FISIOPATOLOGIA -AULA 24 E 25 -CARCINOGÊNESE (JÚNIOR PEREIRA)

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Carcinogênese
Junior pereira
Bacharelado em enfermagem
Caruaru-2015 -pernambuco
Divisão celular normal
As células: São unidades biológicas que agrupadas com forma e função semelhantes compõe os diferentes tecidos. Podem ser classificadas como:
 Células lábeis: pouco diferenciadas, de curta duração e que não se reproduzem. Após cumprirem suas funções, morrem e são substituídas. Ex: as hemácias, que tem um tempo de vida de 120 dias.
 Células estáveis: constituem a grande maioria dentre as numerosas variedades celulares do nosso organismo. São células que se diferenciam durante o desenvolvimento embrionário e depois mantêm um ritmo constante de multiplicação. Podem durar meses ou anos. Ex: as fibras musculares lisas e os diversos tipos de células epiteliais e conjuntivas.
 Células permanentes: Duram toda a vida. Atingem alto grau de especialização e por isso, depois de concluída a formação, perdem a capacidade de reprodução. É o que se verifica com as fibras musculares estriadas e com os neurônios. Não há renovação dessas células nos organismo depois do nascimento.
Divisão celular normal
A divisão celular é a separação de uma célula em suas células-filhas. 
Em células eucarióticas, a divisão celular consiste da divisão do núcleo (mitose) seguida imediatamente pela divisão do citoplasma. 
Divisão celular normal
 Divisão celular Multiplicação
crescimento
 Desenvolvimento
 Tecidos e órgãos 
Divisão celular normal
 
Homeostasia do corpo
Proliferação celular
Morte celular 
Necrose
Apoptose
Reparação ou renovação tecidual 
Divisão celular normal
Ciclo celular 
As células passam por diversas etapas durante seu desenvolvimento, tais como, crescimento e divisão. 
Estas etapas são cíclicas. 
Assim, o ciclo celular representa o ciclo vital da célula e é dividido em duas fases: Interfase e divisão celular (mitose e meiose). 
Ciclo celular 
A mitose: divisão celular onde uma célula (mãe) dá origem a duas célula.-filha com as mesmas características e mesmo número de cromossomos, o que são? - O cromossomo nada mais é do que moléculas de DNA na forma espiralizada, enroladas em histonas. 
O número de cromossomos é constante em indivíduos da mesma espécie e variável em indivíduos de espécies diferentes.
Observação: a mitose é chamada de divisão equacional pelo fato de manter o número de cromossomos constante. 
Ciclo celular 
Ciclo celular
Ciclo celular
Resposta celular 
Resposta celular 
Resposta celular 
Resposta celular 
 
Resposta celular
 
 Adaptativa
 Permanentes 
 Eventos com reversibilidades 
 Lesão genética
Resposta celular
 
 Eventualidade que leva ao desenvolvimento das células neoplásicas 
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor
Células tumorais
 
 
 Benignas 
 Malignas 
Graus de diferenciação semelhantes as
células maduras
Incapacidade de sofrer diferenciação celular
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor
Feitas essas considerações, neoplasia pode ser entendida como proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma (fora do controle dos mecanismos que regulam a multiplicação celular), na qual as células reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de alterações nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares. 
Nesse contexto, o que diferencia uma neoplasia de uma displasia e hiperplasia é exatamente a autonomia de proliferação. 
Quando ocorre em órgãos sólidos, o maior número de células de uma neoplasia forma um tumor. 
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor
Dos pontos de vista clínico, evolutivo e de comportamento, as neoplasias são divididas em duas grandes categorias: benignas e malignas.
 As benignas geralmente não são letais nem causam sérios transtornos para o hospedeiro; por isso, podem evoluir durante muito tempo e não colocam em risco a vida de seu portador. 
As malignas, ao contrário, em geral têm crescimento rápido e muitas provocam perturbações homeostáticas graves que acabam levando o paciente à morte.
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor
Neoplasias benignas
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
Na prática as neoplasias são chamadas dc tumores.
 O termo "tumor" é mais abrangente, pois significa qualquer lesão expansiva ou intumescimento localizado, podendo ser causado por vários outros processos patológicos (inflamações, hematomas etc.);
Neste texto, o termo tumor será empregado como sinônimo de neoplasia,ou seja. a lesão expansiva formada por proliferação celular;
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
A uniformização da nomenclatura dos tumores é importante para que os dados de frequência, evolução, tratamento e prevenção obtidos em regiões geográficas diferentes possam ser comparados.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) elaborou. com a participação de especialistas de muitos países, várias publicações sobre nomenclatura e classificação dos tumores de diferentes setores do organismo. Sempre que possível, será aqui seguida a terminologia recomendada pela OMS.
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios:
(1) pelo comportamento clínico (benignos ou malignos); 
(2) pelo aspecto microscópico (critério histomorfológico); 
(3) pela origem da neoplasia (critério histogenético).
