sindrome marfan

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FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE 
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS 
DISCIPLINA DE GENÉTICA HUMANA 
 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DE MARFAN 
 
 
 
 
 
 
* MAURÍCIO MENNA BARRETO 
* ROBERTA DE CASAES BRESSANE 
* RODRIGO KOPROVSKI MENGUER 
* SIMONE MARTINS SILVEIRA 
* TIAGO ZAMBELI ALBERTI 
* VANESSA MALDOTTI 
 
 
 ** ANA CRISTINA DUPRAT 
** CRISTINA PEREIRA 
* Acadêmicos de Medicina da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre 
** Monitoras de Genética da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre 
Porto Alegre, novembro de 2002 
�
SUMÁRIO 
RESUMO........................................................................................................................ 4 
ABSTRACT.................................................................................................................... 5 
1 INTRODUÇÃO........................................................................................................... 6 
2 HISTÓRICO................................................................................................................ 9 
3 EPIDEMIOLOGIA..................................................................................................... 13 
4 CLÍNICA..................................................................................................................... 14 
4.1 Manifestações músculo-esqueléticas........................................................................ 16 
4.2 Manifestações oftalmológicas.................................................................................. 21 
4.3 Manifestações cardiovasculares............................................................................... 23 
5 DIAGNÓSTICO.......................................................................................................... 31 
5.1 Clínico...................................................................................................................... 31 
5.2 Diferencial................................................................................................................ 33 
5.3 Molecular.................................................................................................................. 36 
6 FIBRILINA................................................................................................................. 39 
7 ETIOLOGIA............................................................................................................... 44 
3 
8 PATOGÊNESE MOLECULAR................................................................................. 47 
9 PADRÃO DE HERANÇA, PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE...................... 53 
10 CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO.............................................................. 56 
11 MANEJO................................................................................................................... 59 
11.1 Clínico.................................................................................................................... 59 
11.2 Genético.................................................................................................................. 63 
12 ACONSELHAMENTO GENÉTICO....................................................................... 64 
12.1 Testes Pré-natais..................................................................................................... 66 
CONCLUSÃO................................................................................................................. 67 
BIBLIOGRAFIA............................................................................................................. 69 
RESUMO 
 Mutações no gene da fibrilina-1 (FBN1) causam a síndrome de Marfan, uma 
doença autossômica dominante do tecido conjuntivo, com alto grau de variabilidade clínica e 
manifestações nos sistemas músculo-esquelético, ocular e cardiovascular. A fibrilina-1, uma 
glicoproteína ligante de cálcio, é o principal componente das microfibrilas extracelulares. 
Mais de 300 mutações no FBN1 já foram descritas. O tipo mais comum é missense, que 
resulta na síntese de uma fibrilina defeituosa, mas com capacidade de formar polímeros. A 
proteína mutada se liga às fibrilinas normais, impedindo sua função e amplificando o efeito da 
mutação. O aspecto fundamental para o tratamento efetivo consiste no diagnóstico precoce. O 
diagnóstico clínico é baseado na história familiar e na observação dos achados característicos. 
O diagnóstico molecular consiste em testes de análise de ligação e screening mutacional. 
Como 75% dos indivíduos têm um dos pais afetados, torna-se de suma importância o 
aconselhamento genético. 
 PALAVRAS-CHAVES: síndrome de Marfan; fibrilina-1; mutações; tecido 
conjuntivo. 
ABSTRACT 
 Mutation in the gene for fibrillin-1 (FBN1) cause Marfan syndrome, an 
autossomal dominant disorder of connective tissue, with a high degree of clinical variability 
and manifestations in the skeletal, ocular and cardiovascular systems. The fibrillin-1, a 
calcium binding glycoprotein, is the major component of extracellular microfibrils. More than 
300 mutations in the FBN1 have been described. The most common kind is the missense, 
which results in the defective fibrillin synthesis, but with capacity to form polymers. The 
mutated protein binds to normal fibrillins, hindering its function and amplifying the mutation 
effect. The fundamental aspect for the effective treatment consists of the early diagnosis. The 
clinical diagnosis is based upon family history and observation of characteristic findings. The 
molecular diagnosis consists of linkage analysis and mutational screening. As 75% of 
individual diagnosed have an affected parent, the genetic counseling becomes important. 
 KEYWORDS: Marfan syndrome; fibrillin-1; mutations; connective tissue. 
 
1 INTRODUÇÃO 
 A síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de herança autossômica 
dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas músculo-
esquelético, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos pacientes 
afetados pela síndrome é dilatação progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente, 
causando incompetência e dissecção aórtica.1 Quanto à incidência, os valores são conflitantes, 
variando de 4 a 6 indivíduos em 100.000 2 a 10 em 100.000 em dados mais atuais. A 
expectativa de vida média tem aumentado significativamente desde de 1972, aproximando-se 
da população geral.1,3 Isto se deve, pelo menos em parte, aos benefícios alcançados pela 
cirurgia cardiovascular e pela terapia farmacológica com betabloqueadores.1 
 Uma grande variedade de anormalidades músculo-esqueléticas ocorre na SMF, 
incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede torácica, 
estatura elevada, frouxidão ligamentar, mobilidade articular anormal e protusão acetabular. 
Nas alterações oftalmológicas, a mais freqüente é a ectopia do cristalino, que na maioria das 
vezes é bilateral. As manifestações cardiovasculares mais comuns afetam a válvula mitral e a 
aorta ascendente.1 
 As mutações no gene da fibrilina-1 (FBN1), que está localizado no 
7 
cromossomo 15, são a causa da SMF. O gene FBN1 codifica a proteína chamada fibrilina-1, o 
principal componente das microfibrilas. Essas desempenham um importante papel na 
deposição da tropoelastina e na formação das fibras elásticas, além de possuírem uma função 
de suporte em alguns tecidos.1 
 O tipo de mutação mais freqüentemente encontrada é a missense (troca de 
sentido) que resulta da síntese de uma fibrilina defeituosa, mas capaz de formar um polímero. 
A proteína mutada se liga as fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previnea 
secreção de ambas, porém certamente interferem na formação de agregados microfibrilares e 
deposição da fibrilina na matriz extracelular (efeito negativo). As mutações nonsense, que são 
causadas por códons prematuros de terminação, reduzem a expressão do alelo mutante. O 
resultado deste processo é a formação de uma proteína incompleta, que não prejudica a 
função das fibrilinas normais, produzindo um fenótipo mais brando. Outro modelo é o das 
null mutation (mutações nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um 
alelo FBN1, acarretando um fenótipo ainda mais leve. Mutações de exons skipping, defeitos 
durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.2 
 Há poucas correlações genótipo-fenótipo na SMF e estas não são bem 
definidas.3 A chamada região neonatal no exon 24-32 da porção central do gene FBN1 
compreende uma das poucas correlações genótipo-fenótipo descritas geralmente aceitas.4 Os 
pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestações clínicas atipicamente severas e 
rapidamente progressivas.5 
 O diagnóstico da SMF pode ser feito de acordo com os critérios de nosologia 
de Gent. Devem ser preenchidos critérios maiores em dois sistemas, e um terceiro sistema 
deve estar envolvido. Dilemas diagnósticos podem ocorrer devido a considerável 
variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Também outros achados da síndrome, como 
8 
prolapso da válvula mitral ou escoliose, são comuns na população em geral ou podem 
acontecer em outras doenças do tecido conjuntivo. Muitas manifestações são idade 
dependente e, portanto, os critérios clínicos definidos pela nosologia de Gent não podem ser 
estritamente aplicados em pacientes pediátricos. Isto é particularmente verdadeiro no caso de 
crianças com ocorrência esporádica da doença.1 
O aconselhamento genético se faz extremamente necessário para auxiliar 
famílias com história de síndrome de Marfan nas suas decisões médicas e pessoais, uma vez 
que 75% dos indivíduos diagnosticados com essa patologia têm um dos pais afetados.Além 
disso, toda mulher afetada por essa síndrome deve se alertar também para a possibilidade de 
desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestação. Os testes pré-natais para a 
SMF costumam ser feitos por análise de ligação e análise mutacional.3 
2 HISTÓRICO 
 Em 1896, o pediatra francês Antoine Bernard Marfan (Figura 2.1) descreveu o 
caso de uma menina com quase seis anos que apresenta dedos longos, magros e membros que 
ele denominou de dolicostenomelia. Esta menina também teve múltiplas contraturas 
articulares e desenvolveu escoliose.6 Vários anos depois, Achard (1902) descreveu um 
paciente que tivera hiperflexibilidade das mãos, como também hipogonadismo e 
dolicostenomelia; esta condição foi chamada aracnodactilia. Em retrospecto, nenhum destes 
pacientes podia ter sido afetado pelo que agora é chamado síndrome de Marfan (SMF).7 
Figura 2.1 
Antoine Bernard Marfan 
 
