Atividade Em Grupo Do I-Bimestre

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UNIME SALVADOR 
CURSO DE FARMÁCIA 
 
 
 
 
 
POLIOMIELITE, TUBERCULOMA, RAIVA, ALZEHIMER, 
ADENOMA 
 
 
 
 
 
 
 
 
Salvador - BA 
Setembro de 2013
	
  
	
  
 
 
	
  
 
 
 
 
 
 
 
POLIOMIELITE, TUBERCULOMA, RAIVA, ALZEHIMER, ADENOMA 
 
 
 
 
 
Trabalho acadêmico apresentado à disci-
plina Fisiopatologia e Farmacoterapia IV, 
do curso de graduação em farmácia, da 
faculdade de ciências agrárias e da saúde 
da UNIME. 
 
Orientadora: Profa. Dra. Elisabeth Lopes 
 
 
 
 
 
 
 
Salvador - BA 
Setembro de 2013 
	
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POLIOMIELITE 
 
 
ENTEROVÍRUS 
 
 
CLASSIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO 
 
Os enterovírus são assim conhecidos por sua capacidade de multiplicar-se no trato 
gastrintestinal. Apesar do nome, esses vírus não são agentes etiológicos importantes da 
gastrenterite. Os enterovírus incluem 96 sorotipos humanos: 3 sorotipos do poliovírus, 21 
sorotipos do vírus Coxsackie A, 6 sorotipos do vírus Coxsackie B, 28 sorotipos do vírus Echo, 
os enterovírus 68 a 71 e 34 novos enterovírus (começando com o enterovírus 73), que foram 
identificados por técnicas moleculares. Os vírus Echo 22 e 23 foram reclassificados como 
parechovírus 1 e 2; foram identificados 12 parechovírus humanos adicionais. Esses vírus 
causam uma doença semelhante àquela produzida por echovírus. A vigilância dos enterovírus 
realizada nos EUA pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) em 2007-2008 
mostrou que o sorotipo mais comum, o vírus Coxsackie B1, foi seguido, quanto à sua 
frequência, dos vírus echo 18, 9 e 6; em conjunto, esses quatro vírus representam 52% de 
todos os vírus isolados. 
Os enterovírus humanos contêm um genoma de RNA de filamento simples 
circundado por um capsídio icosaédrico formado de quatro proteínas virais. Esses vírus não 
possuem envoltório lipídico e ficam estáveis em ambientes ácidos, inclusive no estômago. 
Mostram-se suscetíveis a produtos de limpeza contendo cloro, porém são resistentes à 
inativação pelos desinfetantes convencionais (p. ex., álcool, detergentes) e podem persistir por 
dias à temperatura ambiente. 
 
 
PATOGENIA E IMUNIDADE 
 
Grande parte do que se conhece sobre a patogenia dos enterovírus originou-se dos 
estudos sobre a infecção por poliovírus. Depois da ingestão, o poliovírus parece infectar as 
células epiteliais da mucosa do trato gastrintestinal e, em seguida, propagar-se e replicar-se 
nos tecidos linfoides submucosos das amígdalas e nas placas de Peyer. Em seguida, o vírus 
propaga-se para os linfonodos regionais, há uma fase de viremia e os vírus replicam-se nos 
órgãos do sistema reticuloendotelial. Em alguns casos, há uma segunda fase de viremia e o 
vírus replica-se ainda mais em vários tecidos, algumas vezes causando doença sintomática. 
Ainda não está claro se o poliovírus chega ao sistema nervoso central (SNC) durante 
a viremia, ou se também se propaga por meio dos nervos periféricos. Como a viremia ocorre 
antes do início da doença neurológica nos seres humanos, presume-se que o vírus chegue ao 
SNC por meio da corrente sanguínea. O receptor do poliovírus é um dos componentes da 
superfamília das imunoglobulinas. A infecção por poliovírus ocorre apenas nos primatas, 
principalmente porque suas células expressam o receptor viral. Estudos que mostraram o 
receptor do poliovírus na região da placa terminal do músculo da junção neuromuscular 
sugeriram que, se o vírus entrasse no músculo durante a viremia, ele poderia ser transportado 
pela junção neuromuscular até o axônio e chegar aos neurônios do corno anterior. Estudos 
realizados com macacos e camundongos transgênicos que expressavam o receptor do 
poliovírus demonstraram que, depois da injeção IM, o poliovírus não alcançava a medula 
espinal se o nervo ciático estivesse cortado. Em conjunto, essas observações sugerem que o 
poliovírus pode propagar-se diretamente do músculo para o SNC por via neural. A molécula de 
adesão intercelular 1 (ICAM-1) é um dos receptores dos vírus Coxsackie A13, A18 e A21; o 
CAR para os vírus Coxsackie B; a integrina VLA-2 para os vírus Echo tipos 1 e 8; o CD55 para 
	
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o enterovírus 70 e alguns sorotipos dos vírus Coxsackie A e B e do vírus Echo; e P-selectina, 
ligante de glicoproteína 1 e receptor de depuração B2 para o enterovírus 71. 
Em geral, o poliovírus pode ser isolado por cultura de amostras de sangue dentro de 
3 a 5 dias depois da infecção, antes do desenvolvimento dos anticorpos neutralizantes. Embora 
a replicação viral nos locais secundários comece a diminuir 1 semana após a infecção, ela 
persiste no trato gastrintestinal. O poliovírus é disseminado pela orofaringe por até 3 semanas 
depois da infecção e pelo trato gastrintestinal por até 12 semanas; os pacientes com 
hipogamaglobulinemia podem propagar o poliovírus durante mais de 20 anos. Durante a 
replicação no trato gastrintestinal, o poliovírus oral atenuado pode sofrer mutações e assumir 
um fenótipo mais neurotóxico depois de alguns dias; entretanto, são provavelmente 
necessárias mutações adicionais para a neurovirulência completa. 
As imunidades, humoral e secretória, do trato gastrintestinal são importantes para o 
controle das infecções enterovirais. Os enterovírus induzem a produção de IgM específica, que 
geralmente persiste por menos de 6 meses, assim como de IgG específica, que se estende por 
toda a vida. A proteína capsídica VP1 é o alvo predominante dos anticorpos neutralizantes, que 
geralmente conferem proteção duradoura contra a doença subsequente causada pelo mesmo 
sorotipo, mas não impedem a infecção ou a disseminação do vírus. Os enterovírus também 
estimulam a imunidade celular, cujo significado permanece incerto. Os pacientes com 
depressão da imunidade celular não parecem desenvolver doença excepcionalmente grave 
quando são infectados por enterovírus. Por outro lado, as infecções graves dos pacientes com 
agamaglobulinemia enfatizam a importância da imunidade humoral na erradicação das 
infecções enterovirais. Enteroviroses disseminadas ocorrem nos receptores de transplantes de 
células hematopoiéticas. Os anticorpos IgA são fundamentais para a redução da replicação e 
da propagação dos poliovírus pelo trato gastrintestinal. O leite materno contém IgA específica 
para enterovírus e pode proteger os seres humanos contra a infecção. 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 
Os enterovírus têm distribuição mundial. Mais de 50% das infecções por enterovírus 
não poliovírus e mais de 90% das infecções por poliovírus são subclínicas. Quando há 
sintomas, geralmente são inespecíficos e estão associados a febre; apenas um pequeno 
número de infecções está associado a síndromes clínicas específicas. O período de incubação 
da maioria das enteroviroses varia de 2 a 14 dias, mas geralmente é menor que 1 semana. 
A infecção por enterovírus é mais comum nas regiões com condições 
socioeconômicas desfavoráveis, especialmente onde há aglomerações e nas áreas tropicais 
onde a higiene é precária. A infecção é mais comum nos lactentes e nas crianças pequenas, e 
a doença grave desenvolve-se mais frequentemente nos primeiros dias de vida e nas crianças 
maiores e em adultos. Nos países em desenvolvimento, nos quais as crianças são infectadas 
em uma idade mais baixa, a infecção por poliovírus está associada menos comumente à 
paralisia; nos países com melhores condições de higiene, as crianças maiores e os adultos têm 
mais tendência a ser soronegativos, a adquirir a infecção e a desenvolver paralisia. Os 
anticorpos maternos adquiridos passivamente reduzem o risco de infecção sintomática dos 
recém-nascidos. As crianças pequenas são os propagadores mais comuns dos enterovírus e 
geralmente são os casos-índice nos surtos familiares. Nas regiões de clima temperado, as 
infecções por enterovírus são mais comuns no verão e no outono, mas não há um padrão 
sazonal nas regiões tropicais. 
A maioria dos enterovírus é transmitida predominantemente por via orofecal ou oral-
oral. Os pacientes são mais contagiosos pouco antes e logo depois do início da doença 
sintomática,quando o vírus está presente nas fezes e na garganta. A ingestão de alimentos ou 
água contaminada pelo vírus também pode causar doença. Alguns enterovírus (como o 
enterovírus 70, que causa conjuntivite hemorrágica aguda) podem ser transmitidos por 
	
