525142218-Farmacologia-E-book

Prévia do material em texto

x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x
E-BOOK
Aprenda sobre como substâncias
químicas interagem com os
sistemas biológicos
Farmacologia
Seja bem-vindo!
Introdução à Farmacologia
AULA 1
 
Sintético, obtido de plantas/animais ou
produto de engenharia genética;
Contém excipientes, solventes, conservantes;
Fármaco: substância química de estrutura
conhecida que, quando administrada a um
organismo vivo, produz efeito biológico;
Medicamento: preparação química que pode
conter mais de um fármaco e é administrado
com objetivo de produzir efeito terapêutico
 
MEDICAMENTO
FÁRMACOS
EFEITOS BIOLÓGICOS EFEITOS TERAPÊUTICOS
Medicamento x Fármaco
HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
Era natural: conhecimento empírico baseado em plantas.
4500 a.C. – Mesopotâmia: registros escritos de
250 plantas medicinais como a papoula e a
mandrágora;
1550 a.C. – Egito: um dos primeiros registros
históricos que menciona o uso de fármacos
(Papiro de Edwin Smith) e relato da forma de
preparo e uso cerca de 700 remédios extraídos de
plantas como romã, babosa, cebola, alho, coentro
(Papiro de Ebers);
 77 d.C.: Dioscórides escreveu "Sobre Material
Médico" com 944 preparações de 657 de plantas;
131-200 d.C.: Galeno de Pérgamo escreve “Drogas
paralelas”; 
Séc. XV: Paracelso, fundador da Bioquímica e da
Toxicologia, escreveu “A dose faz o veneno”;
Séc XVII-XVIII – Iluminismo: pensamento
científico e conhecimento fisiológico;
Elementos fundamentais para a Farmacologia
 
1804: Friedrich Sertürner isola a morfina;
1817: Carl Linnaeus isola a estriquinina;
1820: Pierre-Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé
Caventou isolam o quinino usado no tratamento da
malária;
1828: Johann Buchner isola a salicilina usada no
tratamento de dores e febre;
1847: Rudolf Buchheim funda o primeiro instituto de
Farmacologia;
1897: Felix Hoffmann sintetiza a aspirina a partir do
ácido salicílico;
1932: Josef Klarer e Fritz Mietzsch sintetizam o
prontosil precursor dos antibióticos;
HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
Era sintética: farmacologia como ciência
1978: Genentech produz insulina humana a partir
de E. Coli com DNA recombinante;
1981: Genentech produz hormônio de
crescimento (GH) com DNA recombinante;
1990: Primeira tentativa de terapia gênica;
Farmacologia 
molecular
Neuro-
famacologia
Farmacologia 
cardiovascular
Farmacologia 
gastrointestinal
Imuno-
farmacologia
Farmacologia 
respiratória
Farmacocinética/
metabolismo dos
fármacos
Farmacologia 
bioquimica
 
TERAPÊUTICA DA
CLÍNICA MÉDICA
MEDICINA
VETERINÁRIA FARMÁCIA
PSICOLOGIA BIOTECNOLOGIA PATOLOGIA QUIMICA
GENÉTICA GENÔMICA
EPIDEMIOLOGIA
CLÍNICA
ECONOMIA DA
SAÚDE
HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
Era biotecnológica: avanços na farmacologia
Atualidade
FARMACOLOGIA Quimioterapia
Farmacologia dos sistemas
 
Receptores;
Enzimas;
Moléculas transportadoras;
Canais iônicos;
Interações químicas entre fármacos e tecidos:
Na ativação o receptor é afetado pelo 
Dois fatores influenciam na ligação e ativação do
receptor:
Interação fármaco-receptor: ligação 
pode ou não resultar na ativação
do receptor;
fármaco, alterando seu comportamento e
desencadeando uma resposta tecidual;
 Afinidade: ligação;
 Eficácia: ativação;
Como agem os fármacos
“Um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado.” 
- Paul Ehrlich
Na ativação o receptor é afetado pelo fármaco,
alterando seu comportamento e desencadeando
uma resposta tecidual; 
 Potência: comparação entre fármacos.
Total: resposta máxima, mesmo sem ocupar
100% dos
receptores;
Parcial: resposta submáxima, mesmo com
ocupação de 100% dos receptores 
Inverso: resposta oposta
AGONISTA: se liga e causa resposta.
Eficácia intermediária
 Eficácia negativa
 
 
Irreversível: antagonista não se dissocia ou se
dissocia muito lentamente do receptor e mesmo
com aumento da dose do agonista, não haverá
ligação 
Reversível: com aumento da concentração do
agonista, há deslocamento do antagonista,
ligação do agonista 
ANTAGONISTA: se liga, não causa resposta e impede
ligação do agonista 
 Agonista e antagonista competem pelo mesmo sítio de ligação
 Não haverá efeito
 Efeito
Interação fármaco-receptor: ligação pode ou não
resultar na ativação do receptor.
 