10 
 Em 1914, a subluxação do cristalino era associado com a atitude de 
dolicostenomelia,8 embora outras duas manifestações (hiperflexibilidade familiar com a 
ectopia do cristalino) terem sido descritas muitos anos antes.9 A natureza hereditária desta 
condição e o envolvimento primário de tecido derivado do mesoderma embrionário foram 
primariamente notado por Weve (1931), que também associou o nome de Marfan com o 
fenótipo pela primeira vez chamando-o síndrome distrofia mesodermalis congenita, tipo 
Marfanis.10 
 As complicações aórticas de dissecação e dilatação eram claramente associadas 
com achados de alterações esqueléticas,11 embora relatórios de doença de coração congênita e 
aracnodactilia haviam aparecido previamente.12 McKusick (1955) chamou mais atenção ao 
variado espectro de problemas cardiovasculares encontrados nos pacientes vivos e 
cadavéricos. Ele deu fundamental importância a rotulagem de SMF a qual já era 
diagnosticada quando se observava hereditariedade da doença do tecido conjuntivo, essa 
apenas uma das condições para ser designado tal malignidade. Beals e Hecht (1971) 
descreveram a síndrome da aracnodactilia contractural congênita e propuseram que esta fosse 
a condição que havia afetado o paciente original de Marfan.2 
 Até os dias de hoje, continua o debate a respeito do diagnóstico de SMF do 
político Abraham Lincoln (Figura 2.2), pois era alto, dolicostenomélico e 
hiperflexibilidade.13,14,15 Já o violinista Paganini era inquestionavelmente astênico e 
hiperflexibilidade, características que lhe conferia maior perícia e virtuosismo; porém o seu 
diagnóstico também é incerto.16 Atualmente, vários atletas jovens morreram infelizmente por 
complicações aórticas da SMF, alguns dos quais foram diagnosticados somente através 
retrospectos clínicos. A morte em 1986 da estrela do voleibol olímpico norte-americano, Flo 
Hyman (Figura 2.3), aumentou a consciência e a informação entre o público geral, atletas, 
treinadores e médicos ao longo do mundo.17 Porém os casos de personalidades famosas não se 
11 
restringem aos séculos atuais, pois se acreditam que o faraó Akhenaten, o qual governou o 
Egito antigo de 1350 a 1334 a.C. e fora pai do futuro faraó Tutankhamun (Figura 2.4), 
possuísse várias das características da atual SMF.18 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2.2 
Abraham Lincoln 
Figura 2.3 
Flo Hyman 
Figura 2.4 
Faraó Akhenaten 
12 
 Com as várias revisões recentemente publicadas, consideráveis progressos 
foram alcançados a partir da compreensão da etiologia, patogênese, história clínica, e 
administração da SMF.19,20,21 
3 EPIDEMIOLOGIA 
 Baseado nos cálculos brutos do tamanho população/área e o número de 
pacientes com Marfan nos arquivos do Hospital Johns Hopkins, a prevalência foi calculada 
como sendo entre 4 a 6 por 100.000 indivíduos.2 Porém, em estudos mais atualizados, estes 
valores sobrem para 10 por 100.000 indivíduos.3 Como as manifestações da síndrome de 
Marfan podem estender dos limites de normal ao paciente clássico com várias características, 
na qual o diagnóstico é inquestionável, a prevalência atual da síndrome de Marfan excede 
claramente esta estimativa.2 
 A expectativa de vida média tem aumentado significativamente desde de 1972, 
aproximando-se da população geral.1,3 
 Tal síndrome acontece em todas as raças e todos os grupos étnicos principais 
que residem nos Estados Unidos. As taxas de prevalências de outros grupos étnicas não estão 
bem determinadas em outros países, mas casos de síndrome de Marfan já foram relatados em 
diversas partes do mundo.2 
4 CLÍNICA 
 A síndrome de Marfan (SMF) continua sendo definida, em grande parte, pelas 
características clínicas e modo de herança, apesar da descoberta do defeito fundamental. Só 
em famílias nas quais a mutação específica foi definida, ou naquelas em que a ligação do 
fenótipo clássico do locus da fibrilina-1 no cromossomo 15 pode ser afirmada, deverá a 
análise molecular contribuir para o diagnóstico. Embora muitos sistemas sejam afetados, as 
características principais que definem o fenótipo clássico se aparecem em quatro sistemas: o 
músculo-esquelético, o oftalmológico, o cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC). A 
tabela 4.1 resume as manifestações mais prevalecentes observadas em 50 pacientes 
sucessivos.2 
 Foram examinados os registros de 257 pacientes com SMF no Hospital Johns 
Hopkins avaliando-se a expectativa de vida e causas de morte. O estudo foi executado quanto 
a terapêutica, clínica e cirúrgica, e não se obteve virtualmente nenhum impacto benéfico na 
sobrevida do paciente. A sobrevivência havia caído a 50% para homens com idade até 40 
anos e para mulheres com idade até 48 anos, uma redução da expectativa de vida de cerca de 
30a 40% para ambos os sexos. A média de idade da morte dos 72 pacientes foi de 32 anos. A 
causa imediata de morte em mais que 90% de casos era uma complicação cardiovascular. 
Dissecação ou ruptura da aorta e regurgitação crônica da válvula aórtica com parada cardíaca 
15 
Tabela 4.1 Características clínicas da Síndrome de Marfan observadas em 50 pacientes* 
 Características clínicas Nº Casos 
relatados 
Músculo-esquelético 50/50 
 Aracnodactilia 44/50 
 Envergadura/altura abaixo da média para idade 36/47 
 Deformidade torácica (pectus) 34/50 
 Palato alto e arqueado 30/50 
 Altura >95 % para idade 29/50 
 Hiperflexibilidade articular 28/50 
 Deformidade da coluna vertebral 22/50 
 Pés plano 22/50 
Oftalmológico 35/50 
 Ectopia do cristalino 30/50 
 Miopia 17/50 
Cardiovascular 49/50 
 Clique meso-sistólico 15/50 
 Clique meso-sistólico e murmúrio sistólico tardio 9/50 
 Murmúrio de regurgitação aórtica 5/50 
 Murmúrio regurgitação mitral 3/50 
 Prótese de válvula aórtica 5/50 
 Ecocardiograma anormal 48/50 
 Amplificação aórtica 42/50 
 Prolapso de válvula mitral 29/50 
História familiar 40/47 
 Casos documentados adicionais de síndrome 40/47 
 Casos esporádicos (mutações novas) 7/47 
 Genealogia obscura ou desconhecida 3/50 
 
* Pyeritz e McKusick (1979) 
congestiva respondida pela vasta maioria de mortes.23 
 
 
16 
4.1 Manifestações Músculo-esqueléticas 
 Altura média na SMF é maior do que os familiares não afetados ou da 
população em geral, conforme a média para mesmo sexo, idade, raça e fatores culturais.22 
 No nascimento, crianças afetadas tendem a ser mais altas que o normal, uma 
discrepância que persiste, embora a taxa de crescimento não seja maior do que não as crianças 
não afetadas. Os membros são desproporcionalmente longos quando comparados com o 
tronco (dolicostenomelia). O aumento do comprimento dos membros pode ser estimado pelo 
cálculo do comprimento do membro inferior (do ramo púbico até o chão) dividido pelo 
comprimento do membro superior (altura menos o comprimento do membro inferior). Esta 
relação de envergadura/altura varia com idade durante crescimento normal, mas na pessoa 
afetada pela SMF é normalmente pelo menos dois desvio-padrão abaixo da média para idade, 
raça e sexo. A relação de envergadura/altura pode ser exagerada devido a alterações 
promovidas pela escoliose ou cifose anormal. A aracnodactilia se apresenta em numerosas 
outras síndromes e permanece de forma geral como uma característica subjetiva.2 Tentativas 
para prover um critério radiológico por meio da relação de comprimento e largura dos ossos 
de mão (índice metacarpiano) não demonstraram melhoria no poder diagnóstico, justificando 
assim o tempo, custo, e exposição à radiação.24 
 Existem manobras simples como o sinal do dedo polegar (sinal Steinberg) 
(Figura 4.1) e sinal do punho de Walker-Murdoch (Figura 4.2) que são auxiliares quando 
positivos. Porém, estas manobras estão sujeitas a interpretação do observador e podem refletir 
a frouxidão longitudinal da mão em lugar de aracnodactilia. 2 
 
17 
 O aumento do crescimento longitudinal das costelas produz deformidades no 
tórax anterior: depressão (pectus escavatum) (Figura 4.3) ou protrusão (pectus carinatum) do 
esterno. (Figura 4.4) Nestes casos, o tórax é freqüentemente assimétrico, com a alteração da 
fixação das articulações costocondrais (normalmente à esquerda). A deformidade do tórax 
anterior pode mudar notadamente durante o crescimento dos arcos costais. Um pectus 
excavatum moderado em uma criança poderá evoluir negativamente em alguns anos, podendo 
ficar assimétrico, ou ainda converter-se a um defeito de pectus carinatum.2 
 
 
Figura 4.1 Sinal Steinberg Figura 4.2 Sinal do punho de Walker-Murdoch 
Figura 4.3 Pectus excavatum Figura 4.4 Pectus carinatum 
18 
 A flexibilidade articular é freqüentemente presente, mas tem pouca 
especificidade diagnóstica. Os dedos, pulsos, cotovelos e joelhos (genu recurvatum) são 
geralmente hiperextensivos nestes pacientes. A frouxidão dos ligamentos carpais produz pés 
planos (pes planus com ou sem calcâneo plano valgo) (Figura 4.5). Alguns pacientes 
demonstram extensão limitada ou contratura congênita inequívoca, normalmente dos dedos 
ou cotovelos, que podem coexistir com frouxidão de outras articulações. Esta flexibilidade 
articular pode conduzir a deslocação periódica, geralmente da primeira articulação 
metacarpiano-falangiana e da rótula. A frouxidão do tornozelo e do pé produz instabilidade e 
várias deformidades dos pés, além de pes planus. Se ignorado nos primeiros anos, pode 
resultar em muitos distúrbios de marcha ao longo da vida. A flexibilidade articular dos dedos, 
cotovelos e joelhos diminuem freqüentemente com idade. Em idosos, mudanças artríticas 
degenerativas são comuns em articulações que eram previamente flexíveis causando assim 
reclamações de desconforto, as quais surgem em pacientes com SMF de todas as idades.25 
 
 Escoliose pode acontecer em um ou mais locais ao longo da coluna vertebral e 
geralmente pode piorar durante os períodos de crescimento rápido, como no início da 
adolescência.2 Em um estudo de uma população clínica relativamente imparcial, a prevalência 
de escoliose severa era de aproximadamente 10%, valor este menor do que fora sugerido em 
Figura 4.3 Pes planus (A e B) 
19 
estudos anteriores. Graus moderados de curvatura podem ser mais bem observados 
clinicamente por detrás dos pacientes eretos quando eles dobram adiante aos quadris com 
braços esticados para baixo e mãos em contato ao longo do corpo. Assim a curva da coluna 
vertebral será mais evidente ou um ombro poderá ser mais alto do que o outro (Figura 4.6). A 
escoliose torácica é facilmente visualizável no raio-X torácico de rotina. A cifose da região 
torácica ou toracolombar é acompanhada freqüentemente de escoliose, porém em muitos 
pacientes, uma correção da cifose torácica moderada ou até mesmo a ocorrência de lordose 
torácica, resulta em uma diminuição do diâmetro ântero-posterior do tórax. A ocorrência de 
espondilolistese na região de lombo-sacral acontece em alguns pacientes jovens em uma 
freqüência mais alta do que a esperada na população geral.26 
 