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inoculação direta dos dedos nos olhos. A transmissão pelo ar é importante para alguns vírus 
que causam doença respiratória, inclusive o vírus Coxsackie A21. Os enterovírus podem ser 
transmitidos da mãe para o feto pela placenta, causando doença grave no recém-nascido. A 
transmissão dos enterovírus por transfusões sanguíneas ou picadas de insetos não foi 
comprovada. A disseminação nosocomial dos vírus Coxsackie e vírus Echo ocorre nas 
enfermarias dos hospitais. 
 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 
Infecção por poliovírus 
A maioria das infecções por poliovírus é assintomática. Depois de um período de 
incubação de 3 a 6 dias, cerca de 5% dos pacientes desenvolvem doença leve (poliomielite 
abortada) evidenciada por febre, mal-estar, dor de garganta, anorexia, mialgias e cefaleia. Em 
geral, essa condição regride em 3 dias. Cerca de 1% dos pacientes desenvolvem meningite 
asséptica (poliomielite não paralítica). O exame do líquido cerebrospinal (LCS) demonstra 
pleocitose linfocítica, concentração normal de glicose e proteínas normais ou ligeiramente 
aumentadas; os leucócitos polimorfonucleares podem ser encontrados no LCS nas fases 
iniciais. Em alguns pacientes, principalmente nas crianças, o mal-estar e a febre ocorrem antes 
do início da meningite asséptica. 
Poliomielite paralítica A apresentação clínica menos comum é a doença paralítica. 
Depois de um a vários dias, os sinais e os sintomas da meningite asséptica são seguidos por 
dores graves nas costas, no pescoço e nos músculos e pelo desenvolvimento rápido ou 
gradativo de fraqueza motora. Em alguns casos, a doença parece ser bifásica com meningite 
asséptica seguida primeiramente de recuperação aparente, mas depois (1 a 2 dias) pelo 
reaparecimento da febre e o desenvolvimento da paralisia; esta forma é mais comum nas 
crianças do que nos adultos. A fraqueza geralmente é assimétrica, mais proximal do que distal 
e pode afetar as pernas (mais comumente); os braços; ou os músculos abdominais, torácicos 
ou bulbares. A paralisia desenvolve-se durante a fase febril da doença e geralmente não 
progride depois que a febre regrediu. Também pode haver retenção urinária. O exame detecta 
fraqueza, fasciculações, redução do tônus muscular e diminuição ou supressão dos reflexos 
nas áreas afetadas. Em alguns casos, a perda dos reflexos é precedida por hiper-reflexia 
transitória. Os pacientes comumente referem sintomas sensoriais, mas os testes sensoriais 
objetivos geralmente estão normais. A paralisia bulbar pode causar disfagia, dificuldade de 
eliminar as secreções ou disfonia. Alguns pacientes podem desenvolver insuficiência 
respiratória secundária à aspiração, acometimento do centro respiratório do bulbo, ou paralisia 
do nervo frênico ou dos intercostais; o acometimento grave do bulbo pode causar colapso 
circulatório. A maioria dos pacientes com paralisia recupera parte da função em semanas ou 
meses após a infecção. Cerca de 66% dos pacientes têm sequelas neurológicas residuais. 
A doença paralítica é mais comum nos indivíduos idosos, nas gestantes e nos 
pacientes que realizavam atividades extenuantes ou que sofreram traumatismo por ocasião dos 
sintomas referidos ao SNC. A tonsilectomia predispõe à poliomielite bulbar e as injeções IM 
aumentam o risco de paralisia do(s) membro(s) afetado(s). 
Poliomielite associada à vacina Até recentemente, a poliomielite causada pelo 
poliovírus vacinal ocorria nos EUA. O risco de desenvolver poliomielite depois da vacinação 
oral foi estimado em 1 caso por 2,5 milhões de doses. O risco é cerca de 2.000 vezes maior 
entre os pacientes imunossuprimidos, especialmente nos indivíduos com 
hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia. Até 1997, ocorriam anualmente nos EUA em 
média oito casos de poliomielite associada à vacina – tanto em indivíduos vacinados quanto em 
seus contatos. Com a alteração das recomendações, primeiramente para um esquema 
sequencial, com vacina de poliovírus inativado (VPI) e vacina de poliovírus oral (VPO) em 1997 
e, depois, para um esquema completo com VPI em 2000, o número de casos de pólio 
	
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associado à vacinação diminuiu. Entre 1997 e 1999, foram notificados seis casos desse tipo 
nos EUA, mas a partir de 1999 não foram notificados novos casos. 
Síndrome pós-pólio A síndrome pós-pólio evidencia-se por recidiva de fraqueza, 
fadiga, fasciculações e dor com atrofia adicional do grupo muscular afetado durante a doença 
paralítica inicial ocorrida de 20 a 40 anos antes. Essa síndrome é mais comum nas mulheres e 
com períodos longos depois da doença aguda. Em geral, o início é insidioso e ocasionalmente 
a fraqueza estende-se a músculos que não foram acometidos na doença inicial. O prognóstico 
geralmente é bom e a progressão da fraqueza geralmente é lenta, com períodos de 
estabilização de 1 a 10 anos. A síndrome pós-pólio parece ser decorrente da disfunção 
progressiva e da perda dos neurônios motores que compensavam os neurônios perdidos 
durante a infecção inicial e não da persistência ou da reativação da infecção pelo poliovírus. 
Outros enterovírus 
Algumas estimativas sugerem que, nos EUA, ocorram cerca de 5 a 10 milhões de 
casos de doença sintomática associada a outros enterovírus não poliovírus. Entre os recém-
nascidos, os enterovírus são os agentes etiológicos mais comuns da meningite asséptica e das 
doenças febris inespecíficas. Algumas síndromes clínicas são causadas mais provavelmente 
por determinados sorotipos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
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TUBERCULOMA 
 
 
A tuberculose (TB), que é uma das mais antigas doenças que acometem os seres 
humanos e provavelmente existiu nos pré-hominídeos, constitui importante causa de morte no 
mundo inteiro. Esta doença é causada por bactérias pertencentes ao complexo do 
Mycobacterium tuberculosis e afeta habitualmente os pulmões, embora outros órgãos sejam 
acometidos em até 33% dos casos. Quando tratada corretamente, a TB causada por cepas 
sensíveis a fármacos é curável em praticamente todos os casos. Se não for tratada, a doença 
pode ser fatal em 5 anos em 50 a 65% dos casos. A transmissão ocorre habitualmente por 
disseminação aérea de perdigotos produzidos pelos pacientes com TB pulmonar infecciosa. 
 
 
AGENTE ETIOLÓGICO 
 
As micobactérias pertencem à família Mycobacteriaceae e ordem Actinomycetales. 
Das espécies patogênicas pertencentes ao complexo do M. tuberculosis, o agente mais comum 
e importante da doença humana é o M. tuberculosis. O complexo engloba o M. bovis (o bacilo 
da tuberculose bovina – resistente à pirazinamida; antigamente uma causa importante de TB 
transmitida pelo leite não pasteurizado e, hoje, a causa de uma pequena porcentagem de 
casos no mundo inteiro), M. caprae (relacionado com o M. bovis), M. africanum (isolado de 
casos na África Ocidental, Central e Oriental), o M. microti (o bacilo do “rato-calunga”, um 
microrganismo menos virulento e raramente encontrado), M. pinnipedii (um bacilo que infecta 
focas e leões-marinhos no hemisfério sul e recentemente isolado de seres humanos) e M. 
canettii (um isolado raro de casos da África Oriental que produz colônias lisas incomuns em 
meios sólidos, sendo considerado estreitamente relacionado com um suposto tipo progenitor). 
O M. tuberculosis é uma bactéria aeróbia delgada, em forma de bastonete, não 
formadora de esporos, que mede 0,5 μm por 3 μm. As micobactérias, incluindo o M. 
tuberculosis, são frequentemente neutras na coloração de Gram. Entretanto, uma vez corados, 
os bacilos não podem ser descorados pelo álcool-ácido, característica que justifica sua 
classificação como bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR). A resistência ao álcool-ácido deve-
se, principalmente, ao elevado teor de ácidos micólicos, ácidosgraxos de cadeia longa e 
ligação cruzada, bem como outros lipídios da parede celular do microrganismo. Outros 
microrganismos além das micobactérias que exibem alguma resistência ao álcool-ácido 
incluem espécies de Nocardia e Rhodococcus, Legionella micdadei, assim como os 
protozoários Isospora e Cryptosporidium. Na parede celular das micobactérias, os lipídios (p. 
ex., ácidos micólicos) estão ligados a arabinolactanos e peptidoglicanos subjacentes. Essa 
estrutura confere uma permeabilidade muito baixa à parede celular, reduzindo, assim, a 
eficiência da maioria dos antibióticos. Outra molécula na parede celular das micobactérias, a 
lipoarabinomanana, está envolvida na interação do patógeno com o hospedeiro e facilita a 
sobrevida do M. tuberculosis no interior dos macrófagos. A sequência completa do genoma do 
M. tuberculosis compreende 4.043 genes que codificam 3.993 proteínas e 50 genes que 
codificam RNA; seu alto conteúdo de guanina mais citosina (65,6%) indica um estilo de vida 
aeróbio. Uma grande proporção dos genes está dedicada à produção de enzimas envolvidas 
no metabolismo da parede celular. 
 