 Nem sempre esses elementos são usados na denominação da lesão, sendo comuns alguns epônimos, como tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin, tumor de Burkitt etc;
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
O critério mais usado para dar nome a um tumor é o histomorfológico. no qual a neoplasia é identificada pelo tecido ou célula que está proliferando. Nesse sentido, algumas regras são importantes: 
(1) o sufixo -orna é empregado na denominação de qualquer neoplasia,benigna ou maligna;
 (2) a palavra carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; se usada como sufixo, sempre indica malignidade (por exemplo adenocarcinoma): 
(3) o termo sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; usado como sufixo, indica tumor maligno de determinado tecido (por exemplo fibrossarcoma, lipossarcoma etc.); 
(4) a palavra blastoma pode ser usada como sinónimo de neoplasia e quando empregada como sufixo, indica que o tumor reproduz estruturas com características embrionárias (nefroblastoma, neuroblastoma etc.).
Nomenclatura resumida dos tumores
Estrutura proliferada e/ou origem do tumor
Tumor benigno
Tumor maligno
TECIDOS EPITELIAIS
Epitélio dc revestimento
Epitélio glandular
TECIDOS CONJUNTIVOS
Tecido fibroso
Tecido adiposo
Tecido cartilaginoso
Tecido ósseo
Tecido mucoso
Tecidohemolinfopoético
Células do sangue
Órgãoslinfóides
TECIDO MUSCULARES
Liso
Estriado
TECIDO NERVOSO
Neuroblasto
Neuroepitélio
Células daglia
Nervos periféricos
MENINGES
VASOS
Sanguíneos
Linfáticos
SISTEMA MELANÓGENO
TROFOBLASTO
CÉLULAS MULT1OUTOTIPOTENTES
Papiloma
Adenoma
Fibroma
Lipoma
Condroma
Osteoma
Mixoma
Leiomioma
Rabdomioma
Ganglioneuroma
Ependimoma
Astrocitoma
Oligodendroglioma
Neurinoma(schwannoma)
Meningeoma
Hemangioma
Linfangioma
Nervo
Molahidatifonne
Teratomabenigno
Carcinoma
Adenocarcinoma
Fibrossarcoma
Lipossarcoma
Condrossarcoma
Ostcossarcoma
leucemia
Linfomas
Leiomiossarcoma
Rabdomiossarcoma
Glanglioneuroblastoma
Neuroblastoma
Ependimomamaligno
Glioblastomamultiforme
Oligodendrogliomamaligno
Neurinoma(schwannoma)
MalignoMeningeomamaligno
Angiossarcoma
Linfangiossarcoma
Melanoma maligno
Coriocarcinoma
Teratomamaligno
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
Apesar de muitas vezes não representarem grande problema para seus portadores, os tumores benignos têm grande interesse prático por sua frequência e pelas consequências que podem gerar.
 Seja por seu volume, seja por sua localização
ou outras propriedades, tumores benignos podem causar vários transtornos para o paciente (obstrução de órgãos ou estruturas ocas, compressão de órgãos, produção de substâncias em maior quantidade etc.), inclusive sua morte. Nesse sentido, o termo "benigno“ deve ser entendido com reservas.
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
As células das neoplasias benignas em geral são bem diferenciadas e podem até ser indistinguíveis das células normais correspondentes.
As atipias celulares e arquiteturais são discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem.
Como a taxa de divisão celular é pequena (baixo índice mitótico),em geral o tumor tem crescimento lento.
Neoplasias malignas 
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
De acordo com estatísticas disponíveis, o câncer afeta parcela expressiva da população mundial e tem sido uma das principais causas de morte.
 Apesar do declínio do número de óbitos para alguns tipos da doença (linfomas, certas neoplasias da infância etc.), a laxa de mortalidade global por câncer tem aumentado nas últimas décadas. 
Segundo estimativas da Organização Mundial da Saúde, cerca de seis milhões de pessoas morrem anualmente por câncer em todo o mundo.
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
As células das neoplasias malignas têm propriedades bioquímicas, morfológicas e funcionais diferentes.
Como nelas a taxa de multiplicação é elevada (alto índice mitótico), seu crescimento é usualmente rápido; o mesmo não acontece com o estroma e os vasos sanguíneos, que se desenvolvem mais lentamente, resultando muitas vezes em degenerações, necroses, hemorragias e ulcerações.Por essa razão, as neoplasias malignas frequentemente sangram e apresentam áreas de necrose.Também devido ao crescimento infiltrativo, não apresentam cápsula.
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
Ao microscópio eletrônico, as alterações são menos expressivas e ajudam pouco na distinção com as células normais. O estudo ultraestrutural das células malignas revela tendência à simplificação, resultado da redução da diferenciação. 
Em geral, lembram células embrionárias, com muitos ribossomos livres, pouco retículo endoplasmático e um ou mais nucleolos exuberantes, relacionados à produção abundante de ribossomos para a síntese de proteínas necessárias para a divisão celular.
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS MACROSCÓPICAS: 
 Neoplasia benigna: 
 velocidade e crescimento: lento 
 forma de crescimento: expansivo 
 crescimento à distância (metástase): ausente 
 Neoplasia maligna: 
 velocidade e crescimento: rápido 
 forma de crescimento: expansivo e infiltrativo 
crescimento à distância (metástase): presente 
Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor- características gerais 
CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS MICROSCÓPICAS: 
Neoplasia Benigna: Tumores benignos apresentam células semelhantes as de origem, seus núcleos não estão alterados, ou seja, a célula neoplásica é indistinguível do normal. Porém produz um arranjo tecidual diferente que seguem os padrões macroscópicos. 