 
 
 
 
Figura 4.6 Curvatura anormal da coluna vertebral 
20 
 A deslocação congênita do quadril apresenta uma freqüência aumentada, mas 
não é um problema comum. Uma depressão anormalmente funda da articulação do quadril 
(protrusio acetabuli) acontece em aproximadamente 50% de pacientes com Marfan causando 
inaptidão ocasionalmente.26 Como atualmente os pacientes possuem uma expectativa de 
sobrevida relativamente maior, a artrite degenerativa do quadril, joelhos e outras articulações 
está se tornando uma reclamação mais comum.2 
 O palato duro é freqüentemente estreito e altamente arqueado (descrito como 
“gótico”) e causa apinhamento dos dentes. Já a retrognatia é comum e contribui para a má 
oclusão dentária e para a pré-disposição de apnéia obstrutiva e distúrbios do sono.2 
 Estudos sobre osteoporose em pacientes com SMF tiveram conclusões 
discrepantes. Análises realizadas anteriormente, na década de setenta, são incertas por causa 
da potencial confusão com a doença Homocistinúria, na qual a osteoporose acontece 
claramente. Uma investigação usou raios-X dual-energy absorptometry da espinha lombar, 
fêmur de proximal, e corpo total em 17 mulheres na pré-menopausa com SMF. A conclusão 
foi que as mulheres com Marfan apresentam anormalmente baixa estatura corporal e redução 
da densidade mineral do fêmur proximal.27 Em outro estudo, qual avaliou apenas o antebraço 
distal, com 10 homens e 4 mulheres com a síndrome, não apresentou redução mineralsendo 
assim contrário à conclusão anterior relatada.28 Por isso investigações adicionais são 
necessárias, especialmente agora que a fibrilina é conhecida como componente da matriz 
extracelular do osso e capaz de ligar-se aos íons cálcio. Como as pessoas com SMF estão 
vivendo por mais tempo, a possibilidade de um risco aumentado de fratura deveria ser 
explorada, especialmente em mulheres.2 
 
21 
4.2 Manifestações Oftalmológicas 
 A superfície anterior da íris apresenta uma textura lisa, aveludada e translúcida 
em aproximadamente 10% de casos com Marfan. Tipicamente, o músculo ciliar é hipoplásico 
nestes pacientes.2 
 Na maioria dos casos, o cristalino é de tamanho normal, mas esferofaquia 
acontece em 3% de pacientes e está associada com erros de refração severos. A subluxação 
(deslocamento parcial) (Figura 4.7) e a luxação (deslocamento completo da pupila) do 
cristalino (ectopia lentis) acontece em uma proporção de casos variavelmente estimados entre 
50 a 80%, sendo normalmente bilateral, e não é freqüentemente evidente ao nascimento. 29 
 
 
 
 
 
 
 O cristalino é deslocado geralmente na direção superotemporal, a zônula ciliar 
normalmente permanece intacta e a acomodação é possível. A subluxação tende a evoluir 
cedo, entre 2 e 4 anos de idade, ou no início da adolescência (idade de 9 a 12 anos). Um dos 
Figura 4.7 Ectopia do cristalino 
22 
problemas é que subluxação posterior passa facilmente desapercebida em um exame rotina. 
Ocasionalmente o cristalino na SMF se deslocará para câmara anterior da órbita ocular 
(geralmente como resultado de trauma), produzindo glaucoma agudo. A descoberta de 
mínima subluxação do cristalino é aumentada pela análise direta de um oftalmoscópio. A 
subluxação é sugerida pela flutuação da íris com acomodação do cristalino (iridodonese). Em 
qualquer paciente com suspeita de SMF deverá ser submetido a um exame com 
biomicroscópio (instrumento oftalmológico que consiste em um microscópio associado a uma 
fonte luminosa retangular) com a pupila completamente dilatada. Porém, por causa de 
hipoplasia do músculo ciliar, a indução da midríase torna-se prejudicada.2 
 O comprimento axial do globo ocular pode estar aumentado, contribuindo para 
a miopia e aumentado o risco de descolamento da retina (especialmente em comprimentos 
axiais maiores do que 25mm), além da subluxação do cristalino. Assim como o glaucoma, a 
prevalência de descolamento da retina aumenta com a extração do cristalino.29 Estudos da 
forma da córnea (ceratometria) nos mostraram que a maioria das pessoas com SMF 
apresentam as córneas relativamente planas.2 (Tabela 4.2) 
 
 O gama de erros de refração descobertos na SMF é extremamente amplo e não 
Tabela 4.2 Forma da córnea na Síndrome de Marfan* 
Idade 
(anos) 
Medida do olho Média de leitura do ceratômetro 
(dioptria ± desvio) 
1-8 37 40.9 ± 2.4 
9-14 28 40.8 ± 2.3 
15 + 72 41.9 ± 1.7 
 
* Olho de adulto tem leitura no ceratômetro normal entre 43.7 ± 0.2. 
23 
se limitada à miopia. Porém a miopia é freqüente e pode surgir desde a infância e de forma 
severa. Enquanto anormalidades do globo ocular, da retina, do cristalino e da córnea podem 
prejudicar visão, uma córnea plana tende a corrigir miopia.2 
 O estrabismo acontece em aproximadamente 20% dos casos sendo que a 
metade desses apresenta exotropia. Uma predisposição para o desenvolvimento de cataratas é 
um fenômeno que está cada vez mais evidente, principalmente com indivíduo apresentando 
uma maior expectativa de vida. Esta característica tem seu desenvolvimento típico na quinta 
década de vida.2 
 Previamente, a maioria dos casos de glaucoma seguiu-se com extirpação 
cirúrgica do cristalino. Porém, aproximadamente 20% das pessoas com SMF agora 
desenvolvem mudanças glaucomatosas.2 
 
4.3 Manifestações Cardiovasculares 
 As duas características cardiovasculares mais comuns na SMF são prolapso de 
válvula mitral e dilatação da aorta ascendente.30 Essas duas podem resultar em regurgitação 
mitral, enquanto a segunda pode resultar em regurgitação aórtica e predisposição a dissecação 
aórtica e ruptura. A idade média da morte está reduzida entre 30 a 40% em pessoas com SMF, 
sendo que quase todas as mortes precoces são o resultado de uma complicação 
cardiovascular.23 
 Aproximadamente 60% dos pacientes têm sinais auscultatórios de patologia de 
válvula mitral ou aórtica, porém o restante pode apresentar resultados normais ao exame 
24 
físico cardiovascular.22 Neste contexto, a ecocardiografia aumenta significativamente a 
descoberta de anormalidades cardiovasculares, com uma melhoria concomitante na habilidade 
para diagnosticar a SMF. Por exemplo, considerando que um terço destes pacientes possua 
um ou múltiplos cliques sistólicos ou murmúrios sistólicos de origem mitral presumida, a 
ecocardiografia nos mostrará que 50 a 80% de todos os pacientes com Marfan, independente 
de idade ou sexo, apresentam prolapso, pelo menos, do folheto mitral posterior. O prolapso é 
freqüentemente holo-sistólico, com exagerada excursão do folheto espessado, sugerindo a 
redundância do tecido valvular. Dilatação do anel mitral é comum e a calcificação acontece 
em uma minoria. Prolapso de válvula mitral pode não ser clinicamente ou 
ecocardiograficamente visualizável durante infância, mas podem ser notados vários anos 
depois. O grau de prolapso pode piorar com idade, e a regurgitação mitral pode aparecer e 
progredir hemodinamicamente em alguns pacientes que inicialmente só possuíam prolapso.31 
Até mesmo nas crianças, a regurgitação mitral pode tornar-se tão severa a ponto de necessitar 
a correção cirúrgica da válvula ou até mesmo a substituição.2 
 A ecocardiografia transtorácica da aorta com Marfan, em crianças e adultos, 
mostra-nos prontamente o diâmetro da aorta de proximal aumentado. Esta dimensão, medida 
ao nível das cúspides das válvulas aórticas, e relacionando idade e área de superfície de corpo, 
é normalmente, mas não sempre, maior que o limite superior da extensão normal até mesmo 
em crianças jovens. A dilatação começa nos seios de Valsalva e pode permanecer limitado ou 
progredir para a aorta ascendente. Exceto quando ocorre dissecação, a dilatação raramente 
progride até a artéria inominada. Roman, Devereux e colegas sugerem que a dilatação sobre a 
junção de sinotubular seja um fator preditivo forte de complicações aórticas.32 Nos trabalho 
de Pyeritz (1993b) e Silverman (1995), sugerem que o fator preditivo mais forte de dissecação 
da aorta ascendente, independente do calibre atual da raiz da aorta, seja uma história de uma 
dissecação aórtica em algum parente.2 
25 
 O calibre da aorta de proximal aumenta durante infância na SMF por causa do 
crescimento físico. Entretanto após a maturação do esqueleto, é seguro afirmar que aquela 
amplificação adicional da raiz da aorta seja devido a uma dilatação patológica. O anel da 
válvula aórtica também pode dilatar; porém, é a dilatação na região do cume sinotubular que 
resulta em fracasso eventual das cúspides da válvula aórtica. Como a aorta continua dilatando, 
ocorre o aumento do fluxo de regurgitação. A resposta ventricular esquerda para regurgitação 
aórtica na SMF é qualitativamente semelhante a outras causas de regurgitação aórtica crônica, 
mas a sucessão de eventos seguintes pode evoluir mais rapidamente na SMF. Dessa forma, o 
ventrículo esquerdo dilata para compensar o volume aumentado. Eventualmente o miocárdio 
começa a falhar e mudanças miopatológicas irreversíveis começam a surgir. No estágio final, 
caso não ocorra morte do paciente por dissecação ou ruptura da aorta, a morte acontece por 
falência cardíaca congestiva.33 
 A ecocardiografia exibe freqüentemente a aorta ascendente comuma distância 
de 4 a 6 cm acima da válvula aórtica e esta pode ser a primeira pista para a confirmação 
clínica de que aconteceu dissecação silenciosa. Porém, caso se suspeite de uma dissecação, 
prefere-se uma ecocardiografia trans-esofágica ou ressonância magnética para o formulação 
diagnóstica não invasiva.34 Além disso, o tempo economizado alcançando em um diagnóstico 
por meio de meios não invasivos aumenta sobrevivência dos pacientes que necessitam realizar 
um procedimento cirúrgico.35 
 A dilatação ascendente da aorta é mais suscetível a dissecção ou ruptura 
traumáticas. Numerosos casos de dissecação ou ruptura, freqüentemente associados com 
morte súbita, aconteceram em pessoas com SMF, enquanto eles estavam exercitando-se ou 
quando elas eram envolvidas em acidentes automobilísticos na qual ocorreu dano por 
desaceleração.2 
26 
 Vários casos relatados descrevem a ruptura ou dissecação da aorta e outras 
artérias de grande porte em mulheres grávidas afetadas por SMF. A produção cardíaca 
aumentada acontece durante o segundo trimestre de gestação, acarretando maior tensão na 
dilatação da aorta ascendente do que em não gestantes. Uma pesquisa retrospectiva maior 
examinou 105 gravidezes sendo 26 mulheres com SMF. Só uma morte aconteceu, devido à 
endocardite em uma mulher com doença de válvula mitral severa que precedeu a gravidez 
(McKusick, 1972). Seguiu-se o acompanhamento de 21 mulheres por 45 gravidezes depois 
disso (Rossiter et al., 1995). Ninguém com dilatação mínima da aorta (menos de 42mm) teve 
qualquer complicação vascular durante a gravidez, e a ecocardiografia a cada 6 semanas não 
mostrou dilatação adicional da aorta. Durante o acompanhamento destas mulheres, por uma 
média de 6 anos, comparou a um grupo de mulheres nulíparas com SMF com semelhante 
severidade, porém nenhuma sofreu agravação cardiovascular atribuível para gravidez. Duas 
mulheres (uma com regurgitação aórtica e dilatação aórtica moderada e outra com uma 
dissecação preexistente) sofreram dissecação aguda da aorta descendente durante gravidez.2 
 As propriedades elásticas da aorta de Marfan são distintamente anormais. A 
parede é consideravelmente mais rígida do que o esperado; isto é associado com velocidade 
de ondas do pulso sistêmico aumentada. Investigações estão sendo realizadas para definir 
exatamente quais são estes índices de elasticidade da aorta, para assim determinar de uma 
forma mais precisa o prognóstico destes pacientes.2 
 A radiografa de tórax é uma técnica pouco sensível para detectar alargamento 
da raiz aórtica ou dissecação incipientes. A dilatação proximal da aorta ascendente é visível 
no raio-X frontal somente quando significativo; alargamentos moderados estão 
freqüentemente encobertos pela coluna vertebral e pela silhueta cardíaca.36 (Figura 4.8) 
 