 
DO MOMENTO DA EXPOSIÇÃO ATÉ A INFECÇÃO 
 
O M. tuberculosis é mais comumente transmitido de uma pessoa com tuberculose 
pulmonar infecciosa para outras pessoas por núcleos de gotículas, que são aerossolizados 
pela tosse, espirro ou fala. As minúsculas gotículas secam rapidamente; as menores (< 5 a 10 
	
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μm de diâmetro) podem permanecer suspensas no ar durante várias horas e alcançar as vias 
respiratórias terminais quando inaladas. Pode haver até 3.000 núcleos infecciosos por episódio 
de tosse. Outras vias de transmissão do bacilo da tuberculose (p. ex., por meio da pele ou 
placenta) são incomuns, carecendo de importância epidemiológica. 
A probabilidade de contato com uma pessoa que apresenta a forma infecciosa de 
tuberculose, a intimidade e duração desse contato, o grau de infectividade do caso e o 
ambiente compartilhado no contato constituem importantes determinantes da probabilidade de 
transmissão. Diversos estudos sobre situações de contatos próximos demonstraram 
claramente que os pacientes com tuberculose cujo escarro contém BAAR visíveis à 
microscopia têm maior tendência a transmitir a infecção. Os pacientes mais infectantes 
apresentam doença pulmonar cavitária ou, menos comumente, tuberculose laríngea e 
produzem escarro que contém até 105 a 107 BAAR/mL. Os pacientes que apresentam 
tuberculose com esfregaço de amostra de escarro negativo/cultura positiva são menos 
infectantes, embora tenham sido responsáveis por até 20% da transmissão em alguns estudos 
nos Estados Unidos e os com doença pulmonar com cultura negativa e tuberculose 
extrapulmonar são praticamente não infectantes. Como os indivíduos com infecção pelo HIV e 
tuberculose têm menos tendência a apresentar cavitações, podem ser menos infectantes do 
que os sem coinfecção pelo HIV. A aglomeração em salas pouco ventiladas constitui um dos 
fatores mais importantes na transmissão de bacilos da tuberculose, visto que aumenta a 
intensidade de contato com um caso. 
Em resumo, o risco de aquisição da infecção pelo M. tuberculosis é determinado 
principalmente por fatores exógenos. Devido à demora na procura de atendimento médico e no 
estabelecimento de um diagnóstico, geralmente acredita-se que, em condições de alta 
prevalência, até 20 contatos podem ser infectados para cada caso BAAR-positivo antes da 
detecção de tuberculose no caso-índice. 
 
 
DO MOMENTO DA INFECÇÃO ATÉ A DOENÇA 
 
Diferente do risco de aquisição da infecção pelo M. tuberculosis, o risco de 
desenvolver a doença após ter sido infectado depende, em grande parte, de fatores 
endógenos, como as defesas imunológicas inatas e não imunológicas do indivíduo bem como o 
nível de função da imunidade mediada por células (IMC). A doença clínica que ocorre 
diretamente após a infecção é classificada como tuberculose primária, sendo a sua ocorrência 
comum entre crianças nos primeiros anos de vida e entre indivíduos imunocomprometidos. 
Embora a tuberculose primária possa ser grave e disseminada, geralmente não está associada 
a um alto nível de transmissibilidade. Quando a infecção é adquirida mais tarde durante a vida, 
a probabilidade de que o sistema imune maduro possa contê-la pelo menos temporariamente é 
maior. Entretanto, os bacilos latentes podem persistir durante anos antes de serem reativados, 
produzindo tuberculose secundária (ou pós-primária), que, devido à frequente ocorrência de 
cavitação, é mais comumente infectante do que a doença primária. De modo geral, estima-se 
que até 10% dos indivíduos infectados acabarão desenvolvendo tuberculose ativa durante a 
sua vida, com metade deles durante o primeiro ano após a infecção. O risco é muito maior 
entre indivíduos infectados pelo HIV. A reinfecção de um indivíduo previamente infectado, 
comum em áreas com altas taxas de transmissão de tuberculose, também pode favorecer o 
desenvolvimento da doença. No auge do ressurgimento da tuberculose nos EUA, no início da 
década de 1990, a tipagem molecular e comparação de cepas de M. tuberculosis sugeriram 
que até 33% dos casos de tuberculose ativa em algumas comunidades do interior foram 
decorrentes de uma transmissão recente mais do que de reativação de infecção latente. 
A idade representa um importante determinante do risco de doença após a infecção. 
Entre as pessoas infectadas, a incidência de tuberculose é mais alta no final da adolescência e 
no início da idade adulta; as razões disso ainda não foram esclarecidas. A incidência entre 
	
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mulheres atinge o seu valor máximo aos 25 a 34 anos de idade. Nesse grupo etário, as taxas 
entre mulheres podem ser mais altas que as dos homens, enquanto ocorre o oposto em idades 
mais avançadas. O risco pode aumentar no indivíduo idoso, possivelmente devido ao declínio 
da imunidade e à comorbidade. 
Diversas doenças e condições favorecem o desenvolvimento da tuberculose ativa. 
Em termos absolutos, o fator de risco mais potente para a tuberculose entre indivíduos 
infectados é claramente a coinfecção pelo HIV, que suprime a imunidade celular. O risco de a 
infecção latente pelo M. tuberculosis evoluir para a doença ativa está diretamente relacionado 
com o grau de imunossupressão do paciente. Em um estudo de indivíduos infectados pelo HIV, 
com resultado positivo do teste cutâneo com tuberculina (TST), esse risco variou de 2,6 a 13,3 
casos por 100 pessoas-ano e aumentou com o declínio da contagem de células T CD4+. 
 
 
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA 
 
Os estudos conduzidos em diversos países antes do advento da quimioterapia 
mostraram que a tuberculose sem tratamento é frequentemente fatal. Cerca de 33% dos 
pacientes morriam no período de 1 ano após o diagnóstico, e mais de 50%, em 5 anos. A taxa 
de mortalidade de 5 anos entre os casos com esfregaço de escarro positivo foi de 65%. Entre 
os sobreviventes depois de 5 anos, cerca de 60% sofreram remissão espontânea, enquanto o 
restante ainda excretava o bacilo da tuberculose. 
Com a quimioterapia efetiva, tempestiva e correta, os pacientes têm uma 
probabilidade muito alta de cura. Entretanto, o uso inadequado dos agentes tuberculostáticos, 
apesar de reduzir as taxas de mortalidade, também pode resultar em grande número de casos 
infectantes crônicos, frequentemente com bacilos resistentes a fármacos. 
 
 
PATOGENIA E IMUNIDADE 
INFECÇÃO E INVASÃO DOS MACRÓFAGOS 
 
A interação do M. tuberculosis com o hospedeiro humano começa quando núcleos 
de gotículas que contêm microrganismos de pacientes infectantes são inalados. Enquanto os 
bacilos inalados são, em sua maioria, retidos nas vias respiratórias superiores e expelidos 
pelas células mucosas ciliadas, uma fração (habitualmente < 10%) alcança os alvéolos, onde 
os macrófagos alveolares que ainda não foram ativados fagocitam os bacilos. A aderência de 
micobactérias aos macrófagos resulta, em grande parte, da ligação da parede celular 
bacteriana a uma variedade de moléculasde superfície celular do macrófago, como receptores 
do complemento, receptor de manose, receptor GFcγ de imunoglobulina e receptores de 
varredura do tipo A. A fagocitose é intensificada pela ativação do complemento, levando à 
opsonização dos bacilos com produtos de ativação de C3, como C3b. Após a formação de um 
fagossomo, a sobrevida do M. tuberculosis no seu interior parece depender de uma redução da 
acidificação devido à falta de acúmulo de próton-adenosina trifosfatase vesicular. O glicolipídio 
da parede celular bacteriana, a lipoarabinomanana, desencadeia provavelmente uma complexa 
série de eventos. Esse glicolipídio inibe o aumento intracelular de Ca2+. Em consequência, 
ocorre comprometimento da via Ca2+/calmodulina (que leva à fusão do fagossomo-lisossomo), 
e os bacilos podem sobreviver no interior dos fagossomos. Descobriu-se que o fagossomo do 
M. tuberculosis inibe a produção de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P). Normalmente, PI3P induz 
os fagossomos a ordenação e maturação da membrana incluindo a formação de 
fagolisossomo, que destruiria as bactérias. Também se descobriu que os fatores bacterianos 
bloqueiam a defesa de autofagia, recém-identificada no hospedeiro, na qual a célula sequestra 
o fagossomo em uma vesícula de membrana dupla (autofagossomo) que se destina a fundir 
com os lisossomos. Se os bacilos tiverem sucesso na interrupção da maturação do fagossomo, 
	
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a replicação começa, e o macrófago acaba sofrendo ruptura, liberando seu conteúdo bacilar. 
Outras células fagocíticas não infectadas são então recrutadas para continuar o ciclo da 
infecção por meio da ingestão dos macrófagos que estão morrendo e seu conteúdo bacilar, 
tornando-se assim elas próprias infectadas e expandindo a infecção. 
 