 Neoplasia Maligna: Apresentam células com núcleos alterados. Irregularidade na forma, tamanho e número; podem surgir mitoses atípicas, hipercromasia nuclear (grande quantidade de cromatina), polimorfismo (variados tamanhos de núcleos e da célula como um todo); relação de núcleo e citoplasma alterado 
características das neoplasias benignas e malignas
Benignas
malignas
Taxa de crescimento baixa alta
Figuras de mitose raras frequentes
Grau de diferenciação bem diferenciadas desde bem diferenciada
Atípiascelulares e raras frequentes
arquiteturais
Degeneração, necrose ausentes presentes
Tipo dc crescimento expansivoinfiltrativo
Cápsula presente geralmente ausente
Limites da lesão bem definidos imprecisos
Efeitos locais e geralmentegeralmente
sistêmicos inexpressivos às vezes letais
Recidiva em geral ausente presente
Metástases ausentes presentes
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
 O estudo bioquímico das diferentes vias metabólicas evidencia alterações na expressão gênica durante a cancerigênese: há evidencia alterações na expressão gênica durante a cancerigênese: há tendência à síntese de isoformas das enzimas predominantes na fase embrionária, as quais geralmente catalisam vias metabólicas menos complexas, oferecendo vantagens a essas células em relação às normais de origem. 
Células neoplásicas captam aminoácidos em maior velocidade do que as normais e realizam a glicólise com mais eficiência (suportam melhor a hipóxia).
Ao se apresentarem em um estado menos diferenciado, as células cancerosas não só recuperam algumas propriedades das células embrionárias (p. ex., deslocamento) como também, devido à proliferação rápida, têm menor adesão às células vizinhas.
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
A célula maligna tem grande aptidão para captar aminoácidos e sintetizar proteínas, exercendo de certo modo ação espoliadora sobre o hospedeiro;
0 metabolismo da célula cancerosa e dirigido fundamentalmente para a obtenção rápida de grande quantidade de energia, necessária para manter a elevada taxa de divisão celular.
 As células neoplásicas têm alta atividade glicolítica, que é responsável pela produção da maior parte do ATP exigido para as suas necessidades.
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
Proto-oncogênese
Os oncogenes e seus congêneres normais (protooncogenes) codificam moléculas que interferem na regulação da proliferação e diferenciação das células. 
Fatores de crescimento:A sequência de aminoácidos das duas cadeias polipeplídicas do PDGF é muito semelhante à da proteína codificada pelo v-sis (vírus do sarcoma do macaco). O produto codificado pelo v-sis se liga ao receptor do PDGF, estimula a fosforilação em tirosina desse receptor e se mostra ativo como potente mitogênico para células conjuntivas. 
Proto-oncogênese
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO :Muitos receptor de fatores de crescimento são proteínas transmembranosas que possuem um domínio externo de ligação e outro domínio citoplasmático com atividade de tirosina cinase;
proteínas ligadoras de GTP:As proteínas ligadoras de GTP são de dois tipos: proteínas G triméricas e proteínas G monoméricas (p. ex.. proteína RAS). 
Em condições normais, as proteínas RAS são ativadas quando recebem um estímulo externo, transmitem o sinal para um efetor e logo sem seguida são inativadas;
Proto-oncogênese
Proto-oncogênese
Ativação dos protooncogenes
Os protooncogenes são genes ativos e importantes para as células e,em sua forma nativa ou quando adequadamente regulados não provocam transtornos do crescimento celular. Podem se tornar oncogenes quando:
( 1 ) há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto anormal (oncoproteína);
 (2)ocorre aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de proteína (estruturalmente normal) que estimula o crescimento celular;
Ativação dos protooncogenes
Ativação dos protooncogenes
Ativação dos protooncogenes
oncogênese
A ideia de que o câncer pode ser causado por alterações genéticas é antiga, e desde muito tempo se postulou que a expressão de alguns genes, denominados oncogenes, poderia ser responsável pelo aparecimento das neoplasias.
 Dentro dessa concepção, os oncogenes seriam genes que. quando expressos em células do hospedeiro, nele causariam o aparecimento De um câncer. 
Os oncogenes foram descobertos em vírus mas logo se verificou que eles têm homólogos em células de eucariotos, demonstrando-se também que os vírus adquiriram esses genes de células normais.
oncogênese
Numerosas observações aplicando métodos de biologia molecular mostram que os genes que participam da carcinogênese estão presentes normalmente nas células, têm expressão regulada e participam no crescimento e diferenciação celular, processos básicos para a existência das células, qualquer que seja a sua natureza.
 Por essa razão, tais genes são muito conservados na natureza, havendo grande homologia entre os encontrado sem invertebrados c os correspondentes cm mamíferos.
oncogênese
ONCOGÊNESE
ONCOGÊNESE
Inúmeras observações sugerem que o câncer pode se desenvolver por causa da inativação de certos genes. São elas: 
(1)células normais em cultura podem inibir o crescimento de células neoplásicas, possivelmente pela produção de fatores difusíveis que estimulam a diferenciação celular OU CO frigem defeitos genéticos; 
(2) em experimentos de fusão de células normais com células malignas, a célula híbrida resultante frequentemente tem fenótipo não-transfonnado; 
(3) com o tempo, esses híbridos readquirem o fenótipo transformado, fenômeno esse que é acompanhado da perda de cromossomos específicos; 
(4) transfecção de um gene específico em uma célula maligna pode reverter seu fenótipo transformado. 
