Insulina e Glucagon

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Insulina, Glucagon e Diabetes Mellitus
INSULINA
Química e Síntese
Molécula proteica formada por 2 cadeias de aminoácidos conectadas por ligações dissulfeto;
Quando as duas cadeias se separam a atividade funcional da insulina desaparece;
Sintetizada nas células beta pelo modo usual (tradução do RNAm por meio dos ribossomos ligados ao RE);
Forma-se pré-pró-insulina, que será clivada e formará pró-insulina. A pró-insulina é formada por 3 cadeias, A B e C. A maior parte da pró-insulina é novamente clivada no aparelho de Golgi. A insulina e o peptídeo cadeia C são revestidos nos grânulos secretores e secretados em quantidades equimolares;
Pró-insulina e peptídeo C não tem atividade insulínica. O peptídeo C se liga à estrutura da membrana (receptor acoplado à proteína G) e elicita ativação da NA-K-ATPase e óxido nítrico sintetase endotelial;
Diabéticos tipo I, incapazes de produzir insulina, têm normalmente níveis diminuídos de peptídeo C;
Quando a insulina é secretada no sangue, circula livremente com meia-vida de 10-15 minutos. Com exceção da porção que se liga a receptores de células-alvo, o restante da insulina é degradado pela insulinase no fígado e rins. A rápida remoção do plasma é importante para o controle das funções;
Ativação dos Receptores pela Insulina e Efeitos Celulares
O receptor de insulina é a combinação de 4 subunidades (2 alfa e 2 beta) unidas por ligações dissulfeto;
A insulina se acopla às subunidades alfa, as subunidades beta projetam-se para o interior celular e se autofosforilam;
Autofosforilação das subunidades beta ativa a tirosina-cinase local, que causa fosforilação de enzimas intracelulares, substratos do receptor de insulina (IRS);
Tipos diferentes de IRS são expressos. O efeito global é a ativação/inativação de enzimas;
Efeitos Finais da Estimulação da Insulina
Aumento da captação de glicose. A glicose transportada para as células é rapidamente fosforilada;
A membrana celular fica mais permeável a aminoácidos, íons de K e fosfato;
Efeitos lentos (10-15 minutos) modificam a atividade de várias enzimas intracelulares;
Efeitos mais lentos incluem variações na velocidade de tradução do RNAm;
Efeito da Insulina sobre o Metabolismo dos Carboidratos
A glicose absorvida causa secreção rápida de insulina. A insulina causa captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos, em especial pelo músculos, tecido adiposo e fígado;
Armazenamento de Glicogênio Muscular
Se os músculos não estiverem se exercitando depois das refeições, e ainda assim, a glicose for transportada para as células musculares, esta é armazenada como glicogênio muscular;
Glicogênio é útil durante períodos curtos de uso energético extremo por meio da conversão em ácido lático, o que pode ocorrer até mesmo na ausência de oxigênio;
Insulina Promove Captação, Armazenamento e Utilização da Glicose Hepática
Insulina inativa a fosforilas hepática impedindo a clivagem do glicogênio hepático;
Insulina causa aumento da captação de glicose pelas células hepáticas. Isso ocorre por aumento da atividade da glicocinase. Depois de fosforilada, a glicose é retida nos hepatócitos (glicose fosforilada não se difunde); 
Insulina aumenta a atividade de enzimas que promovem glicogênese, principalmente a glicogênio sintase;
O efeito global é de aumentar a quantidade de glicogênio no fígado;
Glicose é Liberada do Fígado entre as Refeições
Redução da glicose sanguínea faz com que o pâncreas reduza a secreção de insulina;
Ausência da insulina reverte todos os efeitos relacionados ao armazenamento de glicogênio;
Ausência de insulina (aumenta glucagon) ativa a fosforilase, causando clivagem do glicogênio em glicose-P;
A glicose fosfatase, inibida pela insulina, é ativada pela ausência de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose possibilitando a difusão da glicose para o sangue;
 Insulina Promove Conversão do Excesso de Glicose em Ácidos Graxos e Inibe Gliconeogênese no Fígado
Quando a quantidade de glicose que penetra no fígado é maior da que pode ser armazenada como glicogênio ou utilizada para o metabolismo local, a insulina promove a conversão de todo o excesso em ácidos graxos;
Esses ácidos graxos são subsequentemente empacotados em triglicerídeos de VLDL;
Insulina também inibe gliconeogênese. Efeito causado pela redução da liberação de aminoácidos dos músculos e outros tecidos e disponibilidade desses precusores necessários para a gliconeogênese;
Falta do Efeito de Insulina sobre a Captação e Utilização da Glicose pelo Cérebro
A maioria das células neurais é permeável à glicose e pode utilizá-la sem a intermediação da insulina;