 
VIRULÊNCIA DOS BACILOS DA TUBERCULOSE 
 
Desde a elucidação do genoma do M. tuberculosis em 1998, grandes coleções 
mutantes foram geradas e muitos gentes de bactérias que contribuem para virulência por M. 
tuberculosis foram encontrados. Padrões diferentes de defeitos de virulência foram definidos 
em vários modelos animais, predominantemente camundongos mas também porquinhos da 
índia, coelhos e primatas não humanos. O gene katG codifica uma enzima catalase/peroxidase 
que protege contra estresse oxidativo e é necessária para ativação da isoniazida e 
subsequente atividade bactericida. A região de diferença 1 (RD1) é um locus de 9,5 kb que 
codifica dois antígenos proteicos pequenos essenciais – antígeno ESAT-6 (early secretory 
antigen-6) e proteína-10 do filtrado de cultura (CFP-10) –, assim como suposto aparelho de 
secreção que pode facilitar seu egresso; a ausência desse locus da vacina na cepa de vacina 
do bacilo Calmette-Guérin (BCG) de M. bovis mostrou ser uma mutação atenuante importante. 
Uma observação recente no Mycobacterium marinum, cuja validade precisa ser confirmada no 
M. tuberculosis, mostrou que uma mutação no locus de virulência de RD1 que codifica o 
sistema de secreção ESX1 prejudica a capacidade de macrófagos apoptóticos de recrutar 
células não infectadas para outros ciclos de infecção. Os resultados são menos replicação e 
menos granulomas novos. Os mutantes que não possuem enzimas essenciais de biossíntese 
bacteriana tornam-se auxotróficos para o substrato faltante e frequentemente são totalmente 
incapazes de proliferar em animais; esses incluem os mutantes leuD e panCD, que requerem 
leucina e ácido pantotênico, respectivamente. O gene de isocitrato liase icl1 codifica uma etapa 
essencial no shunt de glioxilato que facilita o crescimento bacteriano nos substratos de ácido 
graxo; esse gene é necessário para persistência de longo prazo da infecção por M. tuberculosis 
em camundongos com TB crônica. Os mutantes de M. tuberculosis nos genes reguladores 
como fator C sigma e fator H sigma (sigC e sigH) estão associados a crescimento bacteriano 
normal em camundongos, mas falham em evocar patologia tecidual completa. Finalmente, a 
proteína micobacteriana recentemente identificada CarD (expressa pelo gene carD) parece 
essencial para o controle de transcrição de rRNA que é necessário para replicação e 
persistência na célula hospedeira. Sua perda expõe micobactérias a estresse oxidativo, 
inanição, lesão do DNA e finalmente sensibilidade para ser mortas por uma variedade de 
mutagênicos e mecanismos de defesa do hospedeiro. 
 
 
RESISTÊNCIA INATA À INFECÇÃO 
 
Diversas observações sugerem que os fatores genéticos desempenham um papel 
fundamental na resistência inata não imunológica à infecção pelo M. tuberculosis e 
desenvolvimento de doença. A existência dessa resistência, que é de natureza poligênica, é 
sugerida pelos diferentes graus de sensibilidade à tuberculose em diferentes populações. Em 
camundongos, um gene denominado Nramp1 (proteína de macrófago 1 associada à resistência 
natural) desempenha um papel regulador na resistência/sensibilidade às micobactérias. O 
homólogo humano NRAMP1, mapeado no cromossomo 2q, pode desempenhar papel na 
determinação da suscetibilidade à tuberculose, conforme sugerido por um estudo realizado 
com africanos ocidentais. Estudos recentes de genética murina identificaram um novo gene de 
resistência do hospedeiro, ipr1, que é codificado dentro do locus sst1; ipr1 codifica uma 
proteína nuclear induzível por interferon que interage com outras proteínas nucleares nos 
	
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macrófagos estimulados por IFN ou infectados por M. tuberculosis. Além disso, os 
polimorfismos em múltiplos genes, como os que codificam vários alelos de antígeno 
leucocitário de histocompatibilidade (HLA), IFN-γ, fator de crescimento de células T β, 
interleucina (IL) 10, proteína de ligação da manose, receptor de IFN-γ, receptor Toll-like 2, 
receptor de vitamina D e IL-1, foram associados a suscetibilidade à tuberculose. 
 
 
RESPOSTA DO HOSPEDEIRO E FORMAÇÃO DE GRANULOMA 
 
No estágio inicial da interação hospedeiro-bactéria, antes do início de uma resposta 
IMC adquirida, M. tuberculosis passa por um período de crescimento extenso dentro de 
macrófagos não ativados imaturos e outros macrófagos imaturos são recrutados para o 
granuloma inicial. Estudos sugerem que M. tuberculosis usa um mecanismo de virulência 
específico para subverter a sinalização celular do hospedeiro e para evocar uma resposta 
inicial pró-inflamatória que promove expansão do granuloma e crescimento bacteriano durante 
essa fase inicial essencial. Um estudo recente de infecção por M. marinum em peixe-zebra 
delineou o mecanismo molecular provável pelo qual as micobactérias induzem formação de 
granuloma. A proteína micobacteriana ESAT-6 induz secreção de metaloproteinase 9 da matriz 
(MMP9) por células epiteliais vizinhas que estão em contato com macrófagos infectados. 
MMP9, por sua vez, estimula recrutamento de macrófagos imaturos, induzindo assim 
maturação do granuloma e crescimento bacteriano. A perturbação da função de MMP9 resulta 
em redução do crescimento bacteriano. Outro estudo mostrou que AMP cíclico derivado de M. 
tuberculosis é secretado pelos fagossomos para os macrófagos hospedeiros, subvertendo as 
vias de transdução do sinal da célula e estimulando uma elevação na secreção do fator de 
neuro tumoral α (TNF-α) e recrutamento celular pró-inflamatório adicional. Finalmente, as 
quimiocinas e produtos bacterianos liberados durante as rodadas repetidas de lise celular e 
infecção de macrófagos de chegada recente possibilitam às células dendríticas ter acesso aos 
bacilos; essas células migram para linfonodos de drenagem e apresentam antígenos 
micobacterianos aos linfócitos T. Em tal estágio, começa o desenvolvimento da IMC e da 
imunidade humoral. Esses estágios iniciais da infecção são habitualmente assintomáticos. 
Cerca de 2 a 4 semanas após a infecção, surgem duas respostas do hospedeiro ao 
M. tuberculosis: uma resposta da IMC de ativação dos macrófagos e uma resposta de lesão 
tecidual. A resposta de ativação dos macrófagos é um fenômeno mediado por células T que 
leva à ativação de macrófagos capazes de matar edigerir os bacilos da tuberculose. A 
resposta de lesão tecidual resulta de uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio (HTD) a 
vários antígenos bacilares; destrói os macrófagos inativados que contêm bacilos em 
multiplicação, mas também provoca necrose caseosa dos tecidos acometidos (ver adiante). 
Embora ambas as respostas possam inibir o crescimento das micobactérias, é o equilíbrio 
entre as duas que determina a forma de tuberculose que irá surgir subsequentemente. 
Com o desenvolvimento da imunidade específica e o acúmulo de grandes números 
de macrófagos ativados no local da lesão primária, formam-se lesões granulomatosas 
(tubérculos). Essas lesões consistem em acúmulos de linfócitos e macrófagos ativados que 
evoluem para morfologias de células epitelioides e células gigantes. A princípio, a resposta de 
lesão tecidual pode limitar o crescimento das micobactérias no interior dos macrófagos. 
Conforme assinalado anteriormente, essa resposta, mediada por diversos produtos 
bacterianos, não apenas destrói os macrófagos como também provoca necrose sólida precoce 
no centro do tubérculo. Embora o M. tuberculosis possa sobreviver, seu crescimento é inibido 
dentro desse ambiente necrótico pela baixa tensão de oxigênio e pelo pH baixo. Nesse estágio, 
algumas lesões podem cicatrizar por fibrose, com calcificação subsequente, enquanto ocorrem 
inflamação e necrose em outras lesões. Algumas observações desafiaram a visão tradicional 
de que qualquer encontro entre micobactérias e macrófagos resulta em infecção crônica. É 
possível que uma resposta imune capaz de erradicar a infecção inicial possa algumas vezes 
	
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desenvolver-se como consequência, por exemplo, de mutações incapacitantes em genomas 
micobacterianos tornando sua replicação ineficaz. 
 
 
RESPOSTA DE ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS 
 
A IMC é fundamental nesse estágio inicial. Na maioria dos indivíduos infectados, os 
macrófagos locais são ativados quando antígenos bacilares processados pelos macrófagos 
estimulam os linfócitos T a liberar uma variedade de linfocinas. Esses macrófagos ativados 
agregam-se ao redor do centro da lesão e neutralizam efetivamente os bacilos da tuberculose, 
sem causar destruição tecidual adicional. Na parte central da lesão, o material necrótico 
assemelha-se a queijo mole (necrose caseosa) – um fenômeno que também pode ser 
observado em outras afecções, como neoplasias. Mesmo quando ocorre cicatrização, bacilos 
viáveis podem permanecer dormentes no interior dos macrófagos ou no material necrótico 
durante muitos anos. Essas lesões “cicatrizadas” no parênquima pulmonar e nos linfonodos 
hilares podem subsequentemente sofrer calcificação. 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE DE TIPO TARDIO 
 
Em uma minoria de casos, a resposta de ativação dos macrófagos é fraca, e o 
crescimento das micobactérias só pode ser inibido por respostas de HTD intensificadas, que 
levam à destruição do tecido pulmonar. A lesão tende a aumentar ainda mais, e o tecido 
circundante apresenta lesão progressiva. No centro da lesão, o material caseoso se liquefaz. 
As paredes brônquicas, assim como os vasos sanguíneos, são invadidas e destruídas, com 
formação de cavidades. O material caseoso liquefeito, que contém grande número de bacilos, é 
drenado por meio dos brônquios. No interior da cavidade, os bacilos da tuberculose 
multiplicam-se, espalham-se pelas vias respiratórias e são eliminados no ambiente por meio de 
manobras expiratórias, como tosse e o ato de falar. 
Nos estágios iniciais da infecção, os bacilos são habitualmente transportados por 
macrófagos até os linfonodos regionais, a partir dos quais têm acesso ao retorno venoso 
central; de lá eles são implantados novamente nos pulmões e também podem disseminar além 
da vasculatura pulmonar amplamente pelo corpo, por meio da circulação cardíaca. As lesões 
extrapulmonares resultantes podem exibir a mesma evolução que as dos pulmões, embora a 
maioria tenha tendência a cicatrizar. Em crianças pequenas com imunidade natural precária, a 
disseminação hematogênica pode resultar em tuberculose miliar fatal ou meningite tuberculosa. 
 