Por todas essas razões, parece haver genes que quando perdidos ou defeituosos, favorecem o aparecimento de neoplasias; são os chamados genes supressores de tumor.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle de pontos estratégicos da cadeia de eventos relacionados ao crescimento e à diferenciação celular, evitando multiplicação celular descontrolada (tais genes comportam-se como"freios" da divisão celular). 
Nesse sentido, o termo gene supressor de tumor não é muito correio, pois tais genes têm por função regular o crescimento celular e não impedir o aparecimento de tumores.
 Alguns desses genes controlam diretamente o ciclo celular, inibindo os complexos ciclinas/cdk (p53, p27) ou os fatores de crescimento por eles estimulados (pRb)
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Gene Rb:
O primeiro e mais conhecido exemplo de gene supressor de tumor é o gene do retinoblastoma (gene Rb). O retinoblastoma é uma neoplasia rara que ocorre na infância e se apresenta de duas formas: (1) hereditária (40% dos casos),com transmissão autossômica dominante e frequentemente bilateral e multifocal;(2) esporádica (60% dos casos), em que a lesão é unifocal e unilateral
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Gene Rb:
Nas duas formas do tumor, a lesão decorre de mecanismo comum, que é a inativação. por duas mutações, de ambas as cópias do gene Rb numa mesma célula precursora. A diferença é que, na forma hereditária, uma cópia defeituosa do gene é herdada de um dos pais e, portanto, está presente em todas as células do organismo, inclusive nas germinativas. 
A segunda mutação ocorre apenas em algumas células, as quais originam tumores multifocais. Crianças que herdam dos pais o gene Rb defeituoso têm risco de desenvolver o retinoblastoma apenas durante a infância, pois, a partir dos cinco anos de idade, todos os retinoblastos sofrem diferenciação terminal para retinócitos e não mais se dividem.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Gene p53:
Defeitos no gene p53 são seguramente a forma mais comum de alteração genética em tumores humanos (pelo menos 50% das neoplasias humanas possuem alteração no gene p53).
Além de se associarem ao surgimento de várias neoplasias, alterações de p53 parecem atuar também na progressão tumoral, pois sã mais comuns em cânceres avançados e/ou já com metástases do que naqueles em estágio inicial.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Gene p53:
Quando as células são agredidas por agentes mutagenicos (substâncias químicas, radiações etc.), proteínas especiais (família rad, ku) "captam" o sinal e estimulam a forforilação da p53; p53 fosforilada desliga-se da mdm, torna-se mais estável, permanece no núcleo e estimula genes paia proteínas inibidoras do ciclo celular, como p21, p27 e 57, que inibem o complexo ciclina/cdk.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Gene p53:
Além de sua importância na gênese das neoplasias, a regulação da apoptose pela p53 tem implicações terapêuticas e prognósticas. Como a rádio- e a quimioterapia lesam o DNA e induzem apoptose, tumores cujas células têm mutações da p53 sofrem menos apoptose e respondem menos a esses tratamentos.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Essa classe de genes ganhou maior destaque nos últimos anos após observação de que certos tumores familiares (em especial uma forma familial de tumor do cólon denominada câncer colônico hereditário não-associado à polipose [hereditary nonpolyposis colon cancer— HNPCC] e o câncer da mama familial) apresentam instabilidade genética em regiões repetitivas do DNA chamadas microssatélites.
GENE REPARADOR DE DNA 
Além de mutações causadas por agentes externos (radiações, substâncias químicas etc.), alterações na molécula do DNA podem surgir durante o processo normal de sua duplicação. Considerando a enorme extensão do DNA humano (três bilhões de nucleolídeos). Não é surpresa que possam ocorrer falhas na replicação (copiagem dessa molécula).
 Após modificação na sequência própria do DNA, produtos de numerosos genes (estimados em cerca de 50) entram em ação para reparar os defeitos produzidos.
GENE REPARADOR DE DNA 
Quando a "lesão" no DNA é reparada, a célula continua com seu genótipo e fenótipo normais.
 Se o sistema de reparo falha, a mutação ocorrida se propaga nas gerações seguintes e pode ser suficiente para induzir transformação neoplásica. 
Quando os genes de reparo estão defeituosos por qualquer motivo, tem-se o chamado fenótipo mutador.
GENE REPARADOR DE DNA 
Nesse caso, mutações em genes cruciais para crescimento e diferenciação (oncogenes, genes supressores etc.) não são reparadas e se tornam causa do aparecimento de uma neoplasia.
Os genes que controlam os sistemas de reparo do DNA,portanto, assumem papel muito importante na carcinogênese.
GENE REPARADOR DE DNA 
GENE REPARADOR DE DNA 
GENE REPARADOR DE DNA 
Um indivíduo adulto possui cerca de 10"células. Estima-se que a reposição diária de células mortas naturalmente envolva um número também muito alto (da ordem de IO¹²), sobretudo entre as lábeis. 
Para que o número de células dos vários órgãos fique dentro dos limites fisiológicos, existe um balanceamento preciso entre a geração de novas células e as perdas que normalmente ocorrem.
