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Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 1 MED RESUMOS 2011 NETTO, Arlindo Ugulino. ANESTESIOLOGIA ANESTÉSICOS LOCAIS Os anestésicos locais são estudados no conjunto compreendido pela anestesia regional, juntamente à anestesia peridural e subaracnóidea. Anestésicos locais são substâncias que em concentrações apropriadas bloqueiam, de forma totalmente reversível, a geração e a propagação de impulsos elétricos em tecidos excitáveis, bloqueando, inicialmente, o componente sensitivo e, logo depois, o motor. Os anestésicos locais são bases fracas poucos solúveis e instáveis. Apresentados como sais ácidos (cloridratos), tornam-se mais solúveis, com maior estabilidade em solução com pH de 5 a 6. Existem três características que interessam para uso clínico: ação, a potência e a duração. HISTRICO 1884: Köller utilizou a cocaína para anestesia tópica do olho. 1884: Hasltead e Hall, no mesmo ano do experimento de Koller, fizeram uso de cocaína para bloqueio periférico. 1890: Ritsert realizou a sítnese de benzocaína, a partir da cocaína. 1898: Bier fez administração via subaracnóidea destes anestésicos. 1905: Einhron e Braun sintetizaram o primeiro anestésico local sintético: a procaína, derivada do ácido para- amino-benzóico. 1943: Löefgren sintetizou a lidocaína, derivada do ácido dietilaminoacético, com maior estabilidade e menor potencial alergogênico. 1996: síntese da ropivacaína. 2000: síntese da levobupivacaína. ESTRUTURA E PROPRIEDADES QUMICAS Os anestésicos locais são bases fracas com pKa acima de 7,4, razão pela qual são parcialmente ionizados em pH fisiológico, apresentando uma boa capacidade de penetração na membrana axônica e bainha nervosa. Em solução, os anestésicos locais estão em equilíbrio na forma ionizada e não-ionizada. Todo o mecanismo de ação dos anestésicos locais, assim como as diferenças farmacológicas observadas entre os diferentes agentes, estão intimamente relacionados à sua estrutura química. Reconhece-se na fórmula geral dos anestésicos locais três partes fundamentais: RADICAL AROMÁTICO HIDROFÓBICO + CADEIA INTERMEDIÁRIA + GRUPO AMINA TERCIÁRIA HIDROFÍLCA Radical aromático: é a porção lipossolúvel do fármaco, responsável pela sua penetração no nervo. Entre os exemplos de radicais aromáticos estão o ácido benzóico (cocaína, benzocaína), o ácido para-aminobenzóico ou PABA (procaína, cloroprocarína) e a xilidina (lidocaína, bupivacarina e outras amidas). Esse radical aromático apresenta uma ação alergênica, com exceção do grupo xilidina, que praticamente não determina reação. Cadeia intermediária: é o esqueleto do anestésico. Variações da cadeia intermediária levam a variações tanto da potencia como da toxicidade. A ligação dessa cadeia com um grupo amida ou com um grupo éster determina o tipo químico da molécula de anestésico local. Grupo amina: é a porção ionizável da molécula, que vai sofrer a influência do pH do meio e, portanto, é a única que pode ser manipulada pelo anestesiologista. Determina a velocidade de ação do anestésico local. De acordo com a natureza química da ligação entre o anel aromático e o grupamento amina, os anestésicos locais em dois grandes grupos: ésteres e amidas. Amino-ésteres: são biotransformados rapidamente no plasma pela colinesterase plasmática. Ex: Procaína, Tetracaína, Benzocaína. Amino-amidas: dependem da biotransformação hepática pelo sistema da P450. Ex: Lidocaína (Xilocaína®), Prilocaína, Etidocaína, Mepivacaína, Bupivacaína, Dibucaína. FARMACODINMICA Como sabemos, os impulsos nervosos propagam-se dos receptores localizados perifericamente para o sistema nervoso central, pela despolarização das membranas axonais e subsequente liberação de transmissores sinápticos. Os anestésicos locais evitam essa despolarização da membrana bloqueando a condução nervosa de forma reversível, sendo seu uso seguido de recuperação completa da função do nervo. Os sítios de ação são, de fato, os canais de sódio, que são os próprios receptores das moléculas dos anestésicos locais. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 2 Uma célula em repouso apresenta seu interior mais negativo em relação ao exterior. A essa diferença, convencionou-se chamar de potencial de repouso, que é estabelecido principalmente pela bomba de sódio de potássio, transportando sódio para o extracelular e potássio para o intracelular, com o consumo de energia (por lutar conta a difusão natural que faz com que estes íons tendam a se comportar de maneira contrária ao normal). Nessas condições, a membrana é totalmente permeável ao potássio e praticamente impermeável ao sódio. A concentração de sódio extracelular é maior que a intracelular e o contrário é observado com o potássio. Com a ativação da membrana por qualquer estímulo físico, químico ou elétrico, a permeabilidade ao sódio aumenta progressivamente e o potencial transmembrana se torna menos negativo, até atingir o potencial de potencial de deflagração, quando a permeabilidade ao sódio aumenta progressivamente e o potencial transmembrana se torna menos negativo, até atingir o potencial de deflagração, quando a permeabilidade ao sódio aumenta dramaticamente. A partir de então, a membrana torna-se novamente impermeável ao sódio e a bomba de sódio restaura o equilíbrio eletroquímico normal. A passagem de sódio através da membrana, ou seja, a condutância dos canais de sódio a este íon, depende da conformação do canal que, por sua vez, depende da variação de voltagem existente através da membrana. Os anestésicos locais interrompem a condução do estímulo nervoso por bloquear a condutância dos canais de sódio e consequentemente impedir a deflagração do potencial de ação. Além desse mecanismos de ação explicado pela farmacodinâmica dos anestésicos locais, outras teorias tentam explicar o seu modo de atuação. Ver Mecanismo de ação mais adiante. PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DOS ANESTSICOS LOCAIS Potência: guarda relação direta com a lipossolubilidade do fármaco. Eventualmente, a alta lipossolubilidade de um agente pode diminuir sua potência in vivo devido a perda de anestésico para sítios inespecíficos, diminuindo a quantidade de fármaco disponível para exercer o bloqueio neural. Peso molecular: está relacionado com a movimentação dos anestésicos locais no canal de sódio da membrana nervosa e apresenta influência na taxa de dissociação dos anestésicos locais de seus sítios receptores. Grau de lipossolubilidade: é o principal determinante da potência anestésica intrínseca. Quanto maior a lipossolubilidade, maior a toxicidade e menor a margem de segurança do anestésico local. Grau de ionização (pKa): a velocidade de ação dos anestésicos locais guarda relação inversa com seu grau de ionização que, por sua vez, depende do pKa do fármaco e do pH do meio em que é dissolvida. Para que o anestésico local exerça sua ação, é necessário que ele ultrapasse uma série da barreiras biológicas até chegarem à membrana celular. Por isso, necessitam de sua forma não-ionizada para se difundir e, depois, de sua forma ionizada para interagir com os seus sítios de ligação. Para isso, aplica-se o fármaco em uma solução de forma que parte do anestésico esteja na forma ionizada e parte na forma não ionizada. Vale lembrar que o grau de ionização do anestésico depende de seu pKa e do pH em que está dissolvido. Como o pH das soluções de anestésico local é acido (3,5 a 5,5), a maior parte do anestésico no frasco está na forma ionizada (ligada a íons H+). Ao ser injetado no organismo, é tamponado pelos sistemas-tampão teciduais. A equação é então desviada no sentido de aumento da forma não-ionizada (a base perde íons H+ para o meio), e assim o anestésico local pode penetrar através dos tecidos. Ao chegar à membrana axonal, encontra um território mais ácido, ioniza-se (recebeíons H+) novamente e desse modo tem condições de agir, fazendo interação de cargas com sítios específicos do canal de sódio. Para uma melhor exemplificação, veja o exemplo a seguir: Ex: A lidocaína, cujo pKa é 7,7, tem, no pH