 
PAPEL DOS MACRÓFAGOS E MONÓCITOS 
 
Enquanto a IMC confere proteção parcial contra o M. tuberculosis, a imunidade 
humoral desempenha um papel bem menos definido na proteção (embora haja crescentes 
evidências da existência de anticorpos para lipoarabinomannan, que podem impedir a 
disseminação da infecção em crianças). No caso da IMC, dois tipos de células são essenciais: 
os macrófagos, que fagocitam diretamente os bacilos da tuberculose, e as células T 
(principalmente linfócitos T CD4+), que induzem proteção por meio da produção de citocinas, 
especialmente IFN-γ. Após infecção pelo M. tuberculosis, os macrófagos alveolares secretam 
diversas citocinas responsáveis por vários eventos (p. ex., formação de granulomas), bem 
como por efeitos sistêmicos (febre e perda de peso). Os monócitos e macrófagos atraídos ao 
local constituem os componentes-chave da resposta imune. Seu principal mecanismo está 
provavelmente relacionado com a produção de óxido nítrico, que possui atividade 
antimicobacteriana e aumenta a síntese de citocinas, como TNF-α e IL-1, os quais regulam a 
	
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liberação de intermediários reativos de nitrogênio. Além disso, os macrófagos podem sofrer 
apoptose – um mecanismo de defesa para evitar a liberação de citocinas e bacilos por meio de 
seu sequestro na célula apoptótica. 
 
 
PAPEL DOS LINFÓCITOS T 
 
Os macrófagos alveolares, monócitos e células dendríticas também são 
fundamentais no processamento e apresentação de antígenos aos linfócitos T, primariamente 
as células T CD4+ e CD81; o resultado consiste na ativação e proliferação de linfócitos T 
CD4+, cruciais na defesa do hospedeiro contra o M. tuberculosis. Defeitos qualitativos e 
quantitativos nas células T CD4+ explicam a incapacidade dos indivíduos infectados pelo HIV 
de conter a proliferação de micobactérias. Os linfócitos T CD4+ ativados podem sofrer 
diferenciação em células TH1 ou TH2 produtoras de citocinas. As células TH1 produzem IFN-γ – 
um ativador dos macrófagos e monócitos – e IL-2. As células TH2 produzem IL-4, IL-5, IL-10 e 
IL-13, podendo também promover a imunidade humoral. A inter-relação dessas várias citocinas 
e a sua regulação cruzada determinam a resposta do hospedeiro. Entretanto, o papel das 
citocinas na promoção da destruição intracelular de micobactérias ainda não foi totalmente 
elucidado. IFN-γ pode induzir a geração de intermediários reativos de nitrogênio e regular 
genes envolvidos nos efeitos bactericidas. TNF-α também parece ser importante. 
As observações feitas originalmente em camundongos knockout transgênicos e, 
mais recentemente, em seres humanos sugerem que outros subgrupos de células T, 
especialmente as células T CD81, podem desempenhar papel importante. As células T CD81 
foram associadas a atividades protetoras através de respostas citotóxicas e lise das células 
infectadas, bem como à produção de IFN-γ e TNF-α. Por fim, as células natural killer atuam 
como correguladores das atividades líticas das células T CD81, e acredita-se cada vez mais 
que as células T γδ estejam envolvidas em respostas protetoras nos seres humanos. 
 
 
LIPÍDIOS E PROTEÍNAS DAS MICOBACTÉRIAS 
 
Os lipídios são envolvidos no reconhecimento das micobactérias pelo sistema imune 
inato, tendo sido demonstrado que as lipoproteínas (como a lipoproteína de 19-kDa) deflagram 
potentes sinais através de receptores Toll-like presentes nas células dendríticas sanguíneas. O 
M. tuberculosis possui diversos antígenos proteicos. Alguns se encontram no citoplasma e na 
parede celular, enquanto outros são secretados. A maior importância desses antígenos 
secretados na produção de uma resposta dos linfócitos T é sugerida por experimentos que 
documentaram o aparecimento de imunidade protetora em animais após imunização com 
micobactérias vivas secretoras de proteínas. Entre os antígenos que podem desempenhar um 
papel protetor, destacam-se os antígenos30-kDa (ou 85B) e ESAT-6. É provável que a 
imunidade protetora resulte da reatividade a numerosos antígenos micobacterianos diferentes. 
 
 
REATIVIDADE AO TESTE CUTÂNEO 
 
Juntamente com o aparecimento de imunidade, verifica-se o desenvolvimento de 
HTD ao M. tuberculosis. Essa reatividade constitui a base do TST, utilizado principalmente para 
a detecção da infecção pelo M. tuberculosis em indivíduos assintomáticos. Os mecanismos 
celulares responsáveis pela reatividade ao TST estão relacionados principalmente com os 
linfócitos T CD4+ previamente sensibilizados, que são atraídos ao local do teste cutâneo. Neste 
local, proliferam e produzem citocinas. Embora a HTD esteja associada à imunidade protetora 
(os indivíduos TST-positivos são menos suscetíveis a uma nova infecção pelo M. tuberculosis 
	
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do que as pessoas com TST negativo), esta não garante nenhuma proteção contra a 
reativação. De fato, casos de tuberculose ativa são frequentemente acompanhados de reações 
fortemente positivas ao teste cutâneo. Há também evidências de reinfecção por uma nova cepa 
de M. tuberculosis em pacientes com doença ativa previamente tratada. Essa evidência 
ressalta o fato de que a tuberculose latente ou ativa prévia pode não conferir uma imunidade 
protetora total. 
 
 
TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR 
 
Por ordem de frequência, os locais extrapulmonares mais comumente acometidos 
na tuberculose são linfonodos, pleura, trato geniturinário, ossos e articulações, meninges, 
peritônio e pericárdio. Entretanto, praticamente todos os sistemas orgânicos podem ser 
acometidos. Em consequência da disseminação hematogênica em indivíduos infectados pelo 
HIV, a tuberculose extrapulmonar é observada mais comumente hoje do que no passado. 
 
Meningite tuberculosa e tuberculoma 
A tuberculose do sistema nervoso central responde por cerca de 5% dos casos 
extrapulmonares nos EUA. É observada com mais frequência em crianças pequenas, mas 
também ocorre em adultos, particularmente nos infectados pelo HIV. A meningite tuberculosa 
resulta da disseminação hematogênica da TB pulmonar primária ou pós-primária, ou da ruptura 
de um tubérculo subependimário no espaço subaracnóideo. Em mais da metade dos casos, 
são encontradas evidências de lesões pulmonares antigas ou de um padrão miliar na 
radiografia de tórax. Com frequência, a doença manifesta-se de modo sutil na forma de cefaleia 
e alterações mentais discretas depois de um pródromo de semanas de febre baixa, mal-estar, 
anorexia e irritabilidade. Se não for reconhecida, a meningite tuberculosa pode evoluir de modo 
agudo com cefaleia intensa, confusão, letargia, alteração do sensório e rigidez de nuca. Em 
geral, a doença evolui durante 1 a 2 semanas, ou seja, apresenta uma evolução mais longa 
que a da meningite bacteriana. Como o envolvimento meníngeo é pronunciado na base do 
crânio, a paresia dos nervos cranianos (em particular dos nervos oculares) constitui um achado 
frequente, e o acometimento das artérias cerebrais pode ocasionar isquemia focal. A evolução 
final leva ao coma, com hidrocefalia e hipertensão intracraniana. 
A punção lombar constitui a base do diagnóstico. Em geral, o exame do líquido 
cerebrospinal (LCS) revela alta contagem de leucócitos (de até 1.000/μL), habitualmente com 
predomínio de linfócitos, porém algumas vezes com predomínio de neutrófilos nos estágios 
iniciais, concentração de proteína de 1 a 8 g/L (100 a 800 mg/dL) e baixa concentração de 
glicose. Entretanto, qualquer um desses três parâmetros pode estar dentro da faixa normal. Em 
até 33% dos casos, são observados BAAR no esfregaço direto do sedimento do LCS; todavia, 
a repetição das funções lombares aumenta a taxa de resultados positivos. A cultura do LCS é 
diagnóstica em até 80% dos casos e continua sendo o padrão-ouro. A reação em cadeia da 
polimerase (PCR) apresenta sensibilidade de até 80%, porém as taxas de resultados falsos 
positivos alcançam 10%. Os exames de imagem (TC e RM) podem revelar hidrocefalia e 
aumento anormal das cisternas da base ou do epêndima. 
Se não for diagnosticada, a meningite tuberculosa é sempre fatal1 . A doença 
responde à quimioterapia; entretanto, são documentadas sequelas neurológicas em 25% dos 
casos tratados, na maioria dos quais o diagnóstico foi tardio. Os estudos clínicos 
demonstraram que os pacientes tratados com glicocorticoides adjuvantes podem apresentar 
uma resolução mais rápida das anormalidades do LCS e da pressão elevada do LCS. Em um 
estudo, o tratamento adjuvante com dexametasona (0,4 mg/kg/dia IV, com redução gradual de 	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
1 Na Índia e no Extremo Oriente, a infecção micobacteriana (tuberculoma) continua a ser uma causa importante de 
lesões expansivas focais no SNC. 
	