Nesse processo, a apoptose é essencial para regular a população celular normal em um indivíduo.
GENE PARA APOPTOSE 
Alguns tumores têm na alteração dos genes antiapoptóticos seu mecanismo básico de imortalização. como certos linfomas. 
Cerca de 85<£ dos linfomas foliculares de células B possuem uma translocação ( 14;18)(q32:q21); genes para cadeias pesadas de imunoglobulinas estão localizados em 14q32; sua justaposição como bcl-2 (cm I8q21) resulta em aumento da expressão desse gene. maior produção da proteína bcl-2 e diminuição da apoptose em linfócitos B.o que parece estar relacionado com a gênese dessas neoplasias. 
Como esse tipo
de linfoma origina-se por redução da apoptose e não por aumento do ritmo de proliferação celular, seu crescimento é menos rápido do que o dos demais linfomas;
GENE PARA APOPTOSE 
GENE PARA APOPTOSE 
GENE PARA APOPTOSE 
GENE PARA APOPTOSE 
Pleomorfismo
Pleomorfismo
CÂNCER – Processo Microevolucionário
CÂNCER – Processo Microevolucionário
NOMENCLATURA DOS TUMORES
Classificação das neoplasias
Os tumores podem se originar de qualquer um destes folhetos: Todos os tecidos tem origem em três camadas germinativas (ectoderma, mesoderma e endoderma)
1.Tumores simples: as células neoplásicas (benignas ou malignas) se originam de apenas 1 folheto embrionário.
2.Tumores mistos: as células neoplásicas dão origem a 2 ou 3 folhetos embrionários (ambos neoplásicos). Podem ter um componente benigno e outro maligno, ambos benignos ou ambos malignos.
3.Tumores bifásicos: as células tumorais (monoclonais) estimulam a proliferação de um componente celular normal (policlonal).
NOMENCLATURA DOS TUMORES
Tumores benignos:
Nome da célula de origem acrescentado ao sufixo OMA.
Tumores malignos:
Tecido mesenquimal(são denominados sarcomas).
Nome da célula de origem mais o sufixo sarcoma.
Tecido epitelial (são denominados carcinomas). 
Epitélios convencionais de revestimento:
Carcinomamais o tecido epitelial de origem.
Epitélio glandular:
Adenocarcinomamais o tecido epitelial de origem.
NOMENCLATURA DOS TUMORES
Exemplos:
Tecido mesenquimal benigno:
–Cartilagem (condroma).
–Osso (osteoma).
–Tecido adiposo (lipoma).
–Tecido muscular liso (leiomioma).
–Tecido muscular estriado (rabdomioma).
Tecido mesenquimal maligno:
–Cartilagem (condrossarcoma).
–Osso (osteossarcoma)
–Tecido adiposo (lipossarcoma)
–Tecido muscular liso (leiomiossarcoma)
–Tecido muscular estriado (rabdomiossarcoma)
CARCINOGÊNESE
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos epigenéticos que culminam com o surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases em órgãos distantes.
Inúmeras observações sobre a patogênese das neoplasias nos levam a admitir que o desenvolvimento de um câncer, em qualquer órgão, é um processo evolutivo do tipo darwiniano, no qual alterações genéticas originam clones celulares que, ao adquirirem vantagem de proliferar, sobreviver, destruir e invadir os tecidos, formam os tumores.
CARCINOGÊNESE
As alterações genéticas que conduzem à imortalização e à capacidade de invadir e metastatizar são progressivas, acentuando-se com a evolução do tumor devido à instabilidade que se instala no genoma das células transformadas. 
A instabilidade genômica é demonstrada pelo aumento progressivo de mutações de deleções gênicas e de alterações cromossômicas e resulta de mutações nos chamados "genes guardiães do genoma", encarregados de reparar danos ao DNA. 
CARCINOGÊNESE
O desenvolvimento do câncer não depende apenas de alterações genéticas ou epigenéticas nas células afetadas.
 O tumor possui células tumorais que vivem suportadas pelo estroma do tecido onde se originaram, no qual existem células de defesa que procuram eliminar o clone anômalo. 
Apesar do individualismo das células cancerosas, elas interagem extracelular. com as células do estroma (fibroblastos e mastócitos) e com células de defesa inata e adaptativa (células dendríticas, linfócitos, macrófagos PMN e eosinófilos).
A carcinogênese experimental demonstrou que células iniciadas por um cancerígeno só originam um tumor se forem estimuladas a proliferar por promotores diversos, que podem ser substâncias irritantes ou indutores da proliferação celular. como as que levam à inflamação crônica. 
Muitos agentes promotores, mesmo que sejam fortes indutores de proliferação celular, recrutam leucócitos para o tecido cm transformação, os quais liberam citocinas e quimiocinas que influenciam a transformação maligna.
CARCINOGÊNESE
Além da ação das quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias favorecendo o crescimento do tumor, especialmente nas suas fases iniciais, inflamação crônica favorece a carcinogênese pelo ambiente pró-oxidante que cria, com excesso de produção de radicais livres, os quais aumentam o número de mutações e favorecem a instabilidade do genoma. condição associada à progressão das neoplasias.