Não existe fármaco completamente específico 
Aumento de dose favorece a ligação inespecífica
de um fármaco Efeitos colaterais.
Menor potência, mais efeitos colaterais;
Bons fármacos precisam ser o mais específico
possível;
Um determinado fármaco liga-se preferencialmente
em determinado receptor, assim como receptores
específicos reconhecem apenas uma classe de
fármacos; 
 
Número de receptores, natureza do acoplamento
e tipo de resposta
Um mesmo fármaco pode ser agonista total em
determinado tecido e agonista parcial ou
antagonista em outro tecido; 
Aumento/diminuição da afinidade agonista-
receptor, alteração da eficácia, geração de
resposta independente 
Quelantes, infliximabe (anti-inflamatório).
Aumento da velocidade do metabolismo,
redução da velocidade de absorção
gastrointestinal ou aumento da velocidade de
eliminação renal
MODULAÇÃO ALOSTÉRICA: fármacos se ligam na
região alostérica do receptor e influenciam sua
resposta
ANTAGONISMO QUÍMICO: combinação de duas
substâncias que resulta na perda da atividade do
fármaco
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: redução da
concentração de um fármaco em seu local de ação
MODULAÇÃO DE RESPOSTA
 
Cetamina
Histamina e omeprazol. 
Dessensibilização (rápido), tolerância (lento),
refratariedade (perda de eficácia terapêutica) e
resistência (antimicrobianos/antineoplásicos).
 Anfetamina
BLOQUEIO DA RESPOSTA: bloqueio da cadeia de
eventos pós ativação do receptor que leva a
produção de resposta pelo agonista
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: interação entre dois
fármacos com ações opostas no organismo que tem
como resultado anulação mútua de efeito
DESSENSIBILIZAÇÃO E TOLERÂNCIA: redução
gradual do efeito de um fármaco administrado
continuamente
ALTERAÇÃO EM RECEPTORES: alteração
conformacional, fosforilação de proteínas ou
internalização de receptores (translocação). 
DEPLEÇÃO DE MEDIADORES: depleção de
substância intermediária essencial
Aumento do metabolismo
Alteração dos níveis de moléculas reguladoras.
ALTERAÇÃO NO METABOLISMO: administração
repetida de uma mesma dose de um fármaco leva
redução progressiva da concentração plasmática
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA: alteração de expressão
gênica levando a anulação do efeito do fármaco
 
Farmacocinética
Farmacocinética: o que o organismo faz com o fármaco;
 vs. Farmacodinâmica: o que o fármaco faz no
organismo;
Organismo
Administração, absorção, distribuição, metabolismo e
excreção
Fluxo de massas: corrente sanguínea, fluído
linfático e líquor;
Moléculas dos fármacos se movem pelo organismo de
duas maneiras:
 Não importa características químicas da
molécula Sistema cardiovascular
introdução
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Fármaco
TRANSLOCAÇÃO DE MOLÉCULAS
Difusão: interação molécula-molécula (curtas
distâncias)
 Difere muito entre diferentes fármacos
 Lipossolubilidade, tamanho e carga das moléculas
Simples: moléculas sem carga e lipossolúveis
 Difere entre os órgãos diferentes tipos de membranas
• Difusão simples ou por transportadores
Transportadores: carreadores e dependentes de ATP
 Carreadores -----> amplamente distribuídos
 Antibióticos, anti-inflamatórios, antineoplásicos
 Dependentes de ATP -----> túbulos renais, canalículos
biliares, TGI, astrócitos
 Metformina
 Interação de fármacos
 Variação genética ---> perda/aumento de resposta
• Membranas celulares diferem entre os órgãos 
– Constituição e transportadores
 
BHE e placenta são menos permeáveis ---> Proteção contra
substânciastóxicas e dificuldade para distribuição e
atividade dos fármacos
 