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0,1 mg/kg/semana até a quarta semana, quando foi administrado 0,1 mg/kg/dia, seguido de 
4 mg/dia VO e redução gradual de 1 mg/semana até a quarta semana, quando foi administrado 
1 mg/dia) aumentou significativamente as chances de sobrevida entre indivíduos de mais de 14 
anos de idade, porém não reduziu a frequência de sequelas neurológicas. 
O tuberculoma, manifestação incomum de TB do sistema nervoso central, manifesta-
se na forma de uma ou mais lesões expansivas e, em geral, provoca convulsões e sinais 
focais. A TC ou RM revela lesões em anel contrastadas, porém é necessária uma biópsia para 
estabelecer o diagnóstico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
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RAIVA 
 
 
A raiva é uma doença infecciosa aguda e rapidamente progressiva do sistema 
nervoso central (SNC) em seres humanos e animais, que é causada pela infecção pelo vírus da 
raiva. A infecção é normalmente transmitida por animais vetores. A raiva tem uma forma 
encefalítica e uma forma paralítica, que evoluem para a morte. 
 
 
AGENTE ETIOLÓGICO 
 
O vírus da raiva é um membro da família Rhabdoviridae. Dois gêneros dessa família, 
Lyssavirus e Vesiculovirus, contêm espécies que causam doença humana. O vírus da raiva é 
um Lyssavirus que infecta uma ampla gama de animais e que provoca doença neurológica 
grave quando transmitido a seres humanos. Esse vírus de RNA de fita simples possui um 
genoma não segmentado de sentido negativo (antissentido), que consiste em 11.932 
nucleotídios e que codifica cinco proteínas: o nucleocapsídio, a proteína fosfoproteína, uma 
proteína da matriz, glicoproteína e uma grande proteína polimerase. Variantes do vírus da 
raiva, que podem ser caracterizadas por sequências distintas de nucleotídios, estão associadas 
a reservatórios animais específicos. Foram descritas cinco outras espécies de vírus não raiva 
do gênero Lyssavirus, que causam um quadro clínico semelhante ao da raiva. O vírus da 
estomatite vesicular, um vesiculovírus, provoca vesiculação e ulceração no gado, em cavalos e 
outros animais e causa uma doença sistêmica leve e autolimitada nos seres humanos (ver 
“Outros Rabdovírus,” adiante). 
 
 
PATOGENIA 
 
O período de incubação da raiva (definido como o intervalo entre a exposição e o 
início da doença clínica) é habitualmente de 20 a 90 dias; todavia, em raros casos, é curto, 
como alguns dias, ou estende-se por mais de 1 ano. Durante a maior parte do período de 
incubação, acredita-se que o vírus da raiva esteja presente no local de inoculação ou próximo a 
ele. Nos músculos, sabe-se que o vírus liga-se a receptores nicotínicos de acetilcolina nas 
membranas pós-sinápticas nas junções neuromusculares; entretanto, os detalhes exatos da 
entrada do vírus na pele e nos tecidos subcutâneos ainda não foram esclarecidos. O vírus da 
raiva dissemina-se de forma centrípeta ao longo dos nervos periféricos em direção ao SNC, a 
uma velocidade de até cerca de 250 mm/dia por meio de transporte axônico rápido para a 
medula espinal ou o tronco encefálico.Não há evidências bem documentadas de disseminação 
hematogênica do vírus da raiva. Assim que entra no SNC, o vírus da raiva dissemina-se 
rapidamente para outras regiões do SNC através de transporte axônico rápido ao longo de 
conexões neuroanatômicas. Os neurônios são proeminentemente infectados na raiva, 
enquanto a infecção de astrócitos é incomum. Após o estabelecimento da infecção no SNC, 
ocorre disseminação centrífuga ao longo de nervos sensitivos e autônomos para outros tecidos, 
incluindo as glândulas salivares, o coração, as glândulas suprarrenais e a pele. O vírus da raiva 
replica-se nas células acinares das glândulas salivares e é secretado na saliva de animais 
raivosos que atuam como vetores da doença. 
 
 
 
 
 
 
	
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Representação esquemática dos eventos patogênicos após a inoculação periférica do vírus da raiva. Fonte: http://cl.ly/R5ST/Raiva.jpg 
 
 
	
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Estudos patológicos mostram alterações inflamatórias discretas no SNC nos 
casos de raiva, com infiltração inflamatória mononuclear nas leptomeninges, nas regiões 
perivasculares e no parênquima, incluindo nódulos da micróglia, denominados Babes. Em 
geral, as alterações neuronais degenerativas não são proeminentes, e há pouca evidência de 
morte neuronal; em certas ocasiões, observa-se neuronofagia. As alterações patológicas são 
surpreendentemente discretas tendo em vista a gravidade clínica e a evolução fatal da doença. 
O achado patológico mais característico na raiva é o corpúsculo de Negri. Os corpúsculos de 
Negri são inclusões citoplasmáticas eosinofílicas nos neurônios cerebrais, que são compostos 
de proteínas e DNA viral. Essas inclusões ocorrem em uma minoria de neurônios infectados, 
são comumente observadas nas células de Purkinje do cerebelo e nos neurônios piramidais do 
hipocampo e, com menos frequência, ocorrem nos neurônios corticais e do tronco encefálico. 
Os corpúsculos de Negri não são observados em todos os casos de raiva. A ausência de 
alterações neuronais degenerativas proeminentes levou ao conceito de que a disfunção 
neuronal – mais do que a morte dos neurônios – é responsável pela doença clínica na raiva. A 
base das alterações comportamentais, incluindo o comportamento agressivo dos animais 
raivosos, não está bem elucidada. 
 
 
Três grandes corpúsculos de Negri no citoplasma de uma célula de Purkinje cerebelar de um menino com 8 anos de idade que morreu 
de raiva após ter sido mordido por um cão raivoso no México. Fonte: http://cl.ly/R5gj/Negri.jpg 
	
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 
Na raiva, a ênfase precisa ser na profilaxia pós-exposição iniciada antes do 
aparecimento de quaisquer sinais ou sintomas. Em geral, deve-se suspeitar da raiva com base 
na apresentação clínica. A doença manifesta-se habitualmente na forma de encefalite atípica, 
com relativa preservação da consciência. Pode ser difícil reconhecer a raiva num estágio 
avançado da evolução clínica, quando já ocorreu progressão para o coma. Em uma minoria de 
pacientes, ocorre paralisia flácida aguda. São reconhecidas as fases prodrômica, neurológica 
aguda e comatosa, que habitualmente progridem para a morte, a despeito da terapia agressiva. 
 
Características prodrômicas 
As características clínicas mais precoces da raiva começam com manifestações 
prodrômicas inespecíficas, incluindo febre, mal estar, cefaleia, náusea e vômitos. Além disso, 
podem ocorrer ansiedade ou agitação. Os sintomas neurológicos específicos mais precoces da 
raiva consistem em parestesias, dor ou prurido perto do local de exposição, que ocorre em 50 a 
80% dos pacientes e sugere fortemente a raiva. Nesse ponto, a ferida está habitualmente 
cicatrizada, e esses sintomas provavelmente refletem infecção com alterações inflamatórias 
associadas na raiz dorsal local ou em gânglios sensitivos cranianos. 
 
Raiva encefalítica 
São observadas duas formas neurológicas agudas de raiva nos seres humanos: a 
encefalítica (furiosa) em 80% dos casos e a paralítica em 20%. Algumas das manifestações da 
raiva encefalítica também podem ser observadas em outras encefalites virais. Essas 
manifestações incluem febre, confusão, alucinações, combatividade e convulsões. A disfunção 
autônoma é comum e pode resultar em hipersalivação, pele arrepiada, arritmias cardíacas e 
priapismo. Na raiva encefalítica, os episódios de hiperexcitabilidade são seguidos de períodos 
de total lucidez, que se tornam mais curtos à medida que a doença progride. A encefalite da 
raiva distingue-se pelo acometimento precoce do tronco encefálico, que resulta nas 
características clássicas de hidrofobia (contração involuntária dolorosa do diafragma e dos 
músculos acessórios respiratórios, laríngeos e faríngeos em resposta à deglutição de líquidos) 
e de aerofagia (as mesmas características causadas pela estimulação de uma tragada de ar. 
Esses sintomas são provavelmente devidos à disfunção dos neurônios infectados do tronco 
encefálico, o que normalmente inibe os neurônios inspiratórios próximos ao núcleo ambíguo, 
resultando em reflexos de defesa exagerados que protegem o trato respiratório. A combinação 
de hipersalivação e disfunção faríngea também é responsável pelo aspecto clássico de “boca 
espumando”. A disfunção do tronco encefálico progride rapidamente, e o coma seguido de 
morte em questão de dias é a regra, a não ser que a evolução seja prolongada por medidas de 
suporte. Com essas medidas, as complicações tardias podem incluir insuficiência cardíaca e/ou 
respiratória, distúrbios do equilíbrio hídrico (síndrome de secreção inapropriada de hormônio 
antidiurético ou diabetes insípido), edema pulmonar não cardiogênico e hemorragia 
gastrintestinal. As arritmias cardíacas podem ser devidas à disfunção que acomete centros 
vitais no tronco encefálico ou à miocardite. A falência múltipla de órgãos é comum em 
pacientes tratados agressivamente em unidades de terapia intensiva. 
	