27 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Nenhuma anormalidade eletrocardiográfica (ECG) típica é evidente. 
Alterações são o resultado da regurgitação valvular crônica, normalmente depois que estas 
lesões tornaram-se clinicamente reconhecíveis. Desvios do eixo acontecem por causa da 
rotação do coração por pectus excavatum severo ou por lordose torácica.2 
 Na aortografia, a dilatação da aorta de Marfan é característica. A amplificação 
é simétrica e começa nos seios de Valsalva. Raramente a dilatação estende-se até a artéria 
inominada, sendo que a aorta ascendente possui uma aparência de cuia, quando material 
contrastado é injetado.2 
 A ressonância magnética permite uma visualização soberba de toda a aorta e é 
Figura 4.8 Radiografia com presença de dilatação aórtica ascendente 
28 
útil para detectar dilatação, dissecação, e coarctação (nenhuma prevalência aumentada na 
SMF) em qualquer lugar de toda a sua extensão, incluindo seus principais ramos. Como um 
método para acompanhar a evolução e o surgimento de problemas aórticos (outros do que a 
simples dilatação da raiz), especialmente em pós-operatórios, a ressonância magnética 
geralmente é o melhor método, sendo inclusive superior à tomografia computadorizada.37 
 Alguns pacientes têm arritmia, normalmente supraventricular. A regurgitação 
mitral promove amplificação atrial, a qual predispõe a fibrilação atrial. Sempre deveriam ser 
interrogados os pacientes sobre palpitações ou tonturas, em repouso e em exercício. Qualquer 
sintoma deveria incitar avaliação adicional, geralmente com monitorização 
eletrocardiográfica de 24-horas.2 
 
4.4 Cauda Dural 
 Ectasia da bolsa dural caudal é um achado comum, evidente na radiografia da 
coluna lombo-sacral como erosões ósseas, especialmente dos forames neurais, e na 
tomografia computadorizada axial ou na ressonância magnética como um canal neural 
alargado.2 
 Uma manifestação extrema é a meningocele intrapélvica que pode apresentar-
se como uma massa pélvica e pode confundir com um cisto ovariano ou tumor. A dura pode 
apresentar-se extremamente fina e frágil quando manipulada. A ectasia dural é normalmente 
assintomática, mas deveria estar no diagnóstico diferencial de um paciente com Marfan com 
uma dor na coluna lombar e radicular baixa ou com perda de força nos membros inferiores.38 
29 
4.5 Pele 
 A anormalidade predominante da pele é estrias atróficas, geralmente 
localizadas acima dos ombros, região lombar e quadris laterais. Estrias gravídicas (striae 
gravidarum) podem ser características de em mulheres com SMF. A pele entretanto não é 
extraordinariamente frágil ou suscetível a contusões ou má cicatrização, porém pode ser 
hiper-extensível.2 
 Hérnias freqüentemente acontecem, especialmente na região inguinal. Elas 
podem aparecer logo na infância e uma história de múltiplos tratamentos não é incomum.2 
 
4.6 Sistema Pulmonar 
 Pneumotórax espontâneo acontece em aproximadamente 5% de pacientes com 
Marfan. Alguns pacientes possuem a capacidade pulmonar total e o volume residual 
reduzidos, notadamente atribuível a cifo-escoliose deformante ou ao pectus excavatum. Até 
mesmo em pacientes sem distorção torácica, a capacidade vital forçada é constantemente 
menor do que a esperada, baseado na idade e altura. Porém, o uso de um fator de avaliação 
mais preciso do tamanho torácico, como a altura sentando, mostram que volumes de pulmão 
estáticos na ausência de escoliose severa e pectus excavatum não são notadamente anormais. 
 A prevalência de distúrbios respiratórios durante o sono provavelmente não é 
tão alto quanto sugerido no estudo de Cistulli e Sullivan (1993), mas o paciente (ou cônjuge) 
deveria ser diretamente questionado sobre roncar, respiração periódica noturna ou 
hipersonolência diurna, especialmente na presença de marcada de retrognatia.2 
30 
4.7 Sistema Nervoso Central 
 Relata-se que as pessoas com síndrome de Marfan não apresentam nenhum 
prejuízo de função cortical. Realmente, avaliou-se consecutivamente 30 pacientes em idade 
escolar sendo que todos tiveram o desenvolvimento intelectual e motor normais. Porém, a 
metade destes jovens paciente teve um ou mais déficits neuropsicológicos, inclusive inaptidão 
de aprendizagem, déficit de atenção (com ou sem hiperatividade), imaturidade neuronal e 
discrepância na performace verbal (Hoffman et al., 1988). A hiperflexibilidade da mão e do 
pulso contribuiu para déficit posterior, mas a patogênese do restante dos problemas ainda é 
obscura. Outros estudos acharam problemas com tarefas que requerem atenção visual 
contínua e habilidades de construção visuais; estas dificuldades não puderam ser explicadas 
simplesmente em base da acuidade visual reduzida.2 
�
5 DIAGNÓSTICO 
5.1 Diagnóstico Clínico 
 Cada um dos achados clínicos da Síndrome de Marfan (SMF) ocorre com uma 
freqüência variável na população em geral. Ocasionalmente, muitos ocorrerãojuntos, ao 
acaso, ou sozinhos. Para determinar se essas pessoas são afetadas pela SMF, alguma outra 
doença sistêmica do tecido conjuntivo ou uma síndrome não esclarecida, mais diagnósticos 
confiáveis devem ser feitos na presença de manifestações que são, sozinhas, incomuns na 
população em geral, porém comuns na SMF (luxação do cristalino, dilatação ou dissecção da 
aorta, ectasia dural) do que nos achados mais brandos (miopia, prolapso mitral estatura 
elevada, frouxidão articular e aracnodactilia). Os critérios diagnósticos clínicos propostos 
recentemente por um comitê internacional estão resumidos na tabela 5.1. Para que seja feito o 
diagnóstico de Síndrome de Marfan é necessário, para um caso isolado, sejam preenchidos 
critérios maiores em, pelo menos, dois sistemas diferentes e o envolvimento de um terceiro 
sistema. Para o membro de uma família, deve-se preencher um critério maior na história 
familiar e um critério maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema. Os 
novos critérios tornam menos provável que para casos excepcionais, como uma pessoa com 
ectopia do cristalino e um aneurisma de aorta descendente com um habitus normal e uma 
história familiar negativa, seja estimado o diagnóstico de Síndrome de Marfan. Similarmente, 
32 
a ocorrência familial de escoliose, pectus excavatum e prolapso da válvula mitral, embora 
merecendo consideração de Síndrome de Marfan, não se garanta esse diagnóstico e que 
poderia bem representar o fenótipo MASS.3 
Tabela 5.1 Critérios diagnóstico da Síndrome de Marfan 
 