CARCINOGÊNESE
Todos os cancerígenos químicos, físicos ou biológicos têm como alvo o DNA e portanto, os genes. Hoje está bem claro que os cânceres surgem por alterações em grupos de genes associados com o crescimento e a diferenciação das células. 
Dada a grande importância de inúmeros produtos gênicos para compreensão da origem e desenvolvimento dos tumores, antes de discutir a carcinogênese propriamente dita é interessante considerar a ação de algumas categorias de genes intimamente associados com as neoplasias.
CARCINOGÊNESE
CARCINOGÊNESE
TIPOS DE CARCINOGÊNESE
Agentes Químicos
Agentes Biológico
Agentes físicos
TIPOS DE CARCINOGÊNESE
Carcinógenos mutagênicos
Carcinógenos mitogênicos
Carcinogênese Química
Substâncias químicas segura ou presumivelmente cancerígenas encontram-se amplamente distribuídas na natureza e compreendem desde alimentos naturais até compostos altamente modificados pelo homem.
 Algumas são muito potentes; outras são importantes por estarem em contato muito próximo e prolongado com o homem e os animais. 
Dependendo dessas duas variáveis, tem maior ou menor importância prática.
 Muitos carcinógenos químicos têm interesse apenas na carcinogênese experimental; outros são causa de cânceres humanos .
Carcinogênese Química
Os cancerígenos químicos são divididos em duas grandes categorias: (1) carcinógenos diretos; (2) carcinógenos indiretos. 
Os primeiros são agentes alquilantes ou acílantes que já possuem atividade eletrofílica intrínseca; por isso mesmo, podem provocar câncer diretamente. 
A maioria das substâncias cancerígenas. contudo, precisa primeiro sofrer modificações químicas no organismo antes de se tornarem eletrofílicas e ativas (carcinógenos indiretos).
Carcinogênese Química
Os carcinógenos químicos diretos ou indiretos agem sobre o DNA e causam mutações.
O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com o DNA (DNA adduets). que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação.
Carcinogênese Química
Carcinogênese Química
Carcinogênese Química
Carcinogênese Biológica 
Na história da carcinogênese virai, alguns acontecimentos são relevantes para compreender a evolução dos conhecimentos.
O primeiro deles ocorreu em 1910. quando Peyton Rous mostrou que um agente ultrafiltrável podia causar câncer em galinhas.
Esse agente, hoje conhecido como vírus do sarcoma de Rous, é um retrovÍrus comprovadamente oncogênico. 
Cerca de duas décadas mais tarde, Shope demonstrou que verrugas cutâneas de coelhos eram causadas por um vírus de DNA.
A expressão dos genes iniciais desses vírus resulta na síntese de algumas proteínas que atuam na transformação celular e. por isso, são chamadas proteínas transformantes. 
Os vírus de DNA sabidamente oncogênicos produzem uma ou mais proteínas transformantes (E6 e E7 no vírus do papiloma humano. E1A e E1B no adenovirus etc.), Transfecção dos genes que codificam tais proteínas é suficiente para imortalizar células em cultura ou mesmo para conferir-Ihes fenótipo maligno.
Carcinogênese Biológica 
Carcinogênese Biológica 
Basicamente há dois tipos de comportamento da infecção por um virus de DNA oncogênico.
 No primeiro, o vírus infecta a célula e esta permite a transcrição dos seus genes precoces c tardios, além da duplicação de seu DNA: com isso. Formam-se novas partículas virais, e a célula é destruída (efeito lítico).
Quando ocorre essa sequência de eventos, a célula é chamada permissiva. No outro tipo. a célula não permite a replicação viral e é considerada não-permissiva. Nela,os genes tardios responsáveis pela codificação das proteínas do
capsídeo, não são expressos; todavia, os genes precoces são transcritos e o DNA virai integra-se ao genoma da célula hospedeira. Esses dois fenômenos—expressão de genes precoces e integração do DNA virai — parecem ser os responsáveis comuns pela transformação celular.
Carcinogênese Biológica 
Para ocorrer transformação celular, a integração do DNA viral ao genoma do hospedeiro deve ocorrer em sítios particulares.
 De modo que os genes precoces continuem ativos mas haja interrupção dos genes tardios. Com isso. não se formam novas partículas virais (e a célula continua viável), mas são sintetizadas proteínas transformantes.
Outro possível mecanismo carcinogênico dos vírus de DN á a transcrição de genes virais que levam à síntese de proteínas que na membrana da célula hospedeira, comportam-se como receptores ativados transduzindo sinais que ativam fatores de transcrição para gene-s ativadores de proliferação e de sobrevivência das células. 
Alguns vírus de DNA podem ter genes que codificam proteínas transativadoras, as quais ativam protooncogene celulares.
Carcinogênese Biológica 
Bactérias e parasitas podem ocasionalmente estar relacionados a alguns cânceres, embora sua participação na carcinogênese não esteja ainda totalmente esclarecida. Carcinoma de células escamosas da bexiga está associado à esquistossomose vesical causada pelo Schistosoma haematobium. 
A inflamação granulomatosa da mucosa vesical, onde os ovos são eliminados,deve ter participação na carcinogênese diretamente ou como fator co-carcinogênico. 
Na China, o parasitismo das vias biliares como trematóide Clonorchis sinensis associa-se a maior risco de desenvolver carcinoma das vias biliares.