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Espasmo hidrofóbico dos músculos inspiratórios associado a terror em um paciente com raiva encefalítica (furiosa) que tentou beber 
água. Fonte: http://cl.ly/R5h0/Espasmo_Hidrofobico.jpg 
 
Raiva paralítica 
Cerca de 20% dos pacientes apresentam raiva paralítica, em que predomina a 
fraqueza muscular, enquanto as principais características da raiva encefalítica 
(hiperexcitabilidade, hidrofobia e aerofobia) estão ausentes. Ocorre fraqueza muscular flácida 
precoce e proeminente, que frequentemente começa no membro onde houve a mordida, 
disseminando-se para produzir quadriparesia e fraqueza facial. O acometimento esfincteriano é 
comum, enquanto o comprometimento sensorial é habitualmente leve; esses casos costumam 
ser diagnosticados incorretamente como síndrome de Guillain-Barré. Em geral, os pacientes 
com raiva paralítica sobrevivem alguns dias mais do que aqueles que apresentam raiva 
encefalítica, porém sobrevém, entretanto, a falência de múltiplos órgãos. 
 
 
	
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INVESTIGAÇÕES LABORATORIAIS 
 
Os exames laboratoriais de rotina na raiva fornecem, em sua maioria, resultados 
normais ou exibem anormalidades inespecíficas. O hemograma está habitualmente normal. O 
exame do líquido cerebrospinal (LCS) frequentemente revela pleocitose mononuclear discreta, 
com ligeira elevação do nível de proteína. A pleocitose grave (mais de 1.000 leucócitos/μL) é 
incomum e deve levar à investigação de um diagnóstico alternativo. A TC do crânio está 
habitualmente normal na raiva. A RM do cérebro pode revelar anormalidades do sinal no tronco 
encefálico ou em outras áreas da substância cinzenta, porém esses achados são variáveis e 
inespecíficos. O eletroencefalograma mostra apenas anormalidades inespecíficas. 
Naturalmente, os testes importantes nos casos em que há suspeita de raiva incluem aqueles 
que podem identificar um diagnóstico alternativo potencialmente tratável (ver “Diagnóstico 
Diferencial,” adiante). 
 
 
DIAGNÓSTICO 
 
Na América do Norte, o diagnóstico de raiva frequentemente não é considerado até 
um estágio relativamente avançado da evolução clínica,mesmo com uma apresentação clínica 
típica. Esse diagnóstico deve ser considerado em pacientes com encefalite atípica aguda ou 
com paralisia flácida aguda, incluindo aqueles em que se suspeita da síndrome de Guillain-
Barré. A ausência de história de mordedura de animal é comum na América do Norte. A 
ausência de hidrofobia não é rara na raiva. Assim que houver suspeita de raiva, devem-se 
efetuar exames laboratoriais específicos para confirmar o diagnóstico. As amostras úteis para o 
diagnóstico incluem amostras de soro, LCS, saliva fresca, amostras de biópsia cutânea do 
pescoço e tecido cerebral (raramente obtido antes da morte). Como a biópsia cutânea depende 
da demonstração do antígeno do vírus da raiva nos nervos cutâneos na base dos folículos 
pilosos, as amostras são habitualmente obtidas da pele com cabelos na nuca. Esfregaços de 
impressão da córnea têm baixo rendimento diagnóstico e, em geral, não são efetuados. Os 
exames laboratoriais específicos para raiva antemortem negativos nunca excluem um possível 
diagnóstico de raiva, e pode ser necessário repeti-los depois de um intervalo de tempo para 
confirmação diagnóstica. 
 
Anticorpos específicos contra o vírus da raiva 
Em um paciente previamente não imunizado, a presença de anticorpos 
neutralizantes séricos contra o vírus da raiva é diagnóstica. Entretanto, como o vírus da raiva 
infecta tecidos neuronais imunologicamente privilegiados, pode não haver produção de 
anticorpos séricos até um estágio avançado da doença. Os anticorpos podem ser detectados 
dentro de poucos dias após o início dos sintomas, porém alguns pacientes morrem na ausência 
de anticorpos detectáveis. A presença de anticorpos específicos contra o vírus da raiva no LCS 
sugere encefalite da raiva, independentemente do estado de imunização. 
 
Amplificação por RT-PCR 
A detecção do RNA do vírus da raiva pela RT-PCR é altamente sensível e 
específica. Essa técnica pode detectar o vírus em amostras de saliva fresca, LCS e tecido 
cutâneo e cerebral. Além disso, a RT-PCR com sequenciamento genético pode distinguir as 
variantes do vírus da raiva, possibilitando a identificação da provável fonte de uma infecção. 
 
Teste do anticorpo fluorescente direto 
O teste do anticorpo fluorescente direto (AFD) com anticorpos contra o vírus da raiva 
conjugados a corantes fluorescentes é altamente sensível e específico e pode ser realizado 
rapidamente e aplicado a amostras de biópsia cutânea e tecido cerebral. Nas biópsias 
	
   21 
cutâneas, pode-se detectar o antígeno do vírus da raiva nos nervos cutâneos, na base dos 
folículos pilosos. 
 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 
O diagnóstico da raiva pode ser difícil na ausência de história de exposição a 
animais, e quando o indivíduo pode não lembrar de qualquer exposição a animal (p. ex., 
morcego). A apresentação da raiva é habitualmente muito diferente daquela da encefalite viral 
aguda devida à maioria das outras causas, incluindo encefalite por herpes simples e encefalite 
por arbovírus (p. ex., do Nilo Ocidental). Podem ocorrer sintomas neurológicos precoces no 
local da mordida, e pode haver manifestações precoces de comprometimento do tronco 
encefálico com preservação da consciência. Pode ocorrer encefalomielite pós-infecciosa 
(imunologicamente mediada) após influenza, sarampo, caxumba e outras infecções; além 
disso, pode ocorrer como sequela de imunização com vacina contra a raiva derivada de tecidos 
neurais, que é usada apenas em países de recursos limitados e países pobres. A raiva pode 
manifestar-se na forma de sintomas neuropsiquiátricos incomuns e pode ser diagnosticada 
incorretamente como transtorno psiquiátrico. Pode ocorrer histeria da raiva como resposta 
psicológica ao medo da raiva, que frequentemente se caracteriza por um período de incubação 
mais curto do que a raiva, por comportamento agressivo, incapacidade de se comunicar e 
evolução longa com recuperação. 
Conforme anteriormente assinalado, a raiva paralítica pode simular a síndrome de 
Guillain-Barré. Nesses casos, a disfunção da bexiga, o exame sensorial normal e a pleocitose 
do LCS favorecem um diagnóstico de raiva. Em contrapartida, a síndrome de Guillain-Barré 
pode ocorrer como complicação da vacinação contra a raiva quando se usa um produto 
derivado do tecido neural (p. ex., vacina de cérebro de filhote de camundongo), podendo ser 
confundida com a raiva paralítica (isto é, falha da vacina). 
 
 
TRATAMENTO DA RAIVA 
 
Não existe nenhum tratamento estabelecido para a raiva. Houve várias falhas 
recentes do tratamento com combinação de agentes antivirais, cetamina e coma terapêutico 
(induzido) – medidas que foram usadas em um sobrevivente sadio nos quais foram detectados 
anticorpos contra o vírus da raiva por ocasião da apresentação. Deve-se procurar a opinião de 
um especialista antes de iniciar um ciclo de terapia experimental. Uma abordagem paliativa 
pode ser apropriada para alguns pacientes. 
 
 
PROGNÓSTICO 
 
A raiva é uma doença quase uniformemente fatal, porém quase sempre passível de 
prevenção com terapia pós-exposição apropriada durante o período de incubação inicial (ver 
adiante). Existem sete casos bem documentados de sobrevida da raiva. Todos esses 
pacientes, exceto um, tinham recebido vacina contra a raiva antes do início da doença. O único 
sobrevivente que não havia recebido vacina tinha anticorpos neutralizantes contra o vírus da 
raiva no soro e no LCS por ocasião da apresentação clínica. A maioria dos pacientes com raiva 
morre dentro de vários dias da doença, a despeito dos cuidados agressivos em uma unidade 
de terapia intensiva. 
 
 
 
	
   22 
PREVENÇÃO 
 
Profilaxia pós-exposição 
Como não existe nenhum tratamento efetivo para a raiva, é extremamente 
importante prevenir a ocorrência da doença após exposição a um animal. A Figura 1 mostra as 
etapas envolvidas na tomada de decisão acerca da profilaxia pós-exposição (PPE) contra a 
raiva. Com base na história de exposição e informação epidemiológica local, o médico tem de 
decidir se institui a PPE. Cães, gatos ou furões saudáveis podem ser isolados e observados 
por 10 dias. A PPE não é necessária se o animal permanecer sadio. Caso ele desenvolva 
sinais de raiva durante o período de observação, deve ser submetido imediatamente a 
eutanásia, e a cabeça levada para um laboratório sob refrigeração e examinada em busca do 
vírus da raiva pelo teste de AFD e isolamento do vírus com cultura celular e/ou inoculação em 
camundongo. Qualquer animal que não um cão, gato ou furão deve ser submetido à eutanásia 
imediatamente e ter a cabeça submetida a exame laboratorial. Em exposições de alto risco e 
áreas onde a raiva canina é endêmica, a profilaxia antirrábica deve ser iniciada sem se esperar 
pelos resultados laboratoriais. Caso eles sejam negativos, pode-se concluir com segurança que 
a saliva do animal não contém o vírus da raiva, e a imunização deve ser interrompida. Se o 
animal escapar após a exposição, deve ser considerado raivoso, e a PPE deve ser instituída, a 
menos que a informação dos órgãos de saúde pública indique de outra forma (isto é, de que 
não existe raiva endêmica na área). A PPE se justifica em situações em que uma pessoa (p. 
ex., uma criança pequena ou adulto dormindo) esteve presente no mesmo espaço que um 
morcego e não é possível excluir com certeza a ocorrência de uma mordida despercebida. 
 