É esscencial que o nível de glicose sanguínea se mantenha sempre acima do nível crítico;
Choque hipoglicêmico caracteriza-se por irritabilidade progressiva, perda de consiência, convulsões e coma;
Efeito da Insulina no Metabolismo das Gorduras
O efeito a longo prazo da falta de insulina provoca aterosclerose extema;
Insulina Promove Síntese e Armazenamento de Gorduras
A insulina aumenta a utilização da glicose pela maioria dos tecidos, funcionando como poupador de gordura;
Também promove a síntese de ácidos graxos que ocorre quase toda nas células hepáticas. Os ácidos graxos são levados do fígado por lipoproteinas plasmáticas;
A insulina aumento o transporte da glicose para as células hepáticas;
O ciclo do ácido cítrico produz íons citrato e isocitrato, quando quantidade excessiva de glicose é utilizada como fonte de energia;
A maior parte dos ácidos graxos é sintetizada no fígado e utilizada para formar triglicerídeos;
Papel da Insulina no Armazenamento das Gorduras nos Adipócitos
Insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível, enzima que promove a hidrólise de triglicerídeos armazenados nos adipócitos;
Insulina promove o transporte da glicose através da membrana celular para os adipócitos;
Deficiência de Insulina Aumenta o Uso das Gorduras como Fonte Energética
Ocorre quando a secreção de insulina é mínima;
É extremo no diabetes mellitus quando a secreção é quase nula;
Deficiência de insulina causa lipólise das gorduras armazenadas e liberação dos ácidos graxos livres;
Deficiência de insulina aumenta a concentração de colesterol e fosfolipídeos plasmáticos;
Utilização Excessiva das Gordura Durante a Falta de Insulina causa Cetose e Acidose
Nas mitocôndiras a betaoxidação de ácidos graxos ocorre rapidamente liberando acetil-CoA;
Grande parte desse acetil-CoA é condensado para formar ácido acetoacético que é liberado no sangue;
Efeito da Insulina nas Proteínas e no Crescimento
Estimula o transporte de aminoácidos para as células, dividindo essa função com o Gh;
Aumenta o processo de tradução do RNAm;
Aumenta a transcrição de sequências genéticas selecionas do DNA;
Inibe o catabolismo das proteínas reduzindo a liberação de aminoácidos das células;
No fígado, deprime a gliconeogênese;
Poupadora de proteínas;
Deficiência de insulina causa depleção de proteínas e aumento dos aminoácidos plasmáticos;
Insulina e o hormônio do crescimento interagem de modo sinérgico para promover o crescimento;
Mecanismos de Secreção
Células beta contêm grande número de transportadores de glicose (GLUT-2) que permitem influxo de glicose proporcional à concentração plasmática na faixa fisiológica;
Uma vez nas células, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato. Esta é a etapa limitante para o metabolismo da glicose pelas células beta e é considerado o principal mecanismo sensor de glicose e ajuste da quantidade de insulina secretada;
Glicose-6-fosfato é oxidada de modo a formar o ATP, que inibe os canais de K sensíveis a ATP abrindo os canais de Ca dependentes de voltagem. Isso produz influxo de Ca que estimula a fusão das vesículas de insulina com a membrana e a exocitose;
Outros nutrientes, como aminoácidos também podem ser metabolizados pelas células beta para estimular a secreção de insulina;Aumento da glicose sanguínea estimula a secreção de insulina – feedback positivo;
GLUCAGON
Hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langherans quando a concentração de glicose cai;
Possui diversas funções opostas à insulina;
Efeitos sobre o Metabolismo da Glicose
Provoca glicogenólise e aumento da concentração de glicose sanguínea;
Glucagon ativa a adenilil-ciclase na membrana do hepatócito;
AMPc é formado;
AMPc ativa a proteína reguladora de proteinocinase;
Proteína reguladora de proteinocinase ativa a proteinocinase;
Proteinocinase ativa a fosforilase cinase b;
Fosforilase cinase b converte fosforilase b em fosforilase a;
Fosforilase a promove a degradação de glicogênio em glicose-1-fosfato;
Glicose-1-fosfato é desfosforilada, e a glicose é liberada;
Glucagon aumenta a gliconeogênese;
Ativa a lipase das células adiposas;
Inibe o armazenamento de triglicerídeos;
Regulação da Secreção de Glucagon
Glicose aumentada inibe a secreção;
Aumento de aminoácidos no sangue estimula a secreção de glucagon;
Exercício estimula a secreção de glucagon;
Somatostatina, Glucagon e Insulina
Somatostatina age localmente nas ilhotas para deprimir a secreção de insulina e glucagon;
Diminui a motilidade estomacal, do duodeno e da vesícula biliar;
Diminui a secreção e absorção do TGI;
Prolonga o tempo que os nutrientes ficam no sangue;