Critérios Sistema 
Maiores Menores 
Esquelético 
Presença de pelo menos quatro 
dos seguintes componentes: 
- pectus carinatum 
- pectus excavatum 
necessitando cirurgia 
- diminuição na razão dos 
membros superiores para os 
inferiores ou da envergadura 
para a altura maior que 1,05 
- sinais de punho (Walker-
Murdoch) e polegar 
(Steinberg) 
- escoliose maior que 20 graus 
ou espondilolistese 
- redução na extensão do 
cotovelo (menor que 170 
graus) 
- rotação medial do maléolo 
medial provocado por pé plano 
- protrusão acetabular 
(profundidade anormal do 
acetábulo com erosão 
acentuada) de qualquer grau 
(verificado em radiografia). 
Dois componentes maiores ou 
um componente maior e pelo 
menos dois dos seguintes: 
- pectus excavatum de 
intensidade moderada 
- hipermobilidade articular 
- palato muito arqueado com 
dentes apinhados 
- aparência facial 
(dolicocefalia, hipoplasia 
malar, enoftalmia, retrognatia, 
fissuras palpebrais inclinadas 
para baixo) 
Ocular - luxação do cristalino 
Pelo menos dois dos seguintes: 
- córnea anormalmente plana 
(medida por ceratometria) 
z- aumento do crescimento 
axial d globo (medido por 
ultrassom) 
- íris hipoplásica ou músculos 
ciliares hipoplásicos 
provocando diminuição da 
miose pupilar 
 
 
 
33 
Cardiovascular 
Pelo menos um dos seguintes: 
- dilatação da aorta ascendente, 
com ou sem sopro aórtico, 
envolvendo o seio de Valsalva 
- dissecção da aorta ascendente 
Pelo menos um dos seguintes: 
- prolapso da válvula mitral 
com ou sem sopro mitral 
- dilatação da artéria pulmonar, 
na ausência de causa óbvia, 
antes dos 40 anos. 
- calcificação do ânulo mitral 
antes dos 40 anos 
- dilatação ou dissecção da 
aorta torácica descendente ou 
abdominal abaixo dos 50 anos. 
 
Pulmonar 
Pelo menos um dos seguintes: 
- pneumotórax espontâneo 
- bolhas apicais (verificado por 
radiografia do tórax) 
Pele 
Pelo menos um dos seguintes: 
- estrias atróficas sem causa 
óbvia 
- hérnia recorrente ou 
incisional 
Nervoso - ectasia lombossacral da dura (verificado pela TC ou RNM) 
História familiar / 
genética 
Pelo menos um dos seguintes: 
- ter pai, filho ou irmão que 
tenha esses critérios 
diagnósticos 
independentemente. 
- presença de mutação FBN1 
- presença de haplotipo perto 
de FBN1, herdado por 
descendência 
 
 
 
 
5.2 Diagnóstico Diferencial 
 Dois exames especializados são necessariamente feitos em qualquer pessoa que 
se suspeite de Síndrome de Marfan: exame ocular com lâmpada de fenda (para detectar 
ectopia do cristalino) e ecocardiografia (para ver se estão presentes prolapso da válvula mitral 
e dilatação da raiz da aorta).2 
34 
Tabela 5.2 Doenças que dividem achados clínicos com a Síndrome de Marfan. 
 
Esquelético 
Homocistenúria 
Aracnodactilia contratural congênita 
Fenótipo MASS (incluindo síndrome do prolapso da válvula mitral) 
Síndrome de Sprintzen-Goldberg 
Osteogênese imperfeita 
Pseudoxantoma elástico 
Eunucoidismo ou atraso na puberdade 
Síndrome de Klinefelter (47,XXY) 
Trissomia do 8 (47,XX ou XY + 8) 
Síndrome de camptodactilia de Goodman B 
Síndrome de Stikler 
Síndrome de surdez nervosa, anomalias oculares e habitus marfanóide 
Miopatia de Nemaline 
Síndro,e de degeneração pigmentar, catarata, microcefalia e aracnodactilia. 
Distrofia miotônica 
Adenomatse endócrina múltipla tipo 2B 
Síndrome de Achard 
 
Ocular 
Homocistenúria 
Luxação congênita do cristalino 
Síndrome de Weil-Marchesani 
Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI 
Síndrome de Stickler 
 
 
 Doenças que devem rotineiramente ser excluída quando se considera o 
diagnóstico de Síndrome de Marfan estão listadas na tabela 5.2. 
 
 
35 
 Enquanto o entendimento das bases moleculares da SMF tem auxiliado 
grandemente o diagnóstico em casos específicos, não é apropriado atualmente solicitar esses 
exames rotineiramente para determinar se uma pessoa com sinais suspeitos tem uma mutação 
na FBN1 por pelo menos duas razões. Primeiro, descobrir mutações não é simples e nem 
amplamente realizado. Segundo, mutações na FBN1 causam outras doenças que não a SMF, 
doenças, essas, que os clínicos tem interesse em excluir, tais como: 
 - Síndrome de prolapso da válvula mitral, com ou sem as características 
esqueléticas;2 
 
Cardiovascular 
Síndrome de Sprintzen-Goldberg 
Aracnodactilia contratural 
Síndrome de Ehler-Danlos tipos I, II, VI e outras variantes 
Válvula aorta bicúspide, coarctação da aorta e aneurisma de aorta 
 Fenótipo MASS (incluindo síndrome do prolapso da válvula mitral) 
Osteogênese imperfeita tipos I e IV 
Aneurisma e dissecção de aorta familiais (incluindo “necrose medial cística 
de Erdheim”). 
Aortite sifilítica 
Polocondrite reativa 
Espondilite anquilosante 
Síndrome de Reiter 
 
Pele 
Fenótipo MASS 
 
Ectasia dural 
Neurofibromatose tipo I 
 
 
36 
 - fenótipo MASS – miopia, prolapso da válvula mitral, dilatação aórtica 
borderline e não progressiva e características inespecíficas de pele e esqueleto;2 
 - aneurisma aórtico predominante com outras características subdiagnósticas de 
Síndrome de Marfan;3 
 - características predominantes ou isoladas músculo-esqueléticas da Síndrome 
de Marfan;2 
 - ectopia do cristalino dominante – deslocação do cristalino com achados 
esqueléticos;2 
 - Ectopia do cristalino familial, que associado com características oculares e 
esqueléticas da Síndrome de Marfan, somente pode ser diferenciado de uma Síndrome de 
Marfan “emergente” com um prolongado acompanhamento clínico, incluindo freqüentes 
ecocardiogramas;2 
 - Síndrome de Sprintzen-Goldberg associada a achados esqueléticos e 
cardíacos da Síndrome de Marfan com craniosinostose e anormalidades de desenvolvimento 
nervoso. Múltiplas apresentações distintas são incluídas nessa categoria diagnóstica. 
Heterogenicidade genética é provável.2,3 
 
5.2 Diagnóstico Molecular 
 Embora muitos testes moleculares auxiliares para o diagnóstico clínico da 
37 
Síndrome de Marfan foram propostos, todos descritos até hoje não possuem boa sensibilidade 
e especificidade. Análise de ligação e análise mutacional são os melhoresmétodos utilizados 
para determinar se uma pessoa está predisposta a desenvolver um fenótipo que está presente 
no restante da família. Nenhum teste sozinho pode estabelecer ou excluir o diagnóstico da 
Síndrome de Marfan. A análise de ligação está disponível para a consulta clínica e a análise 
mutacional está disponível somente para pesquisas.3 
 Análise de ligação pode determinar se uma pessoa herdou um alelo FBN1 que 
está associado com a doença do restante da família. Isso pode ser considerado em famílias 
com muitos membros afetados e que estão dispostos a participar da análise. Os marcadores 
usados para ligação na Síndrome de Marfan são altamente informativos e estão dentro do 
gene FBN1. Eles podem ser usados em aproximadamente 100% das famílias. Análise de 
ligação não está disponível para famílias em que somente um membro é afetado. Deve ser 
considerado que múltiplos fenótipos coincidem com a síndrome de Marfan e não são 
causados por mutações na FBN1. Além do mais, lócus heterogenicidade para síndrome de 
Marfan não está definitivamente excluído. Portanto, análise de ligação deve ser somente 
usada, com grande cuidado, em famílias exibindo fenótipos atípicos e tem o maior valor 
preditivo quando um alelo particular é apresentado consistentemente co-segregado com 
doenças em grandes famílias.3 
 A análise mutacional direta para mutações em FBN1 é um processo ineficiente 
devido ao grande tamanho da molécula do gene, à alta fragmentação da seqüência 
codificadora (65 éxons) e à ampla distribuição de mutações sem nenhum alelo mutante, o que 
é comum em populações específicas. Screening compreensivo falha em identificar uma 
mutação em uma grande porcentagem de indivíduos com Síndrome de Marfan (Dietz & 
Pyeritz 2001) e muitas mutações em FBN1 causam fenótipos que são distintos da Síndrome 
de Marfan. Na ausência de uma correlação definitiva fenótipo-genótipo, identificação da 
38 
Tabela 5.3 Testes genéticos moleculares usados no diagnóstico da Síndrome de Marfan 
 
