11_heterosídeos cardiotônicos

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05/06/2011
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Profa. Dr. Fabiane Moreira Farias
CURSO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA: FARMACOGNOSIA
Uruguaiana
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOSHETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
�São esteróides caracterizados pela sua alta
especificidade e poderosa ação sobre o músculo
cardíaco.
� Grupo químico perfeitamente individualizado e de
grande homogeneidade estrutural e farmacológica.
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOSHETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
Antes da era cristã
emético
tônico cardíaco
diurético
Início do século XX
elucidação estrutural e
perfil farmacológico
digoxinadigoxina
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS: DISTRIBUIÇÃOHETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS: DISTRIBUIÇÃO
�No reino vegetal, os glicosídeos cardioativos são
restritos às angiospermas, indicando que existem
algumas características especiais no metabolismo
esteroidal de plantas com flores.
� Distribuição restrita e esporádica.
� Heterosídeos cardiotônicos podem ser encontrados
no reino animal, geralmente atuando como venenos ou
toxinas que servem como proteção contra
predadores.
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOSHETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
Apocynaceae (Nerium e Strophantus)
Asclepiadaceae (Asclepias)
Liliaceae
Angiospermas
CARDIOTÔNICOS
Scrophulariaceae (Digitalis)
Animais
Bufos (sapos)
Encontrados em todos os órgãos do vegetal
Obtidos unicamente
a partir de fontes
naturais
NÃO SÃO
SINTETIZADOS!!!
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOSHETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
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Resultantes da condensação de um derivado da
série do pregnano e uma unidade dicarbonada
(acetato) ou tricarbonada (propionato)
Precursor
Genina ou aglicona
esqualeno
Via do acetatoVia do acetato
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS: BIOGÊNESEHETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS: BIOGÊNESE
17
16
1514
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
DC
BA
(açúcar)
HO
H
OH
O O
(açúcar)
α
γ
β
Núcleo esteróide
Anel lactônico
CARDIOTÔNICOS: ESTRUTURA QUÍMICACARDIOTÔNICOS: ESTRUTURA QUÍMICA
CARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAISCARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS
� A e B: cis (trans é 10 x
menos ativo)
� B e C: trans
� C e D: cis
Anel lactônico α−β insaturado em 17, com ligação
beta
Anel lactônico α−β insaturado em 17, com ligação
beta
OH em 3 beta e 
14 beta
OH em 3 beta e 
14 beta
essencial para ligação
das oses (1 a 4)
cis/trans/cis
Ligação entre os anéisLigação entre os anéis
CARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAISCARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS
Diferente da de todos os esteróides endógenos,
como os hormônios adrenocorticais e os sais biliares
CARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAISCARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS
Porção glicosídica
Desoxioses
O OH
OH
HO
H3C
beta-D-digitoxose
O OHHO
OH
OH
HO
beta-D-glicose
OH
OC H3
HO
H3C
beta-D-cimarose
O OH
OHHO
HO
H3C
beta-L-ramnose
O OH
OH
HO
H3C
beta-D-digitoxose
O OHHO
OH
OH
HO
beta-D-glicose
OH
OC H3
HO
H3C
beta-D-cimarose
O OH
OHHO
HO
H3C
beta-L-ramnose
1 a 4 resíduos de hexoses ligados entre si por
ligações beta 1-4, e à porção esteróide, com uma
hidroxila beta em C3
CARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAISCARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS
17
16
1514
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
DC
BA
(açúcar)
HO
H
OH
O O
(açúcar)
a
g
b
cardenolídeos
Anel lactônico com 4 carbonos
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CARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAISCARDIOTÔNICOS: CARACTERÍSTICAS ESTRUTURAIS
bufadienolídeos
b
(açúcar)
HO
H
OH
O
O
(açúcar)
A B
C D
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
16
17
a
g
d
Anel lactônico com 5 carbonos
CARDIOTÔNICOS: RELAÇÃO ESTRUTURA X CARDIOTÔNICOS: RELAÇÃO ESTRUTURA X 
ATIVIDADE
Parte da
molécula
Característica
fundamental
Característica
favorável
Característica
desfavorável
Ciclo
lactônico
Núcleo
esteroide
Substitu-
intes
Cadeia 
osídica
C17 em beta
a
− −β-insat.