Fígado e baço apresentam endotélio não contínuo 
----> Livre passagem
• Outros fatores podem influenciar a ação dos fármacos:
 
Ligação a proteínas plasmáticas
 Maior parte dos fármacos se encontra ligado à proteínas
no plasma sanguíneo (ativo – livre) Atividade e eficácia
 
 Albumina: competição de fármacos
 Afinidade do fármaco pela proteína e concentração de
proteínas
• Outros fatores podem influenciar a ação dos fármacos:
 Partição na gordura corporal – Grande compartimento apolar
 Fármacos altamente lipossolúveis
Administração aguda ---> Anestésicos gerais
 
Administração crônica ---> Benzodiazepínicos e
 inseticidas
•Outros fatores podem influenciar a ação dos fármacos: 
 Partição em outros locais
 Cloroquina - melanina
 Retina --> Toxicidade ocular
 
Amiodarona (arritmia cardíaca) 
 – fígado e pulmão
 Hepatite e fibrose
 
Tetraciclina – cálcio
 Ossos e dentes -->
 Não recomendado para crianças
Absorção: passagem do fármaco do local de administração
para o plasma
--> Não acontece na administração pela via intravenosa
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
• Metabolismo de primeira passagem: enzimas
metabolizadoras hepáticas e intestinais agem sobre o
fármaco antes que ele chegue na corrente sanguínea
Biodisponibilidade: fração do fármaco que chega de forma
intacta na circulação
Característica do fármaco, variação das atividades
enzimáticas, pH gástrico, motilidade intestinal
- Preparação vs. Indivíduo vs. Ocasião
Bioequivalência: genéricos – BD 80%-125%
• Vias de administração:
 
- Oral
 
- Sublingual
 
- Retal
 
- Aplicação: pele, córnea, vagina, mucosa nasal
 
- Inalação
 
- Injeção: subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal,
intravítrea
• Vias de administração:
• Vias de administração e absorção:
• Via oral: maioria dos fármacos
Maior parte da absorção acontece
 no intestino 75% – 1-3 horas
Conteúdo e motilidade intestinal, fluxo sanguíneo, tamanho e
formulação das partículas e interação entre fármacos
Formulações específicas: cápsulas/comprimidos que
permanecem
intactos por várias horas (retardar absorção), mistura de
componentes para promover absorção rápida e sustentada
(administração menos frequente)
Vancomicina: pouca absorção intestinal – tratamento de
infecção
por Clostridium
-Efeito rápido
 
- Não tem efeito de primeira passagem
 
- Fármacos instáveis em pH gástrico ou rapidamente
metabolizados pelo fígado
• Via sublingual: absorção na cavidade oral
• Via retal – supositório
 
- Efeito local:
 
- Colite ulcerativa
 
- Efeito sistêmico
 
- Quadro emético ou
 
- incapacidade de deglutição
 
- Diazepam em crianças em quadro epiléptico
• Aplicação cutânea
- Efeito local:
- Pouca absorção na pele intacta
- Efeito sistêmico:
- Gel anti-inflamatório
- Nicotina
- Reposição hormonal de estrógeno/testosterona e
anticoncepcional --> Taxa estável de absorção e sem
metabolismo de primeira passagem
Absorção pela mucosa que recobre o tecido linfoide nasal
 
 
- Hormônio liberador de gonadotrofina
 
- Hormônio antidiurético
 
- Calcitonina
 
- Ocitocina
• Aplicação nasal – spray
• Inalação
- Anestésicos voláteis e gasosos para os pulmões
- Corticóides e broncodilatadores:
- Necessidade de alcançar altas concentrações local
- Minimizar os efeitos adversos sistêmicos (taquicardia)
- Pode ocorrer absorção parcial
• Injeção
- Intravenosa: via rápida
 Bolus x infusão constante
- Subcutânea e intramuscular: geralmente mais rápida que via
oral Depende do local da injeção e do fluxo sanguíneo
- Intratecal (subaracnóide): patologias do SNC e anestesia local
- Intravítrea: ranibizumabe (ac monoclonal) – tratamento da
degeneração macular associada a idade
• Os fármacos são distribuídos de maneiras distintas entre os
diferentes compartimentos líquidos do organismo (plasma,
líquido intersticial, líquido intracelular, líquido transcelular e
gordura)
Distribuição
-Depende da permeabilidade das membranas, das ligações
dentro dos compartimentos, pH, lipossolubilidade
-Fármacos lipossolúveis chegam a todos os compartimentos
e podem ser acumular no tecido adiposo
- Um fármaco pode interferir na distribuição do outro -->
Competição para se ligar em proteínas plasmáticas ou
teciduais
• Barreira hematoencefálica
• Barreira hematoencefálica
METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
• A eliminação dos fármacos se dá pela saída definitiva do
organismo Diversas formas:
Eliminação na urina de forma inalterada ou como
metabólito polar (maioria)
- Secretados na bile pelo fígado
 