Carcinogênese Biológica 
Carcinogênese Biológica 
Carcinogênese Biológica 
Carcinogênese Biológica 
vírus do papiloma humano (HPV):
Os vírus do papiloma humano (HPV) têm tropismo para o epitélio escamoso da pele e mucosas, onde provocam lesões proliferativas de diferente potencial de malignidade. 
São conhecidos mais de 70 tipos diferentes do vírus, cada um com sede preferencial e potencial maligno distintos.
cânceres humanos induzidos por vírus 
vírus de Epstein Barr (EBV):
O EBV é amplamente distribuído na natureza, estimando-se que cerca de 80% dos adultos no mundo lodo já tenham sido infectados por ele. 
O EBV infecta linfócitos B, que possuem receptores específicos (CD21) para o vírus.
 Na grande maioria dos casos, a infecção é assintomática.
cânceres humanos induzidos por vírus 
vírus da hepatite b(vhb):
 Estudos epidemiológicos mostram que a infecção crônica pelo VHB associa-se a maior incidência do carcinoma hepatocelular (CHC) que é um dos câncerces humanos mais frequentes em algumas partes do mundo. 
Na África e no Sudeste Asiático, regiões dc alta prevalência do tumor, a infecção pelo VHB também é comum e atinge parte considerável da população.
cânceres humanos induzidos por vírus 
vírus HHV 8 (vírus 8 do herpes humano):
 O HHV 8 é um vírus de transmissão sexual facilitada pelo HIV. 
Recentemente,demonstrou-se sua associação com o sarcoma de Kaposi; 
O genoma do vírus foi isolado de células endoteliais malignas e possui genes que codificam moléculas que mimetizam fatores de crescimento: IL-6, ciclina D. bcl-2, MlP-la e receptores paraquimiocinas. 
Ativação desses genes favorece a proliferação endotelial, que evolui para a imortalizaçâo celular;
cânceres humanos induzidos por vírus 
Carcinogênese Física:radiação ultravioleta 
Os raios ultravioleta (UV) da luz solar são provavelmente o agente cancerígeno mais atuante na espécie humana. 
De fato, os cânceres da pele, que são os mais frequentes em humanos, têm estreita relação com exposição ao sol c são encontrados predominantemente nas pessoas expostas à luz solar por período prolongado (lavradores, marinheiros etc.).
Carcinogênese Física 
Tanto as radiações excitantes (ultravioleta) como as ionizantes podem provocar tumores em humanos e em animais de laboratório. 
As formas de exposição a esses agentes físicos são muito variadas e frequentes, de modo que, em conjunto, eles tem grande interesse prático.
Carcinogênese Física:radiação ultravioleta 
O risco de aparecimento desses tumores depende da intensidade e duração da exposição e da proteção natural de cada indivíduo.
A suscetibilidade a esses tumores é inversamente proporcional à pigmentação cutânea, já que a melanina é um filtro eficiente da radiação ultravioleta.
Carcinogênese Física:irradiação ultravioleta 
Carcinogênese Física:radiação ionizante
As radiações ionizantes podem ser eletromagnéticas (raios X c gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, prótons e neutrons). As principais evidencias da ação cancerígena dessas radiações são:
maior incidência de câncer cutâneo ou leucemias em radiologistas ou operadores de raios X que, no passado, não usavam a devida proteção;
exposição excessiva aos raios X na infância;
o câncer bronco pulmonar c mais comum cm trabalhadores de minas que contêm compostos radioativos;
aparecimento de osteossarcomas em operários que envernizavam mostradores luminosos;
aumento da incidência de leucemias e de tumores sólidos (mama, cólon etc.) nos sobreviventes das explosões atômicas de Hiroshima e Nagasaki;
 aumento do câncer da tireóide em crianças que viviam próximo do acidente de Chernobil;
aplicação experimental de radiações induz neoplasias em diferentes animais;
Carcinogênese Física:irradiação ionizante
Carcinogênese Física:irradiação ionizante
Etapas da carcinogênese
 Iniciação
 
promoção
progressão
 o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes nas células
A célula iniciada é estimulada a proliferar,
amplificando o clone transformado
clone trans formado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes de sua origem
Etapas da carcinogênese
A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação de um agente cancerígeno, mesmo que em dose baixa.
A promoção depende de contato mais prolongado com o agente promotor, que precisa ser aplicado após o iniciador.
Etapas da carcinogênese
(1) iniciação isoladamente não é tumorigênica (grupo 1), mas, quando seguida de promoção, resulta em tumores (grupos 2 c 3);
(2) a iniciação promove alteração irreversível no DNA (mutação). Uma célula iniciada pode se transforma em tumor mesmo quando o promotor é aplicado certo tempo depois (grupo 3);
3) promoção sozinha ou aplicada antes da iniciação não causa tumores (grupos 4 e 5);
(4) a promoção é reversível,já que o espaçamento na aplicação do promotor não produz tumores (grupo 6).
Etapas da carcinogênese
Etapas da carcinogênese
Etapas da carcinogênese
Etapas da carcinogênese
Estágios tumorais:metastáse
Metástase (do grego metástatis=mudança de lugar, transferência) é a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas. 
A formação de metástases é um processo complexo que depende de inúmeras interações entre células malignas e componentes dos tecidos normais do hospedeiro,especialmente do estroma.