% de pacientes 
com resultado 
positivo 
Mecanismo 
genético Tipo de teste Teste 
Informação quase 
completa Mutação FBN1 
Baseado no DNA 
(ligação) Clínica 
Até 70% Mutação FBN1 Baseado no DNA (detecção de mutação) Clínica/pesquisa 
Até ~90% 
(especificidade 
desconhecida) 
Mutação FBN1 Baseado em proteína (imunohistoquímica) Pesquisa 
Até ~90% 
(especificidade 
desconhecida) 
Mutação FBN1 Baseado em proteína (pulse-chase) Pesquisa 
 
mutação tem um pequeno valor prognóstico e não foi provado como uma fonte segura para 
guiar o manejo do paciente. Diagnóstico pré-sintomático ou pré-natal é possível em famílias 
selecionadas nas quais a verdadeira causa da doença já foi previamente identificada.3 
 Métodos baseados em proteínas para o diagnóstico molecular da Síndrome de 
Marfan estão sendo explorados (Ayohama et al 1995, Brenn et al 1996, Robinson et al 2000). 
Tanto a imunohistoquímica quanto a análise pulse-chase da proteína fibrilina-1 expressada em 
culturas de fibroblastos da derme podem detectar anormalidades na maioria das amostras de 
pacientes com a Síndrome de Marfan. Os dois métodos necessitam laboratórios especializados 
com perícia na execução e interpretação em testes. Pesquisas adicionais são necessárias para 
que se saiba a precisa utilidade clínica desses métodos.3 
 
6 FIBRILINA 
 Existem muitas doenças hereditárias que apresentam alterações no tecido 
conjuntivo, as quais provavelmente resultam de um componente anormal da matriz 
extracelular.2 
 A matriz extracelular é constituída por colágeno, fibras elásticas, microfibrilas 
e outros componentes.2 As microfibrilas têm um diâmetro de 8-12nm e possuem um aspecto 
de “contas de colar”. Os feixes de microfibrila formam um arcabouço para a deposição de 
tropoelastina durante a fibrilogênese elástica.2,39 Sabe-se que, pelo menos, 8 proteínas 
diferentes fazem parte da estrutura das microfibrilas.2 
 A fibrilina-1, uma glicoproteína ligante do cálcio rica em cisteína (Figura 6.1), 
é o principal componente das microfibrilas extracelulares. Ela é organizada em fibras 
multiméricas compostas de dezenas ou talvez centenas de monômeros. Alterações no gene da 
fibrilina-1 levam à Síndrome de Marfan .2, 5,40 
 
 
40 
 
 
 
 
 
 
 A fibrilina-1 foi isolada de culturas de fibroblastos humanos, caracterizada e 
batizada por Sakai, em 1986.5 Através da utilização de anticorpos monoclonais específicos 
para fibrilina, Sakai demonstrou a vasta distribuição no tecido conjuntivo da pele, pulmões, 
rins, vasculatura, cartilagem, tendões, músculos, córnea e zônula ciliar.41 
 Seu peso molecular é de 350 kDa, sendo que ela contém aproximadamente 
14% de cisteína e, conseqüentemente, ligações dissulfídicas intra e inter-cadeias,5 o que 
dificulta a obtenção de preparações puras da proteína.40 Os monômeros de fibrilina são 
sintetizados por várias células da matriz extracelular, incluindo fibroblastos, osteoblastos, 
células de músculo liso e pericondrócitos.2 A proteína inicial tem uma seqüência que serve 
como molde e um propeptídio que são clivados antes que ocorra a montagem das 
microfibrilas fora da célula.2 
 Estudos em invertebrados demonstraram que a estrutura e função da fibrilina 
vêm sendo conservadas ao longo da evolução.39 Vários autores concluíram que a expressão 
dessa glicoproteína começa precocemente na embriogênese.2 
Figura 6.1 Fibrilina-1 
41 
 Conforme elucidado previamente, a fibrilina-1 está distribuída tanto no tecido 
conjuntivo elástico quanto no inelástico, ao longo de todo o corpo.5 Suas funções estão 
diretamente relacionadas às das microfibrilas, já que são o seu principal componente. As 
microfibrilas atuam como um suporte para a deposição de tropoelastina; determinam a direção 
de crescimento das fibras elásticas; e desempenham um papel importante na ligação entre as 
fibras elásticas umas às outras, entre as fibras elásticas e outros componentes da matriz 
extracelular, e entre as fibras elásticas e as células.2,39 
 Na pele, as microfibrilas são o principal constituinte das fibras oxitalânicas, 
que se estendem perpendicularmente da junção derme-epiderme até a derme papilar.2 Nas 
artérias elásticas, as microfibrilas estão associadas com as fibras elásticas que separam a 
camada muscular média e constituem a lamela elástica concêntrica; elas têm a capacidade de 
mudar a orientação das fibras de elastina e, assim, contribuem diretamente para a sustentação. 
No espaço subendotelial da aorta, elas acomodam as células endoteliais na direção do fluxo 
sangüíneo. As microfibrilas também são abundantes nos ligamentos e na cartilagem auricular. 
No cristalino, feixes de microfibrilas ricas em fibrilina fazem parte do aparato suspensor, e 
são responsáveis pela distorção mecânica do cristalino durante a acomodação da visão.39 
Consistem no principal componente da zônula ciliar .2 Também estão presentes no osso e no 
periósteo, nas cartilagens hialina e epifisária, na sinóvia, enfim, em todas as interfaces 
epitélio-mesenquimais ao longo do corpo humano.39 
 O gene da fibrilina-1 (FBN1) foi parcialmente clonado por dois grupos 
coordenados por Sakai42 e Ramirez, em 1991.2 O RNAm tem aproximadamente 10Kb de 
comprimento, o que condiz com uma proteína de aproximadamente 350 kDa. Ambos os 
grupos identificaram o gene da fibrilina no cromossomo 15q21.5,42 Em 1993, Pereira et al.43 
elucidaram a organização genômica completa.2,5 Ele é constituído por 65 exons e seu tamanho 
estimado é de 200 Kb.5,43 O RNAm possui 9663 nucleotídeos com uma fita de leitura aberta 
42 
de 8613 nucleotídeos e regiões 5’e 3’ não traduzidas com 134 e 916 nucleotídeos 
respectivamente.1,2 
 A estrutura do FBN1 (Figura6.2) foi elucidada a partir da seqüência do DNAc; 
o gene tem regiões distintas e seqüências repetitivas consistentes com a organização da 
maioria das proteínas estruturais da matriz extracelular.2,5 Primeiro ocorre a síntese da 
profibrilina, que depois origina a fibrilina. A estrutura da proteína é dividida em 5 domínios: 
A, B, C, D e E (Tabela 6.1) Os domínios B e D são compostos por motifs repetidos, que 
podem ser separados em 3 grupos. O primeiro tipo de motif, chamado epidermal growth 
factor-like motif (EGF), ocorre 47 vezes na fibrilina-1; esses motifs contêm 6 resíduos de 
cisteína. Destas 47 repetições, 43 têm uma seqüência consensual para a ligação de cálcio, e 
são chamadas de calcium binding EGF-like motif (cbEGF). O segundo tipo de motif apresenta 
8 resíduos de cisteína e é análogo ao fator de crescimento transformado (TGFβ1 motif, da 
família LTBP: latent transforming binding protein); este motif apresenta função de âncora. O 
terceiro motif estrutural representa uma fusão de partes dos outros dois motifs – EGF e TGFβ1 
– e é chamado de Fib motif.1 
 
Figura 6.2 Estrutura da FBN1 
43 
 Além desses motifs, há 14 sítios potenciais para N-glicosilação (a maioria no 
domínio D); um sítio arg-gly-asp (RGD) para fixação celular (nos domínios B e D); e uma 
região rica em prolina (no domínio C) que parece atuar como uma região “em dobradiça”.39 
 Lee et al.44 encontraram um segundo locus para fibrilina (FBN-2), no 
cromossomo 5q23-q31.2,44 A fibrilina-2 é homóloga à fibrilina-1 2, porém a região rica em 
prolina do FBN1 é substituída por uma seqüência rica em glicina na FBN-2.40 Ela também é 
um componente das microfibrilas, entretanto com preferência pelas microfibrilas associadas à 
elastina.2 
 Tendo em vista a preponderância do motif cbEGF, fica evidente que ele deve 
desempenhar um papel muito importante na proteína. Na verdade, na ausência de cálcio a 
morfologia das microfibrilas torna-se difusa e indefinida.40 É interessante notar que a região 
do motif cbEGF com maior afinidade para as interações com o cálcio é a cbEGF13, que está 
localizada na parte da FBN1 onde as mutações causam a forma mais severa da Síndrome de 
Marfan, a síndrome neonatal .40 
 
 
 
Tabela 6.1 Estrutura da proteína 
Domínios da Profibrilina-1 Características 
A - Exon 1; sítio de clivagem. 
B - Exons 2-10. 
C - Exon 10; rico em prolina. 
D -Exons11-63; maior domínio; 2240 aminoácidos. 
E - Exons 64-65;muito semelhante à fibrilina-2 
 
7 ETIOLOGIA 
 Há mais de 60 anos, levantou-se a hipótese de que a síndrome de Marfan era o 
resultado de uma desordem generalizada do mesênquima. Era considerada como um conjunto 
de condições que faziam parte da doença classificada como desordem hereditária do tecido 
conjuntivo.2 
 Considerável progresso vem sendo alcançado nos últimos anos na tentativa de 
definir os defeitos básicos da doença em termos de gene e seus produtos.2 
 Kainulainen et al. não demonstraram ligação entre síndrome de Marfan a 5 
genes do braço curto do cromossomo 2, que codificam componentes do tecido conjuntivo 
como: fibronectina, COL6A3, elastina, COL3A1 e COL5A2.2 
 Através de análises com marcadores polimórficos do genoma humano, em 
1990, Peltonen e colegas mapearam defeitos genéticos no cromossomo 15 em 5 famílias com 
síndrome de Marfan. A ligação mais forte dentre os marcadores ocorreu com o D15S45, que 
se localizava na banda 15q22.1. Posteriormente, diversos estudos acabaram por confirmar 
esse locus.45 
45 
 Pesquisas demonstraram amostras imunohistoquímicas anormais na pele e em 
culturas de fibroblastos de pacientes com síndrome de Marfan.46 Análises de Milewicz et al. 
demonstraram amostras anormais de síntese, secreção e formação de matriz extracelular da 
fibrilina-1 na vasta maioria das culturas de fibroblastos provenientes de pacientes com 
síndrome de Marfan.47 
 Maegenis et al. e Lee et al. mapearam o gene da fibrilina no cromossomo 
15q21.1 através da técnica de hibridização in situ. Posteriormente, estudos de ligação 
utilizando marcadores polimórficos no locus correspondente a fibrilina (locus FBN1) 
demonstraram forte correlação entre o fenótipo da síndrome de Marfan e esse gene.44,48 Dietz 
et al. relataram a primeira mutação do locus FBN1 em um paciente com síndrome de Marfan, 
desse modo comprovando a relação causa-efeito entre a mutação no locus 15q21.1 e essa 
doença.49 
 Um estudo colaborativo internacional demonstrou que não há evidências de 
heterogeneidade genética na síndrome de Marfan, mas essa possibilidade não pode ser 
excluída. Foi comprovado que em determinados casos não houve correlação entre a doença e 
o gene FBN1 no cromossomo 15 ou gene da fibrilina no cromossomo 5.50 
 Collod et al. demonstraram a ligação de marcadores no locus 3p25-p24.2, 
sugerindo uma segunda forma de síndrome de Marfan localizada nessa região.51 
 