- Reabsorvidos no intestino
 
- Eliminação nas fezes
 
- Pulmão (agentes voláteis e gasosos)
 
- Leite e suor (pequenas quantidades)
• Metabolismo: principalmente no fígado – citocromo
P450
- Redução de lipossolubilidade e aumento da eliminação
renal
- Fases 1 e 2
- Fase 1: oxidação, redução ou hidrólise
- Catabólica
 
- Produtos mais tóxicos que o fármaco original
 
- CYP1, 2 e 3: polimorfismo genético
 
- Indução/inibição enzimática: suco de laranja (-), erva de
São João e couve de Bruxelas (+)
• Metabolismo: principalmente no fígado – citocromo
P450
- Redução de lipossolubilidade e aumento da eliminação
renal
- Fases 1 e 2
- Fase 2: conjugação
 
- Anabólica
 
- Produtos inativos
 
- Ocorre principalmente no fígado
• Metabolismo
 
- Fases 1 e 2:
• Interações medicamentosas causadas por indução
enzimática
- Redução da atividade farmacológica
- Aumento de toxicidade em caso de metabólito ativo
tóxico
--> Antibiótico/anticoncepcional
• Interações medicamentosas causadas por inibição
enzimática
- Aumento da atividade farmacológica
- Perda de atividade quando ação se deve ao
metabólito ativo
- Coquetel HIV
• Interações medicamentosas causadas por alteração na
excreção
- Alteração da ligação com proteínas plasmáticas – albumina
- Alteração na filtração glomerular – amiodarona e digoxina
(arritmia cardíaca)
- Inibição da secreção tubular
 
- Alteração do fluxo e pH urinário – diuréticos
- Problemas renais e idosos
• Interações medicamentosas causadas por
indução/inibição enzimática
 
 
• Farmacodinâmica: o que o fármaco faz noorganismo
- Estudos dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos
e seus mecanismos de ação
- vs. Farmacocinética: o que o organismo faz com o fármaco
FARMACOCINÉTICA
Introdução
• Os efeitos da administração dos fármacos resultam da
interação fármaco-alvos farmacológicos no organismo,
que levam à respostas bioquímicas e fisiológicas que são
características de cada fármaco
MECANISMOS DE AÇÃO 
• Os efeitos da administração dos fármacos resultam da
interação fármaco-alvos farmacológicos no organismo,
que levam à respostasbioquímicas e fisiológicas que são
características de cada fármaco
Alvos farmacológicos proteicos: receptores, canais
iônicos, enzimas e transportadores
Exceções: fármacos que agem em proteínasestruturais
(tubulina), em proteínas citosólicas (imunofilinas), em
DNA/constituintes da parede celular de
células/microorganismos e anticorpos quesequestram
citocinas
• RECEPTORES: elementos sensores no sistema de
comunicações químicas que coordenam a função de
todas as células do organismo
 
- Mensageiros químicos – hormônios, transmissores ou
outros tipos de mediadores
• CANAIS IÔNICOS: portões que se abrem e fecham e
estão presentes nas membranas celulares permitindo a
passagem seletiva de íons
- Controlados por ligantes ou por voltagem
- Fármacos agem de maneira direta, por ligação
ortostérica ou alostérica ou por bloqueio do canal e por
ação indireta, envolvendo a ligação com a proteína G ou
alterando o nível de expressão dos canais na superfície
celular
ALVOS FARMACOLÓGICOS PROTEICOS 
• ENZIMAS: o fármaco é um substrato análogo e age
como inibidor competitivo ou não competitivo da
enzima ou é um falso substrato que altera a via
metabólica normal
- Captopril (anti-hipertensivo) e fluoruracila
(antineoplásico)
• TRANSPORTADORES: proteínas que ajudam no transporte
de substânciasnão lipossolúveis através das membranas
- Fármacos podem bloquear o sistema de transporte
• A ligação fármaco-receptores podem resultar em
diferentes tipos de respostas e efeitos celulares
- Respostas podem ser desde muito rápidas
(milissegundos) até extremamente lentas (horas ou
dias)
- Tipos: receptores ionotrópicos (canais iônicos),
receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G),
receptores ligados a quinase
(fosforilação/desfosforilação), receptores nucleares
(expressão gênica)
TIPOS DE RECEPTORES
• Ionotrópicos: receptor colinérgico nicotínico, GABAa, 5-
HT3
- Quando moléculas se ligam há alteração
conformacional de forma que as subunidades se
afastam e haja abertura do canal
- Canais permeáveis a cátions (+) ou ânions (-)
 