Estágios tumorais:metastáse
 Metastáse
Destacamento celular 
Deslocamento celular 
locomoção
A destruição da matriz extracelular (MEC) 
Invasão por vias linfáticas e vasos sanguíneos 
Estágios tumorais:metastáse 
Estágios tumorais:metastáse
A invasão dos vasos sanguíneos ou linfáticos se deve à propriedade das células malignas de destruir a matriz e de se locomover, possibilitando vencer a membrana basal dos vasos e penetrar na sua luz, especialmente nos capilares e vênulas, de parede mais fina.
A aderência das células cancerosas ao endotélio vascular do órgão onde a metástase se forma segue os mesmos mecanismos da aderência leucocitária na inflamação
Estágios tumorais:metastáse
A transmigração ou diapedese da célula cancerosa depende. entres outros, da ação de agentes quimiotáticos produzidos no estroma do órgão-alvo ou no próprio endotélio
dos vasos.
Uma vez atravessada a parede vascular, a última etapa do processo de metastização é o crescimento secundário no novo local. 
Para isso, as células neoplásicas necessitam continuar sua atividade proliferativa para formar uma nova colônia,o que depende de fatores de crescimento existentes no órgão alvo e da capacidade da célula neoplásica de induzir angiogênese.
Estágios tumorais:metastáse
A expressão de certos genes—genes para metástases —pode favorecer o aparecimento de metástases c explicar por que dentro de um mesmo tumor, há clones com potencial metastático diferente. 
Por outro lado a supressão funcional de outros genes por deleção,mutação inativadora ou silenciamento epigenético também favorece as metástases, tendo esses genes sido denominados genes supressores de metástases.
Estágios tumorais:metastáse:disseminação
via linfática:
 É a principal via de disseminação inicial dos carcinomas. Como regra geral, o primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem linfática do tumor (linfonodo sentinela). 
Por isso mesmo, as primeiras metástases linfonodais de umcâncer do pulmão aparecem nos linfonodos do hilo pulmonar, enquanto as do câncer do quadrante superior externo da mama surgem primeiro nos linfonodos axilares.
Estágios tumorais:metastáse:disseminação
via sanguínea:
 Células cancerosas que penetram na corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Embora o processo de metastatização não seja aleatório,já que as células tumorais circulantes precisam se aderir ao endotélio do órgão alvo e responder aos estímulos quimiotáticos nele gerados, em geral as metástases iniciais se formam no primeiro órgão que as células encontram à sua frente. 
Assim, tumores dos órgãos tributários do sistema porta dão metástases no fígado.
Estágios tumorais:metastáse:disseminação
OUTRAS VIAS:
0 transporte de células neoplásicas pode ser feito também por canais, duetos ou cavidades naturais;os movimentos das vísceras ou dos líquidos dessas cavidades deslocam as células para diferentes sítios, onde podem se implantar. 
Quando atingem a pleura ou o peritônio,por exemplo, células neoplásicas podem dar metástases nos folhetos visceral ou parietal da serosa e nos órgãos subjacentes.
Estágios tumorais:metastáse
Barreiras do organismo:
1.Membrana basal:dificulta a movimentação das células. As células malignas ganham a capacidade de destruir a MB do epitélio e do capilar
2.Linfócitos T killer e células Natural killer (reconhecem e destroem células que expressam receptores anormais).
3.Circulação:as células tumorais por terem formatos irregulares sofrem mais atrito e podem se romper com o fluxo turbilhonado.
4.Aderência de plaquetas e fibrina: podem romper as células durante a retração ou formar êmbolos tumorais.
5.Aderência ao endotélio: as células tumorais possuem receptores com afinidade pelos receptores do endotélio órgãos específicos (fenômeno de homing).
6.Destruição da parede vascular e angiogênese
Estágios tumorais:metastáse
ESTADIAMENTO CLÍNICO
Em sua evolução natural, o câncer tende a invadir primeir o órgão onde se originou, depois as estruturas adjacentes e, finalmente. sítios a distância. 
O estadiamento clínico visa exatamente estabelecer o grau dc desenvolvimento c disseminação de um câncer no doente,com vistas sobretudo a orientar as medidas terapêuticas e a estabelecer seu prognóstico. 
Alguns procedimentos são utilizados para se fazer o estadiamento de uma neoplasia.
ESTADIAMENTO CLÍNICO
O sistema mais empregado no estadiamento das neoplasias é o TNM, no qual T indica o tamanho do tumor (p. ex., em centímetros), significa a existência de metástases em linfonodos em se refere à presença de metástases em outros órgãos.
As metástases são indicadas pelo número de linfonodos acometidos. pelas cadeias linfonodais ou pelos órgãos comprometidos ,TO é usado para carcinoma in situ;Tl a T4 significam tumores com dimensões crescentes.
ESTADIAMENTO CLÍNICO
NO indica ausência de metástases em linfonodos; quando presentes e de acordo com seu número.
são representadas por NI a N3. Quando não há metástases em outros órgãos, fala-se em MO; quando presentes, indica-se por M1.A avaliação desses parâmetros baseia-se em dados clínicos, em achados dc exames por imagens (Rx, tomografia etc.) e exploração cirúrgica.
Marcadores tumorais 
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