 
 
46 
 Figura 7.1 Grande parte das mutações do FBN1 publicadas, que causam a SMF 
8 PATOGÊNESE MOLECULAR 
 A patogênese da síndrome de Marfan pode ser considerada em níveis 
progressivamente mais complexos, desde moléculas teciduais até o organismo por inteiro. 
Este é o mais importante desafio encarado pelos investigadores, já que somente a real 
compreensão de como surgem os fenótipos pleomórficos permitirá que tratamentos mais 
efetivos sejam desenvolvidos.2 
 Apesar de a estrutura das microfibrilas ainda não estar totalmente esclarecida, 
sabe-se que elas são agregados de múltiplas proteínas estruturais, sendo que a mais importante 
é a fibrilina. Teoricamente, o fenótipo da síndrome de Marfan poderia ser o resultado de um 
defeito em qualquer um dos componentes das microfibrilas, no processamento pós-
traducional ou na construção final da estrutura molecular.2 
 Até o momento, não há evidência genética ou molecular de que outra 
molécula, além da fibrilina-1, ou outro efeito, além de mutações estruturais, sejam a causa da 
SMF.2 
 Desde 1991, uma ampla variedade de mutações que causa a síndrome de 
Marfan foi encontrada no locus FBN1.21 Mais de 300 mutações no FBN1 que causam essa 
48 
síndrome e outros fenótipos relacionados já foram descritos. Deste modo, há uma extensiva 
heterogeneidade intragênica desse gene, e é improvável que uma mutação “comum, 
universal” possa emergir.2 
 A partir dos dados analisados sobre as mutações, podem ser feitas algumas 
considerações: 
- não foram encontradas extensas deleções; 
- não há Hot Spots (locais mais freqüentes de mutação) ao longo do gene; 
- a mutação mais comum foi a missense, afetando os calcium-binding EGF-like 
(epidermal growth factor like) principalmente (Figura 7.2); 
 
 
 
 
 
 
Figura 8.1 Algumas mutações identificadas nos EGF-like motifs do DNA de pacientes com SMF 
49 
- uma freqüente classe de mutações se refere à substituição de resíduos de 
cisteína dos EGF-like. 
 Obs. Os EGF-like motifs são resíduos de aproximadamente 45 aminoácidos e 
contém 6 resíduos de cisteína conservados. Esses são pareados para formar ligações 
dissulfídicas de um modo característico. Ligações com cálcio protegem a fibrilina-1 contra 
degradação proteolítica, enfatizando a importância deste na integridade estrutural dessa 
molécula. 
 O impacto das mutações no locus FBN1 foi primeiramente caracterizadas em 
culturas de fibroblastos da derme pelo (a): 
- tamanho do monômero mutante; 
- quantidade de síntese dos monômeros mutantes; 
- quantidade de secreção; 
- deposição da fibrilina na matriz extracelular; 
- ultraestrutura das microfibrilas. 
 As mutações no FBN1, em aproximadamente 70% dos pacientes, são da 
variedade missense (substituição de um único nucleotídeo, resultando em uma mudança do 
códon e no aminoácidocorrespondente) e por essa razão não reduzem o tamanho do 
monômero de fibrilina.2 
50 
 A maioria das mutações resulta em deposição de menos de 35% da quantidade 
de fibrilina esperada na matriz extracelular. Esse resultado e o fenótipo extremamente severo 
encontrado em alguns pacientes que possuem apenas uma mutação missense em um dos 
alelos do FBN1 conduzem a um modelo dominante negativo que explique a patogênese 
molecular em muitos casos. De acordo com esse esquema, um monômero da fibrilina-1 
mutante deve interagir com monômeros não mutantes; isso potencialmente retarda ou previne 
a secreção de ambos, mas certamente interfere na formação de agregados microfibrilares e 
deposição da fibrilina na matriz extracelular. 52 Portanto, os fatos indicam que os defeitos da 
fibrilina per se a nível protéico não são específicos da síndrome de Marfan, no entanto, a 
redução drástica da deposição da glicoproteína normal, causado por um efeito dominante 
negativo, é de prognóstico e possivelmente de diagnóstico significante.2 
 O efeito dominante negativo encaminha a uma questão fundamental de por que 
razão a heterozigosidase em mutações da fibrilina devem ser tão severas quando 50% de seu 
complemento normal de monômeros estão sendo sintetizados. Estudos estão sendo realizados 
na tentativa de elucidar essa dúvida.53 
 A síndrome de Marfan também pode ser causada por mutações que reduzam a 
expressão do alelo mutante, como surgimento de códons prematuros de terminação 
(nonsense). Conseqüentemente, a maioria dos monômeros presentes são normais, as 
microfibrilas são pouco afetadas e o fenótipo é atenuado. Deste modo, a haploinsuficiência 
(quantidade do produto feito por um único alelo normal não é suficiente para evitar um 
fenótipo clínico) deve também contribuir para a patogênese da doença.3 
 Uma mutação que resulte na incapacidade de produzir fibrilina de um alelo 
FBN1 (null mutation) deve produzir um fenótipo extremamente brando. Há evidências 
conflitantes sobre esse ponto, já que pacientes sem nenhuma mutação detectável da proteína 
51 
FBN1 apresentam um quadro severo da síndrome de Marfan. Durante a procura por respostas, 
uma importante consideração deve ser feita sobre a possibilidade de que peptídeos ou RNAm 
mutantes possam interferir no tráfego ou processamento intracelular de monômeros ou 
RNAm normais. O efeito dominante negativo resultaria em um fenótipo severo, mas os 
produtos do atual mutante não seriam detectados e seriam chamados de fenótipos nulos.2 
 Mutações do tipo exon-skipping, associado principalmente a defeitos que 
afetam as seqüências de splicing, são relativamente comuns (aproximadamente 13%). 
Pacientes que sofrem esse tipo de mutação tendem a ter um fenótipo muito severo.1 
 Um grupo cada vez maior de pesquisadores vem se empenhando na tentativa 
de melhor compreender os enigmas da síndrome de Marfan e outras microfibrilopatias 
relacionadas.2 
 Palz et al. analisaram 7 exons terminais (exons 59-65) do gene FBN1 em 124 
pacientes com síndrome de Marfan e identificaram 5 novas mutações. O estudo sugeriu que a 
posição do segmento afetado, e talvez a natureza do resíduo substituído são de grande 
importância.54 
 Já Tiecke et al. analisaram os exons 24-40 do gene FBN1 e identificaram 12 
prováveis mutações causadoras da doença, 10 delas eram novas. Os pesquisadores concluíram 
que não há meios de prever se as mutações nos exons 24-32 estariam associadas aos tipos 
clássico, severo atípico ou neonatal da síndrome de Marfan.4 
 Reinhardt et al. descreveram conseqüências estruturais e funcionais em 2 
mutações típicas nos módulos cbEGF da fibrilina-1 que resultam na síndrome de Marfan: 
N548I e E1073K. Polipeptídeos mutados foram significantemente mais suscetíveis à 
52 
degradação proteolítica por uma variedade de proteases quando comparados com seu modelo 
selvagem. Também sugeriram que a degradação proteolítica das fibrilinas-1 mutadas devem 
empenhar um importante papel na patogênese da doença.55 
 Robinson et al. declarou que pelo menos 337 mutações principais no gene 
FBN1 já foram relacionadas à síndrome de Marfan até o momento.1 
9 PADRÃO DE HERANÇA, PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE 
 Na grande maioria das famílias relatadas, segregação de síndrome de Marfan é 
compatível com Herança Autossômica Dominante. 2 Portanto esta síndrome deve afetar todas 
as gerações em uma família, ocorrer com a mesma freqüência em homens e mulheres, o 
indivíduo afetado pode ser homo ou heterozigoto (mais comum), tendo geralmente um dos 
pais afetados, e a chance de recorrência é de 50 %.56 
 A SMF mostra pleiotropismo impreciso. Pleiotropismo é a produção, por um 
único gene mutante, de múltiplos efeitos aparentemente não relacionados ao fenótipo.3 
 A penetrância na SMF, que é a probabilidade de um gene ter qualquer 
expressão fenotípica, é praticamente 100%, significando que todo o indivíduo que herdar o 
gene mutante apresentará a doença. Portanto a chance de pacientes não mostrarem qualquer 
anormalidade clínica em pelo menos um dos três sistemas tipicamente afetados (músculo-
esquelético, ocular e cardiovascular) é praticamente inexistente.56 
 Apesar disso, a SMF tem uma ampla variação de intensidade clínica, 
apresentando uma expressividade variável, que pode estar associada a fatores ambientais e 
epigenéticos. A expressividade é o grau de apresentação do fenótipo.56 O número, idade de 
54 
início e a constelação de manifestações variam enormemente entre os indivíduos afetados, 
mesmo dentro da mesma família.4 As mutações na FBN1 estão associadas com uma variação 
fenotípica alta, abrangendo desde manifestações isoladas de SMF à apresentação neonatal de 
doença severa e rapidamente progressiva em múltiplos órgãos.3 
 Relatos de múltiplos parentes afetados com parentes aparentemente normais são raros, 
e nenhum caso teve ambos os pais examinados com detalhes suficientes para excluir que 
sejam afetados. Consangüinidade não tem sido relatada nessas famílias. Mosaicismo 
germinativo permanece como uma possibilidade, mas não tem sido examinado em estudos 
moleculares.2 
 A variabilidade interfamiliar extrema no fenótipo da SMF reflete largamente a 
heterogeneidade genética extensiva nas mutações de FBN1. Contudo, variabilidade 
intrafamiliar pode ser marcada; isto indubitavelmente explica as concessões de penetrância 
incompleta ou “formas frustras” que aparece na literatura antiga. A base biológica da 
variabilidade intrafamiliar na SMF não está clara e é provavelmente multifatorial.2 
 Estudos formais da freqüência de casos esporádicos ou de encaixe genético de 
SMF não têm sido publicados. McKusick (1972) estimou que 15% dos pacientes tinham pais 
não afetados e mais comumente desenvolviam a síndrome através de mutação de novo numa 
célula germinativa parental.2 
 Expressão variável na SMF é a regra, mas penetrância incompleta tem sido 
definitivamente documentada. Cerca de 25% dos indivíduos afetados surgem como novas 
mutações. Um efeito da idade dos pais está presente, em média, em casos esporádicos.57 A 
idade média dos pais de casos esporádicos excede em cerca de 7 anos aquela dos pais da 
população geral. A idade média das mães de casos esporádicos não é superior à média da 
55 
população.2 
 Capotorti et al. (1959) descreveu um parentesco italiano no qual 16 membros 
de 3 gerações apresentaram SMF. Continha um exemplo de casamento entre primos de 
primeiro grau afetados. Dos seus 9 filhos, 4 eram afetados, 1 era normal, 3 morreram na 
infância e 1 era recém-nascida. Duas das quatro crianças que nasceram afetadas apresentaram 
manifestações mais severas que qualquer outro afetado da família. Alguns membros desta 
família podem ter sido homozigoto para o geneda síndrome.57 
 