- Neurotransmissores do SNC: abertura de canais
promove hiperpolarização (inibição) ou despolarização
(excitação) --> Eventos sinápticos muito rápidos
• Ionotrópicos
• Ionotrópicos
 Neurotransmissores do SNC:
• Metabotrópicos: receptor muscarínicos, DA, 5-HT
Diferentes subtipos de proteínas G Respostas
diferentes
Proteínas G agem sobre diferentes alvos para controlar
aspectos da função celular e gerar resposta: adenil
ciclase (AMPc), fosfolipase C (fosfato de inusitol e
diacilglicerol), canais iônicos (Ca2+ e K+), Rho A/Rho
quinase (crescimento e proliferação celular)
e MAP quinase (divisão celular)
Dessensibilização: fosforilação e internalização dos
receptores --> Desfosforilado e reinserido na membrana ou
degradado pelos lisossomos
• Metabotrópicos
- Diferentes
 
 -subtipos de
 
-proteínas G:
 
- Respostas
 
- diferentes
 
• Metabotrópicos
 
- Proteínas G agem
 
 - sobre diferentes
- alvos:
• Metabotrópicos
- Proteínas G agem
sobre diferentes
 alvos: AMPc e
 fofolipase C
• Metabotrópicos
 Proteínas G agem
 sobre diferentes
 alvos: AMPc e
 fofolipase C
Proteínas G agem
 sobre diferentes
 alvos: MAP quinase
Dessensibilização:
 fosforilação e
 internalização dos
 receptores
• Ligados a quinases: medeiam ações de fatoresde
crescimento, citocinas e hormônios (insulina e leptina)
- Efeitos através da alteração da expressão gênica
 
- Controle da diferenciação, crescimento e divisão celular,
inflamação e reparo tecidual, apoptose e respostas
imunológicas
 
- Receptor tirosina quinase (RTK), receptor serina/treonina
quinase e receptor de citocinas
- Fosforilação e desfosforilação de proteínas por quinases e
fosfatases
 
- Imatinibe: leucemia mieloide crônica
• Ligados a quinases
 Receptor tirosina
 quinase
• Ligados a quinases
- Receptor de 
citocinas
• Ligados a quinases
- Imatinibe
• Receptores nucleares: receptores para hormônios
esteróides e tireoidianos e vitaminas D e A
- Não estão inseridos nas membranas celulares
- Receptores presentes no citoplasma das células e são
translocados para o núcleo depois da ligação com seu
ligante --> Podem interagir diretamente com o DNA
 
 - Alvos farmacológicos de 10-15% dos fármacos 
Inflamação, câncer, diabetes, doenças cardiovasculares,
obesidade e distúrbios na reprodução
- Classe I (glicocorticóides, mineralocorticóides,
estrógeno, progesterona e androgênio) e II (ligantes
lipídicos)
• Receptores nucleares
• Receptores nucleares
Classe I
Classe II
• Receptores não são elementos fixos --> Respondem a
mudanças nas concentrações dos ligantes e a atividade dos
próprio receptores
- Alterações de curto (dessensibilização) e longo prazo
(aumento ou diminuição da expressão)
- Proliferação de receptores pós-sinápticos após desnervação
 