ligação
C/D em cis
C14 com OH
em beta
A/B trans
insat. anel A
C3 em alfa
esterificação
ou cetalização
OH osídica
A/B cis
B/C trans
C/D cis
C3 em beta
OH terc. C14
C3 beta
5-desoxi-oses
CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES FÍSICO-CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS
� Solúveis em água, ligeiramente solúveis em álcool 
e clorofórmio
Solubilidade depende do número de OH 
suplementares
� Fragilidade da lactona
Meio alcalino rompe a ligação 17-beta
� baixos teores na planta
CARDIOTÔNICOS: EXTRAÇÃOCARDIOTÔNICOS: EXTRAÇÃO
planta + etanol 50%
solução extrativa (heterosídeos)solução extrativa (heterosídeos)
acetato de chumbo
precipitação de macromoléculasprecipitação de macromoléculas
filtração
fase líquidafase líquida
extração com CH2Cl2
fase aquosafase aquosa fase clorofórmiofase clorofórmio
heterosídeos
purificados
Δ
CARDIOTÔNICOS: CARACTERIZAÇÃOCARDIOTÔNICOS: CARACTERIZAÇÃO
Pesez (xantridol/ácido acético) = 
vermelho
Keller-Kiliani (ác. Sulfúrico/sal 
férrico) = anel marrom avermelhado
Reações de açúcares
desoxioses
Reações de geninas
anel lactônico
Keede (ác. 3,5-
dinitrobenzóico/NaOH) = vermelho-
violeta
Baljet (ác. Pícrico/NaOH) = 
alaranjadov
Reações de núcleo 
esteróide
Lieberman-Bouchardat (anidrido 
acético/ác. Sulfúrico): desidratação e 
desidrogenação do núcleo
CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES 
FARMACOLÓGICAS
Utilizados em insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
...os batimentos cardíacos...os batimentos cardíacos
3R
Retardam
Regulam
Reforçam
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�Aumentam a força e velocidade de contração, diminui
a freqüência e condutibilidade
Inotrópica positiva (força e velocidade)
� aumento do trabalho do miocárido sem elevação
do consumo de oxigênio
Cronotrópica negativa (freqüência)
�modificação da regulação neurovegetativa
�efeito indireto parassimpatomimético
Dromotrópica negativa (condutibilidade)
�sino atrioventricular
CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES 
FARMACOLÓGICAS
�NÃO SÃO UTILIZADOS IN NATURA: JANELA
TERAPÊUTICA PEQUENA.
�A atividade cardiotônica está relacionada com a
genina (ou aglicona).
�A parte osídica não apresenta atividade “per si” ,
mas é importante na modulação da mesma, em função
da relação polaridade/absorção.
CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES CARDIOTÔNICOS: PROPRIEDADES 
FARMACOLÓGICAS
CARDIOTÔNICOS: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASCARDIOTÔNICOS: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
�beta-bloqueadores: bradicardia excessiva
�Fármacos que aumentam a concentração sérica dos
cardiotônicos: bradicardia excessiva!
�antimuscarínicos, hidroxicloroquina, quinidina ou
quinina, bloqueadores de canais de cálcio (dialtiazen
e verapramil)
�Diuréticos depletores de K+
CARDIOTÔNICOS: TOXICIDADECARDIOTÔNICOS: TOXICIDADE
�Janela terapêutica pequena
� concentração capaz de causar efeitos tóxicos é
apenas 2 vezes superior à terapêutica
�Hipocalemia
� bloqueio da ATPase Na/K
� agravada pela interação com diuréticos
�Efeitos adversos: transtornos neuropsíquicos
� fadiga, depressão, cefaléia, ....
� alucinações, alteração de cores, outros fenômenos
psicóticos
CARDIOTÔNICOS: INTOXICAÇÃO DIGITÁLICACARDIOTÔNICOS: INTOXICAÇÃO DIGITÁLICA
Moderada
� vômitos, náuseas, anorexia, bradicardia e
contrações ventriculares prematuras
Aguda
� diarréia, visão borrada, taquicardia e fibrilação
ventricular
amargor
Poucas
fatalidades 
vômitos precoces
DEDALEIRA
Nome científico: Digitalis purpurea L.
Digitalis lanata
Família: Scrophulariaceae
Farmacógeno: folhas rapidamente dessecados
�Princípios ativos: digitoxina, digoxina, gitoxina e
gitaloxina.
�Usos: extração industrial de heterosídeos e homeopatia
�Fármacos cardiovasculares constantes na RENAME:
digoxina (lista oficial) e digitoxina (lista complementar).
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ESTROFANTO
Nome científico: Strophanthus gratus;
S. kombe; S. hispidus.
Família: Apocynaceae
Farmacógeno: sementes
�Princípios ativos: 3 a 7% de estrofantidina e ouabaína.
�Usos: extração industrial de heterosídeos; medicamento
de emergência, por administração IV (ação rápida).
�Utilizado pelos índios: venenos nas pontas das flechas.
ESPIRRADEIRA
Nome científico: Nerium oleander L.
Família: Apocynaceae
Farmacógeno: folhas, flores e látex
�Princípios ativos: 1 a 5% de oleandrina.�Usos: ornamental; uso popular como abortivo.
�A taxa de absorção é a mais alta entre todas as drogas
digitalóides.b
�Emprego terapêutico limitado: alto índice de
intoxicações.
�http://www.cit.rs.gov.br/v2/nova/?p=p_133