Figura 9.1 Genealogia na Síndrome de Marfan 2 
10 CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO 
 Embora alguns estudos de ligação usando marcadores polimórficos dentro do 
lócus da fibrilina tenham demonstrado uma ligação estreita entre o fenótipo de síndrome de 
Marfan e o gene da fibrilina57, há poucas correlações genótipo-fenótipo nessa síndrome e 
essas não são definitivas.3 A grande variabilidade de desordens associadas com mutações no 
gene FBN1, assim como a variabilidade clínica entre os pacientes com SMF clássica, têm 
tornado a investigação da correlação genótipo-fenótipo difícil.4 
 A chamada região neonatal no exon 24-32 da porção central do gene FBN1 
compreende uma das poucas correlações genótipo-fenótipo descritas geralmente aceitas.4 Os 
pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestações clínicas atipicamente severas e 
rapidamente progressivas, sendo caracterizados por comprometimento cardiovascular, que 
requer cirurgia na infância, assim como por face e orelhas anormais, com ou sem contraturas 
congênitas.5 
 Tiecke et al. (2001) analisaram exons 24-40 do gene FBN1 por eletroforese em 
124 pacientes com SMF e identificaram 12 prováveis mutações causadoras de doença, dez das 
quais eram novas.57 Mutações novas são novos alelos que surgem por mutação e são mantidos 
ou removidos por seleção.56 Uma mutação recorrente no exon 24 foi encontrada em 2 
57 
pacientes com manifestações clínicas atipicamente severas. Os resultados mostraram 12 a 14 
mutações missense em pacientes com SMF atipicamente severa agrupadas no exon 24-32, 
sugerindo um papel funcional crítico para essa região.57 
 Também é interessante notar que a região do motif cbEGF com maior 
afinidade para as interações com o cálcio é a cbEGF13, que está localizada na parte da FBN1 
onde as mutações causam a SMF neonatal.40 
 Embora todas as mutações missense relatadas associadas com SMF neonatal e 
a maioria das mutações pontuais associadas com apresentações atipicamente severas tenham 
sido encontradas no exon 24-32, mutações associadas com SMF clássica também ocorrem 
nessa região. Não é possível predizer se uma dada mutação no exon 24-32 será associada com 
apresentação clássica, atipicamente severa ou SMF neonatal. 4 Além disso, deve-se ressaltar 
que alguns pacientes com esta apresentação severa não têm mutações identificáveis nesta 
região.3 
 Como uma regra geral, mutações causando perda ou ganho de estrutura na 
seqüência codificadora central, através de deleções, inserções ou erros de splicing, são 
associadas com doença mais severa.3 
 Substituição de aminoácidos com significância funcional intuitiva, como 
cisteínas que participam de ligações intramoleculares e resíduos que ditam a afinidade de 
ligação do cálcio ao EGF, tende a causar doença de severidade variável3, desde uma 
apresentação clássica e moderada à doença severa.5 
 Mutações nonsense, que criam um códon de terminação prematuro durante a 
translação do RNAm e resultam em rápida degradação de produtos de transcrição mutantes,3 
58 
estão associadas com redução da quantidade de alelo mutante transcrito e produzem uma 
variedade de severidade fenotípica. Paciente com quantidade mais baixa de mutante transcrito 
tem um fenótipo extremamente brando, que não satisfaz os critérios diagnósticos da 
síndrome.5 
 Para correlacionar genótipo com fenótipo e definir o subtipo de fibrilinopatia 
causada por mutação que origina códon de terminação prematuro, Schrijver et al (2002) 
integraram informações genotípicas e níveis de expressão do RNAm com fenótipos clínicos e 
bioquímicos. O grupo com códon de terminação prematuro mostrou diferença 
estatisticamente significativa na freqüência de sinais individuais, especialmente nas 
manifestações oculares, quando comparados com o grupo previamente relatado com 
substituição de cisteína do FBN1. Hipermobilidade de grandes articulações era mais comum 
no grupo com códon de terminação prematuro, enquanto o deslocamento do cristalino e o 
destacamento retiniano foram menos freqüentes. Concluíram que mutação no códon de 
terminação tem impacto maior na patogênese de fibrilinopatias tipo 1 e transfere um perfil 
bioquímico distinto, clínico e prognóstico.5 
 Indivíduos que abrigam uma mutação que evita o processamento do pró-
peptídeo C-terminal geralmente têm apenas manifestações esqueléticas.3 
 
11 MANEJO 
11.1 Manejo Clínico 
 O aspecto fundamental para o tratamento efetivo da síndrome de Marfan 
consiste no estabelecimento precoce do diagnóstico, mais facilmente obtido quando uma 
história familiar reforça as suspeitas. Infelizmente, em alguns pacientes, a síndrome só é 
detectada quando surge uma grave complicação. O diagnóstico do primeiro caso em qualquer 
família exige a avaliação dos parentes próximos.58 
 Então o manejo requer uma participação coordenada de um grupo 
multidisciplinar de especialistas, incluindo geneticista, oftalmologista, ortopedista e cirurgião 
cardiovascular.3 
 A avaliação precoce por um oftalmologista conhecedor da síndrome é essencial 
para prevenir as manifestações oculares. 58 Todos os indivíduos com essa síndrome, com ou 
sem deslocamento do cristalino, devem ser vistos por um oftalmologista anualmente. Miopia 
precoce e severa é o achado ocular mais comum. Os problemas oculares mais comuns podem 
ser adequadamente controlados apenas com o uso de óculos. Deslocamento do cristalino pode 
requerer intervenção cirúrgica se o cristalino for livremente móvel ou sua margem obstruir a 
60 
visão. 3 Com os progressos na cirurgia ocular, a remoção do cristalino para indicações válidas 
é muito menos perigosa.58 Esse procedimento é considerado seguro quando executado em 
centros especializados, mas complicações maiores, incluindo destacamento retiniano, podem 
ocorrer.3 
 Crescimento ósseo e afrouxamento ligamentar podem levar a problemas 
severos, incluindo escoliose progressiva.3 Escoliose tende a ter uma maior progressão durante 
o crescimento do indivíduo, especialmente no início da adolescência. Se esse crescimento 
acelerado puder ser diminuído, a escoliose pode não progredir rapidamente. Um segundo 
benefício desta diminuição do tempo de alongamento dos ossos é uma redução na altura do 
adulto.2 Essa condição deve ser acompanhada e manejada por um ortopedista e pode requerer 
estabilização cirúrgica da coluna.3 
 Poucas medidas podem ser tomadas para modificar o crescimento, embora as 
meninas que atingirão uma estatura excepcionalmente alta possam ser controladas, durante a 
puberdade, por meio de administração de estrogênio e progesterona, reduzindo, assim, a altura 
do adulto. 58 Meninas podem ser tratadas antes da menarca com estrógeno diário, para induzir 
puberdade e fechamento epifisário. Progesterona é adicionada cinco dias a cada ciclo para 
prevenir sangramento menstrual disfuncional.2 
 A triagem para escoliose nos pacientes com SMF deve começar nos primeiros 
anos de vida.58 Todas as crianças com qualquer evidência de escoliose e todos os adultos com 
uma deformidade progressiva devem ser avaliados por um ortopedista semestralmente.2 As 
curvas maiores do que cerca de 40º exigem estabilização cirúrgica.58 
 Peito escavado pode ser severo, mas há raras circunstâncias nas quais 
intervenção cirúrgica é medicamente (em vez de esteticamente) indicada.3 Pode-se proceder 
61 
ao reparo cirúrgico do peito escavado grave, para melhorar a mecânica respiratória e permitir 
ao cirurgião cardiovascular um melhor acesso ao coração e à aorta.58 Acetábulo protuso pode 
estar associado com dor e limitação funcional.3 
 A mortalidade precoce na SMF resulta primariamente de complicações 
associadas com dilatação da aorta. Essa dilatação é progressiva