- Up-regulation de receptores de citocinas em resposta à
inflamação
- Indução de receptores de fatores de crescimento em células
tumorais
CONTROLE DA EXPRESSÃO 
• Receptores não são elementos fixos --> Respondem a
mudanças nas concentrações dos ligantes e a atividade dos
próprio receptores
- Fármacos precisam ter efeitos a curto e longo prazo -->
Reestabelecer o número de receptores
- Tolerância (benzodiazepínicos)
- Resistência (antimicrobianos e antineoplásicos)
• Diversas doenças estão diretamente ligadas ao mau
funcionamento de receptores
- Auto anticorpos direcionados contra as proteínas dos
próprios receptores
- Miastenia gravis (fraqueza e fadiga muscular nos
músculos de controle voluntário --> Comunicação
ineficiente entre nervos e músculos)
- Mutação nos genes que codificam os receptores
- Câncer, resistência hormonal, epilepsia
RECEPTORES E DOENÇAS 
RECEPTOR E DIFERENTES EFEITOS 
• Mesmo receptor desempenha papéis diferentes em
diferentes locais do organismo Efeitos terapêuticos e
colaterais
• Dificuldade na terapêutica se deve ao fato de que uma
mesma dose de um fármaco nem sempre produz a
mesma resposta em diferentes indivíduos --> Fatores
ambientais e genéticos
- Variações farmacocinéticas: Diferença na concentração
do fármaco no local de ação
- Variações farmacodinâmicas: Diferente resposta a uma
mesma concentração de um fármaco
- Lítio, anti-hipertensivos e anticoagulantes Prescrição
individualizada
• Influência de genes --> Alteram expressão de proteínas
envolvidas no processamento de fármacos, alteração nas
proteínas G e suas vias e maior suscetibilidade a reações
adversas
Testes farmacogenômicos e
 medicina personalizada
 --> Escolha
individualizada de um
 fármaco efetivo e que não
 cause toxicidade
sem ser necessário
 recorrer a tentativa e erro
Farmacogenômica 
Introdução
VARIAÇÃO INDIVIDUAL DE RESPOSTA
• Etnia: herança genética e cultural comum
Afro-americanos com insuficiência cardíaca apresentam
melhores respostas e maior expectativa de vida ao
tratamento com hidralazina + nitrato --> Americanos não
têm esse efeito
Asiáticos são mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares
do propanolol que europeus brancos, já os afro-
caribenhos são menos sensíveis --> Asiáticos
metabolizam propanolol mais rapidamente
• Etnia: herança genética e cultural comum
 
--> Japoneses tem três vezes mais probabilidade de
responder bem ao tratamento com gefitinibe para tumor
pulmonar avançado que indivíduos brancos
--> Asiáticos metabolizam etanol de forma distinta -->
Produzemmaior concentração plasmática de acetaldeído --
> Rubor e palpitações
• Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é
menos eficiente em recém-nascidos e idosos -->
Efeitos maiores e mais prolongados
Alteração na composição corporal com a idade --> Maior
proporção de gordura corporal em idosos altera volume de
distribuição de fármacos
Idosos utilizam diversos fármacos concomitantemente 
Maiorpotencial de interação entre eles
• Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos --> Efeitos maiores e
mais prolongados
Função renal declina em idosos (50%-75 anos) -->
Administração crônica de digoxina (arritmia) ao longo
dos anos leva ao aumento progressivo da concentração
plasmática --> Toxicidade
• Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos --> Efeitos maiores e
mais prolongados
Redução da atividade de enzimas hepáticas com avanço da
idade --> Aumento da meia-vida de benzodiazepínicos 
Efeitos silenciosos de piora cognitiva (“Alzheimer”)
• Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos Efeitos maiores e
mais prolongados
- Recém-nascidos prematuros (20% da função renal)
apresentam maior meia-vida para antibiótico gentamicina
que bebês a termo ou adultos Reduzir/espaçar doses para
evitar toxicidade
- Morfina não pode ser utilizada como anestésico no parto --
>Atravessaplacenta e não é metabolizada por fetos -->
Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos 
• Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos --> Efeitos maiores e
mais prolongados
Baixa atividade de enzimas metabolizadoras em recém-
nascidos --> Baixa conjugação e altas concentrações
plasmáticas de fármacos kernicterus (bilirrubina) e
síndrome do bebê cinzento (cloranfenicol)
• Gravidez: alterações fisiológicas que influenciam
distribuição dosfármacos na mãe e feto
- Redução da concentração plasmática de albumina,
aumento do débito cardíaco e aumento da eliminação
renal de fármacos na grávida
- Placenta permite a passagem de fármacos lipofílicos
mas não hidrofílicos --> Alguns fármacos administrados
às mães chegam ao feto
- Fetos: eliminação mais lenta, menor atividade de
enzimas metabolizadoras e eliminação renal leva
fármaco para líquido amniótico (volta para o feto)
Doença: doenças dos órgãos responsáveis pelo
metabolismo e excreção de fármacos e seus metabólitos
alteram tempo e tipo de resposta
Comprometimento da função renal/hepática favorecem
toxicidade --> Efeitos intensos e prolongados devido
aumento na concentração do fármaco após dose comum
Situação de estase gástrica ou doença intestinal -->
Menor absorção de fármacos
Síndrome nefrótica modifica a distribuição de fármacos -->
Alteração dos níveis de albumina plasmática (ligação) -->
Insensibilidade aos diuréticos como furosemida
• Deficiência em colinesterase plasmática:
1:300 indivíduos é incapaz de inativar o suxametônio
(anestésico) devido anormalidade da colinesterase plasmática
--> Efeito analgésico prolongado
VARIAÇÃO GENÉTICA DE RESPOSTA 
• Porfiria aguda intermitente: doença autossômica
dominante --> Alteração na via bioquímica da
biossíntese do grupo heme (hemoglobina) Redução
da atividade enzimática da PBGD e acúmulo de
porfirinas
 • Alteração na acetilação de fármacos:
 