fisiológico, maior concentração de forma não-ionizada (sem íons H+) que a bupivacaína, cujo pH é 8,1. Isso acontece porque a bupivacaína é uma base mais forte que a lidocaína e se ioniza (recebe íons H+) mais facilmente. Assim sendo, a instalação do bloqueio com a lidocaína é mais rápida. Início e Duração: tem relação direta com o grau de ligação à proteína plasmática. Quanto mais afinidade por proteínas tem o fármaco, menor será a sua fração livre no plasma, o que diminui a sua ação. Quanto ao início de ação dos fármacos, temos: o Início rápido: lidocaína, mepivacaína, prilocaína e etidocaína. o Início intermediário: bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína. o Início lento: procaína e tetracaína. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 3 OBS1: Na obstetrcica, aconselhvel o uso de anestsicos locais com a maior afinidade por protenas plasmticas possvel para que menor frao no-ligada circule na corrente sangunea da me e, eventualmente, uma concentrao mnima ultrapasse a barreira hematoplacentria, diminuindo os riscos ao concepto. MECANISMO DE A O Os diversos autores divergem quanto ao mecanismo especfico de ao dos anestsicos locais. Contudo, abordaremos aqui as quatro principais e mais aceitas teorias: 1 Teoria: os anestsicos locais agem inibindo a conduo nervosa dos nervos perifricos, diminuindo a permeabilidade do Na+ e, deste modo, impedindo a despolarizao da membrana. 2 Teoria: a frao lipossolvel do anestsico local expande a membrana celular, interferindo com a condutncia eltrica dependente das concentraes de Na+. 3 Teoria: os anestsicos locais geram alteraes das cargas na superfcie da membrana, em especial, nos ndulos de Ranvier. 4 Teoria: os anestsicos locais, em uma segunda fase, causaria uma deslocao dos ons clcio, diminuindo a condutncia ao Na+ e a propagao do potencial de ao. FARMACOCINTICA No sitio de deposio dos anestsicos locais, diferentes compartimentos competem pelo frmaco: o tecido nervoso e o adiposo, os vasos sanguneos e os linfticos. O que resta no tecido nervoso apenas uma pequena parte. Para garantir boa qualidade e durao adequada do bloqueio de menor toxicidade sistmica dos anestsicos locais, fundamental que se controle a absoro a partir do stio de aplicao, o que exige cuidados especiais. Os fatores mais importantes relacionados absoro dos anestsicos locais so: (1) local de injeo; (2) presena de vasoconstrictor; (3) dose; (4) caractersticas farmacolgicas do agente. LOCAL DE INJEÇÃO E ABSORÇÃO Quanto mais vascularizado for o stio de aplicao do anestsico local, maior o nvel plasmtico esperado. A aplicao de anestsico local na mucosa traqueobrnquica, por exemplo, deve ser feita com muito critrio, j que a mucosa no oferece dificuldade passagem do anestsico, equivalendo esta situao praticamente a uma injeo venosa. Em ordem descrescente segundo as concentraes plasmticas resultantes das diferentes tcnicas, esto o bloqueio intercostal, a anestesia peridural sacral, a peridural lombar, o bloqueio do plexo braquial, o nervo isquitico/femoral e a anestesia subaracnidea. Uma vez que o anestsico local seja absorvido, dois fenmenos acontecem simultaneamente no processo de sua distribuio: a ligao com as protenas plasmticas e a distribuio para os tecidos. A α1-globulina representa o stio de maior afinidade para a maioria dos agentes, porm, quantitativamente, a albumina o sitio mais importante. Como vimos, a ligao protica dos anestsicos locais diminui a sua ao farmacolgica; contudo, esta ligao diminuda medida que a concentrao plasmtica dos anestsicos aumenta. Anestsicos locais de grande ligao protica tero sua frao livre muito aumentada com pequenas redues de proteinemia, diferentemente daqueles de pequena ligao protica. A frao livre determina, via de regra, a frao tecidual do frmaco que vai exercer os efeitos txicos. Dessa forma, pacientes hipoproteinmicos tero maior chance de se intoxicar com bupivacana do que com lidocana. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 4 PRESENÇA DO VASOCONSTRICTOR O principal vasoconstrictor associado aos anestésicos locais é a epinefrina (na concentração de 5µg/mL ou 1:200.000). Nas ampolas, quando o vasoconstrictor está presente, tem-se uma faixa ou tampa vermelha indicativa. Caso contrário, a tampa do frasco apresenta-se branca, amarela ou de cor laranja. Quando não houver contra-indicação (presença de circulação terminal, problemas cardiovasculares graves, etc), o vasoconstrictor deve ser utilizado para aumentar a duração do anestésico no parênquima e diminuir a sua absorção sanguínea, diminuindo assim, a incidência de fenômenos de intoxicação. A epinefrina, além de reduzir a velocidade de absorção do anestésico local, possui ação anestésica local, melhorando, dessa forma, a qualidade do bloqueio. A adição de epinefrina à lidocaína pode aumentar o tempo da anestesia em pelo menos 50%. DOSE A lidocaína deve ser utilizada na faixa pediátrica em doses de 7 a 10 mg/kg quando são utilizadas com soluções sem e com epinefrina (vasoconstrictor), respectivamente; no adulto, não deve ser ultrapassada a dose de 500 mg, utilizando-se sempre que possível, associação com epinefrina. No caso da bupivacaína, recomenda-se doses pediátricas na faixa de 2 a 3 mg/kg, caso se usem soluções sem ou com epinefrina, respectivamente. Existe, sim, uma correlação direta entre a dose utilizada e a concentração plasmática, independentemente do peso do paciente. Ex: Aplicação clínica com a lidocaína. Utilizaremos a lidocaína (Xilocaína®), anestésico local mais utilizado no meio médico, como protótipo para fins didáticos. A Xilocaína® é comumente comercializada em ampolas de 20 mL 2%. Como vimos anteriormente, a dose tóxica de Xilocaína® com vasoconstrictor é 10 mg/kg e sem vasoconstrictor é 7 mg/Kg. Sabendo esses dados, pergunta-se: até quantos mL de lidocaína sem vasoconstrictor podem ser injetados em um paciente com 50 kg? Resposta: Lembrando dos preceitos de dosimetria, temos: Desse modo, temos a seguinte soluo: i. Quantos grama de lidocana temos em uma ampola de 20 mL a 2%? 20 mL x 2% = 0,4g = 400 mg H 400 mg de lidocana no frasco de 20 mL a 2%. ii. Qual a dose txica para o paciente de 50 kg? Se a dose txica s/ vasoconstrictor 7mg/kg, temos: 50 kg x 7 mg = 350 mg dose txica para paciente de 50 kg. iii. Sabendo quantos grama de lidocana temos em um frasco de 20 mL (400mg) e sabendo que a dose txica de lidocana para um paciente de 50 kg 350 mg temos, por meio de uma regra de trs simples: 20 mL – 400 mg x – 350 mg x=17,5 mL; isto , podemos administrar at 17,5 mL de lidocana em paciente de 50 kg sem causar toxicidade. OBS: Para aumentar a margem de segurança de aplicação do anestésico e diminuir a sua eventual toxicidade, podemos diluir ainda mais o anestésico, diminuindo assim, a sua massa relativa no recipiente. OBS: Concentração Plasmática Mínima (CEM). CEM é a concentração plasmática mínima de anestésico local capaz de efetivar bloqueio na condução de impulsos nervosos. Esta concentração varia de acordo com os seguintes parâmetros: (1) diâmetro das fibras nervosas; (2) tamanho das fibras; (3) localização anatômica das fibras; (4) frequência de estimulação nervosa; (5) natureza motora ou sensitiva da fibra (geralmente, para bloquear as fibras motoras primeiramente, utiliza-se o dobro da CEM). CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Duas características são importantes dos anestésicos locais interagem para determinaro seu nível plasmático: a lipossolubilidade e a ação vasodilatadora. A ação dos anestésicos locais sobre os vasos sanguíneos é bifásica, na dependência de sua concentração: em baixas concentrações, são vasoconstrictores e, em altas, vasodilatadores. Até o advento da ropivacaína, a cocaína era a exceção a essa regra, já que sempre determinava vasoconstricção. METABOLISMO E ELIMINAÇÃO Os anestésicos locais do grupo éster são metabolizados pelas pseudocolinesterases (colinesterases plasmáticas), enquanto que os anestésicos locais do tipo amida são metabolizados por enzimas microssomais do fígado. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 5 A eliminação dos anestésicos locais depende de um efeito combinado de seu clearance e de seu volume de distribuição. Anestésicos com meia vida de eliminação longa, se acumulam no organismo e podem levar à intoxicação sistêmica no caso de doses subsequentes. APLICA O CLNICA E TIPOS DE ANESTSICOS LOCAIS ANESTÉSICOS LOCAIS DO GRUPO AMINO-ÉSTER São metabolizados por pseudocolinesterases plasmáticas e, consequentemente, pacientes com doença hepática, em portadores de pseudocolinesterase atípica e em neonatos, sua toxicidade e duração de ação podem estar aumentadas. Neste grupo, estão enquadradas: Benzocaína: é quase insolúvel em água e tem indicações tópicas e orotraqueal. Cocaína: de uso tópico, pode ser aplicada também na mucosa nasal, para intubação e cirurgias. A dose máxima não pode exceder 3mg/dia. Sensibiliza o miocárdio às catecolaminas e podendo causar hipertensão. Procaína: apresenta baixa potência, início rápido e curta duração. Pode ser utilizada nas infiltrações de pele e bloqueios espinhais. Tetracaína: é um fármaco popular na anestesia subaracnóidea, apresentando uma potência 10 a 15 vezes maior que a procaína. Tem início de ação rápido (com bloqueio motor intenso, maior que o sensitivo) e de duração prolongada quando administrado com epinefrina. Cloroprocaína: apresenta uma baixa toxicidade e rápido início de ação. ANESTÉSICOS LOCAIS DO GRUPO AMINO-AMIDA São metabolizados por enzimas microssomais no fígado. A diminuição no fluxo sanguíneo hepático ou na função hepática pode predispor à intoxicação sistêmica. Vários fármacos pertencem a este grupo: Lidocaína: bastante difundido por sua versatilidade, potencia e moderada duração de ação. Pode ser usada para infiltração periférica ou para bloqueio do neuroeixo. Em raquianestesia, produz bloqueio motor e sensitivo bem acentuado. Mepivacaína: aplicação semelhante à lidocaína, apresentando uma duração maior quando usada no espaço peridural. Etidocaína: tem início da ação mais rápido que a bupivacaína, devido à sua alta lipossolubilidade. Bupivacaína: seu tempo de ação é mais prolongado. Ropivacaína: apresenta como peculiaridade por ser comercializada na forma de isômero puro. É responsável por excelente analgesia no pós-operatório, quando utilizada no espaço peridural e para infiltração em bloqueios periféricos apresenta tempo de ação longo. Levobupivacaína: ação analgésica semelhante à da bupivacaína racêmica, com vantagem ser menos tóxica. A ES FARMACOLGICAS E TOXICIDADE Os principais alvos da toxicidade sistêmica do anestésico local são o sistema nervoso central e menos frequentemente o sistema cardiovascular. A toxicidade geralmente é dose-dependente, por isso a importância de aplicar os anestésicos sempre de maneira diluída, realizando aspirações para ter o cuidado de não injetar dentro da vaso, injetar de maneira lenta e conversando com o paciente. TOXICIDADE NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Os anestésicos locais apresentam uma grande afinidade pelo sistema nervoso central. Aliás, os anestésicos locais apresentam grande afinidade por órgãos bem irrigados. Os sinais e sintomas de intoxicação pelo anestésico local dependem não apenas de sua concentração plasmática, mas também da velocidade com que se estabelece essa concentração. Os principais são: formigamento de lábios e língua, zumbidos, distúrbios visuais, abalos musculares, convulsões, inconsciência, parada respiratória e depressão cardiovascular. A inibição do reflexo da tosse acontece com a administração de doses elevadas de lidocaína (2mg/kg). É importante lembrar que o anestésico local é sempre um depressor da membrana celular e que, apesar de presentes no quadro de intoxicação, os fenômenos excitatórios traduzem sempre depressão do sistema nervoso central. À medida que se eleva a concentração do anestésico no SNC, existe uma depressão desses circuitos, tanto exictatórios quanto inibitórios, mas a depressão dos inibitórios predomina; nesse momento, manifestam-se sinais de excitação, entre os quais pode aparecer a convulsão. É importante observar, entretanto, que essa aparente excitação reflete, na verdade, uma depressão generalizada em que predominam os circuitos inibitórios. Por isso, ao usar um depressor do SNC no tratamento de intoxicação pelo anestésico local, contribui-se para a intensificação dessa depressão. As medidas terapêuticas adequadas devem visar à oxigenação do tecido cerebral e à correção da acidose (gerada pelo consumo exagerado de glicose das células em virtude da excitação). Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 6 TOXICIDADE NO SISTEMA CARDIOVASCULAR Assim como no SNC, os efeitos tóxicos dos anestésicos locais fazem sentir no aparelho cardiovascular. Em geral, os anestésicos locais só produzem toxicidade no sistema cardiovascular em doses maiores que as utilizadas no SNC. Tanto a força contrátil como a condução do estímulo no coração são deprimidas. Os anestésicos locais bloqueiam os canais rápidos de sódio e afetam a despolarização do miocárdio, diminuindo a velocidade de condução. Apesar disso, o período refratário celular é aumentado, principalmente na presença de anestésicos com maior tropismo pelo canal rápido, devido a chamada refratariedade pós-despolarização, ou seja, pela característica do canal rápido de continuar bloqueado pelo anestésico local, mesmo após o fim da inscrição do potencial de ação. A bradicardia por inativação do nódulo sinoatrial pode complicar com uma parada cardíaca. Contudo, a taquicardia, a hipoxia e a acidose, que despolarizam a célula miocárdica, agravam o quadro de intoxicação, pois promovem mais ciclos cardíacos e fornecem mais canais inativados para a impregnação pelo anestésico local. Além disso, a acidose local retém o anestésico dentro da fibra, pois, sendo um fármaco básico, tende a se acumular em territórios de maior acidez (por se acoplar a íons H+ presentes no local, tornarem-se hidrossolúveis e, assim, ficarem aprisionados em compartimentos de membranas lipídicas). A bupivacaína, 70 vezes mais tóxica que a lidocaína no coração, diminui a fase rápida da despolarização e diminuem o intervalo PR, alargando o intervalo QRS do ECG. É muito provável, portanto, que a depressão cardiovascular do anestésico local dependa tanto da ação direta como de um efeito indireto, via SNC. CUIDADOS COM RELAÇÃO À TOXICIDADE Cuidados com as regiões anatômicas apropriadas, seja as infiltrações cutâneas, bloqueios do neuroeixo e dos plexos nervosos. Aplicar dosagens adequadas Atentar e evitar injeções intravasculares inadvertidas, realizando aspirações sucessivas e lentas para avaliar a presença ou não de sangue na seringa. Evitar injeção peridural ou subaracnóidea inadvertida Avaliar as doses plasmáticas de anestésicos locais, principalmente em casos de hipoalbuminemia. Principais sinais clínicos toxicidade: inquietação, vertigem , gosto metálico na boca, alterações visuais (foco), dislalia, abalos musculares (extremidades), convulsões tônico-clônicas. As convulsões acontecem em quadros de neurotoxicidade mais avançada, cursando com alterações cárdio-respiratória, hipotensão arterial e apnéia. NOVOSAVAN OS Desde que começaram os estudos dos anestésicos locais, houve uma melhora gradativa na sua estrutura molecular. A este processo, damos o nome de quiralidade, determinado pelo avanço na síntese de isômeros levógiros e dextrógiros desses anestésicos locais, cada um com uma ação específica para cada situação. Os dextrórrotatórios são menos cardiotóxicos e os levrorrotatórios apresentam maior atividade vasoconstrictora e uma maior duração de ação, diminuindo assim, a sua toxicidade sistêmica. Novas pespectivas para os anestésicos estão sendo exaustivamente estudadas. A levobupivacaína e ropivacaíona, pelo grande bloqueio diferencial motor e sensitivo, apresentam uma grande aplicação na clínica obstétrica. Novas misturas da levobupivacaína (75% levógiro e 25% dextrógiro) estariam ampliando suas indicações, acentuando seu efeito na intensificação do bloqueio motor.
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