ da citosina na molécula de DNA (ilhas CpG)  5-metilcitosina
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IMPRINTING GENÔMICO
Síndrome de Prader-Willi
Gene ?? SNRPN*m
del(15q11q13)pat (70%)
Dissomia materna:upd(15)mat (25%)
Defeito de metilação
http://www.aafp.org/afp/20050901/827.html
Hipotonia - Baixa estatura
Mãos e pés pequenos
Obesidade severa
Polifagia
RM brando a moderado
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IMPRINTING GENÔMICO
Síndrome de Angelman
gene UBE3A*p 
Expressão monoalélica no cérebro 
del(15q11q13)mat (70%)
Dissomia paterna: upd(15)pat (7%)
Síndrome da criança feliz
RM grave
Retardo do desenvolvimento
Boca grande – língua protusa
Convulsões
Surtos de riso
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0370-41062004000500011&script=sci_arttext
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Em cada geração: o imprinting herdado do genitor do sexo oposto deve ser apagado e restabelecido novo imprinting nas células germinativas conforme o sexo do indivíduo.
Forma reversível de inativação gênica
Metilação pré-existente apagada → desmetilação
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