 Taxa de acetilação varia entre populações devido
polimorfismos genéticos --> Acetiladores rápidos e lentos
(acetiltransferase) --> Lentos: neuropatia periférica; rápidos:
hepatotoxicidade
Fármacos que induzem
 CYP (barbitúricos,
 carbamazepina e 
estrogênios) podem
 precipitar crise --> Maior 
acúmulo de porfirina
• Ototoxicidade por aminoglicosídeos:
- Gene mitocondrial (mãe)
- Mutação responsável por 30-60% da ototoxicidade na China
 
- Aumento da afinidade da ligação do fármaco com
ribossomos das células ciliares cocleares
• Prever a capacidade de resposta à fármacos
 
- Prescrição de forma efetiva --> Utilização de fármacos
diferentes ou regimes distintos de dosagens de acordo com
a variabilidade genética individual
- Teste de HLA (sistema imunológico), genes que controlam
o metabolismo de fármacos e que codificam alvos
farmacológicos
TESTES FARMACOGENÔMICOS
• Abacavir:
 
- Inibidor da transcriptase reversa --> Tratamento da infecção
por HIV
- Variante no gene HLAB*5701 Limita uso por causar graves
rashes cutâneos
• Carbamazepina:
Mutação no gene HLAB*1502 
--> Graves rashes cutâneos
potencialmente fatais
Mutação quase exclusiva em
 asiáticos
Também pode acontecer com
uso da fenitoína
• Varfarina:
- Anticoagulante
Polimorfismo na VKOR e
 CYP2C9 alteram resposta
 e efeito anticoagulante
• Tamoxifeno:
- Metabolizado em antagonista de estrogênio --> Tratamento
de câncer de mama
- Variações polimórficas
 no CYP2D6 alteram
 eficácia do tratamento
• Trastuzumabe:
- Anticorpo monoclonal que antagoniza o fator de crescimento
epidérmico pela ligação no receptor HER2
- Tratamento de câncer de mama em tumores que
superexpressam HER2 --> Sem efeito em outros tipos de ca. de
mama
• Desatinibe:
 
- Inibidor de tirosina quinase em leucemia mieloide crônica e
linfoblástica aguda
- Mutação no gene BCR/ABL
 gera resistência ao efeito 
inibidor -->Tratamento deixa 
de ser eficaz
• Transtornos mentais: grande variação de resposta aos
tratamentos entre os pacientes
- Painel farmacogenômico: analisa os genes que estão
relacionados ao funcionamento do metabolismo, como
medicamentos reagem no organismo e precursores de
neurotrasmissores
• Metilfolato e depressão:
 
- Mutação MTHFR C667T --> produção reduzida de folato
 
- Tratamento adjuvante com L-metilfolato
FARMACOGENÔMICA EM PSIQUIATRIA
FARMACOLOGIA E FARMACOGENÔMICA
FARMACOLOGIA 
PERGUNTAS E RESPOSTAS:
1-
2-
3-
4-
5-
E-book oferecido pelo 
Centro Educacional Sete de Setembro
 em parceria com o Professor(a) Aline Camargo
para o curso de "Farmacologia".
 
 
cessetembro