Figura 1 Algoritmo para a profilaxia pós-exposição contra a raiva. RIG (IGAR), imunoglobulina antirrábica. 
 
Fonte: http://cl.ly/R5ay/Algoritmo.jpg 
	
   23 
A PPE inclui cuidados locais com a ferida e imunização ativa e passiva. Os 
cuidados locais com a ferida são indispensáveis e podem diminuir acentuadamente o risco de 
infecção pelo vírus da raiva. Os cuidados com a ferida não devem ser adiados, mesmo que o 
início da imunização seja à espera dos resultados dos 10 dias de observação. Todas as feridas 
causadas por mordeduras e arranhões devem ser bem lavadas com água e sabão. Os tecidos 
desvitalizados devem ser desbridados,a profilaxia antitetânica administrada e a 
antibioticoterapia iniciada sempre que indicado. 
Todas as pessoas ainda não vacinadas (mas não aquelas previamente imunizadas) 
devem receber imunização passiva com imunoglobulina anti-rábica (RIG ou IGAR). Caso essa 
imunoglobulina não esteja disponível de imediato, deve ser administrada não mais que 7 dias 
após a primeira dose da vacina. Após o sétimo dia, anticorpos endógenos vão sendo 
produzidos e a imunização passiva pode na verdade ser contraproducente. Se for viável em 
termos anatômicos, a dose inteira de RIG (20 UI/kg) deve ser infiltrada no local da mordida; do 
contrário, qualquer RIG restante após a infiltração do local da mordida deve ser administrada 
por via intramuscular em um local distante. No caso de feridas múltiplas ou grandes, pode ser 
necessário diluir a preparação de RIG para obter um volume suficiente para infiltração 
adequada de todas as feridas. Se a exposição envolver uma mucosa, a dose inteira deve ser 
administrada por via intramuscular. A vacina anti-rábica e a RIG nunca devem ser 
administradas no mesmo local nem com a mesma seringa. A RIG à venda no comércio nos 
EUA é purificada a partir do soro de doadores humanos hiperimunes. Tais preparados da RIG 
são muito mais bem tolerados que a preparação derivada de equinos ainda usada em alguns 
países (ver “Considerações globais”, adiante). Efeitos adversos sérios da RIG humana são 
incomuns, mas podem ocorrer dor no local da aplicação e febre baixa. 
Há duas vacinas antirrábicas inativadas purificadas para a PPE nos EUA. Elas são 
altamente imunogênicas e muito seguras, em comparação com as primeiras vacinas. Devem 
ser administradas quatro doses IM de 1 mL na área deltoide. (A parte anterolateral da coxa 
também é aceitável em crianças.) Injeções na região glútea, que nem sempre alcançam o 
músculo, não devem ser aplicadas e têm sido associadas a raras falhas da vacina. O ideal é 
administrar a primeira dose o mais cedo possível após a exposição, sem demora. As outras 
três doses devem ser dadas no terceiro, no sétimo e no 14o dias; não se recomenda mais a 
administração de uma quinta dose no 28o dia. Gravidez não é contraindicação para a 
imunização. Glicocorticoides e outros medicamentos imunossupressores podem interferir no 
desenvolvimento de imunidade ativa e não devem ser administrados durante a PPE, a menos 
que sejam indispensáveis. A estimativa rotineira dos títulos séricos de anticorpos neutralizantes 
não é necessária, mas em pessoas imunocomprometidas eles devem ser medidos 2 a 4 
semanas após a imunização. Reações locais (dor, eritema, edema e prurido) e sistêmicas leves 
(febre, mialgias, cefaleia e náuseas) são comuns, podendo-se usar anti-inflamatórios e 
antipiréticos para combatê-las, mas sem interromper a imunização. Reações alérgicas 
sistêmicas são incomuns, porém raramente ocorre anafilaxia, que pode ser tratada com 
epinefrina a anti-histamínicos. O risco de raiva deve ser considerado com cautela antes da 
decisão de interromper a vacinação por causa de uma reação adversa. 
 
Vacinação pré-exposição contra a raiva 
Deve-se considerar a profilaxia antirrábica pré-exposição para pessoas sob risco 
ocupacional ou recreativo de exposição à raiva, inclusive certos viajantes para áreas onde a 
doença é endêmica. O esquema primário consiste em 3 doses de vacina antirrábica nos dias 0, 
7 e 21 ou 28. Testes para anticorpos séricos neutralizantes ajudam a determinar a necessidade 
de doses de reforço subsequentes. Quando um indivíduo previamente imunizado é exposto à 
raiva, devem ser administradas 2 doses de reforço da vacina nos dias 0 e 3. Os cuidados com 
a ferida continuam fundamentais. Conforme assinalado anteriormente, a RIG não deve ser 
administrada a pessoas já vacinadas. 
 
	
   24 
CONSIDERAÇÕES GLOBAIS 
 
Em todo o mundo, estima-se que a raiva canina endêmica cause 55.000 mortes 
humanas anuais, a maioria na Ásia e na África, com as populações rurais e crianças sendo 
acometidas com maior frequência. A maior parte da PPE antirrábica é necessária para pessoas 
com os menores recursos. Na América Latina, os esforços para manter a doença sob controle 
têm tido bastante êxito nos últimos anos. No Canadá e na Europa, uma epizootia de raiva em 
raposas foi bem controlada pelo uso de iscas contendo a vacina contra a raiva. Uma 
abordagem semelhante é usada no Canadá para controlar a raiva do guaxinim. 
Além das vacinas antirrábicas supracitadas, em muitos países que não os EUA 
existem outras satisfatórias, cultivadas em linhagens celulares primárias (em rim de hamster ou 
de cães) ou contínuas (células Vero). Vacinas menos onerosas derivadas de tecidos neurais 
têm sido usadas em países em desenvolvimento; todavia, essas vacinas estão associadas a 
complicações neuroparalíticas graves, incluindo encefalomielite pós-infecciosa e síndrome de 
Guillain-Barré. O uso dessas vacinas deve ser interrompido tão logo seja possível, e foram 
feitos progressos nesse aspecto. Em todo o mundo, mais de 10 milhões de indivíduos recebem 
vacinação pós-exposição contra a raiva a cada ano. 
Caso não se disponha da RIG humana, pode-se usar a RIG purificada de origem 
equina da mesma forma, na dose de 40 UI/kg. Antes de sua administração, deve-se testar a 
hipersensibilidade por teste intradérmico diluído 1:10. A incidência de reações anafiláticas e 
doença do soro tem sido baixa com os derivados equinos recentes da RIG. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
   25 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
 
 
Aproximadamente 10% das pessoas com mais de 70 anos apresentam perda 
significativa de memória e, em mais de 50%, a causa é a DA. Estima-se que o custo total da 
assistência a um único paciente com DA em estágio avançado da doença seja superior a 
50.000 dólares por ano. A doença também impõe um pesado fardo emocional aos familiares e 
cuidadores. A DA pode ocorrer em qualquer década da idade adulta, porém é a causa mais 
comum da demência no idoso. Apresenta-se mais frequentemente com início insidioso de 
perda de memória, seguida de demência lentamente progressiva ao longo de vários anos. Ao 
exame patológico, atrofia é distribuída em todos os lobos temporais mediais, bem como lobos 
parietal lateral e medial e córtex frontal lateral. Microscopicamente, observam-se placas 
neuríticas contendo amiloide Aβ, emaranhados neurofibrilares (ENF) composto de filamentos 
tau hiperfosforilados e acúmulo de amiloide nas paredes dos vasos sanguíneos no córtex e 
leptomeninges (ver Patogenia, adiante). A identificação de quatro diferentes genes de 
suscetibilidade forneceu os fundamentos para um rápido progresso na compreensão da base 
biológica do distúrbio. 
 
Base molecular da doença de Alzheimer. Fonte: http://cl.ly/RCnV/DA.tiff 
 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 
As alterações cognitivas da DA tendem a seguir um padrão típico, começando com 
deficiência de memória e expandindo-se para déficits visuoespaciais e da linguagem. Contudo, 
aproximadamente 20% dos pacientes com DA apresentam-se com queixas não relacionadas 
com a memória, como dificuldade na escolha de palavras, organização ou navegação. Nos 
estágios iniciais da doença, a perda de memória pode não ser percebida ou ser atribuída a 
esquecimento benigno. Quando a perda de memória torna-se perceptível para o paciente e 
cônjuge e cai 1,5 desvio-padrão abaixo do normal em testes de memória padronizados, aplica-
se o termo DCS. Essa ideia fornece informações prognósticas úteis, porque aproximadamente 
50% dos pacientes com DCS (quase 12% ao ano) evoluem para DA em 5 anos. Lentamente, 
os problemas cognitivos começam a interferir nas atividades diárias, como manter as finanças 
sob controle, seguir instruções no emprego, conduzir veículos, fazer compras e manter o lar. 
Alguns pacientes não têm consciência dessas dificuldades (anosognosia), enquanto outros 
permanecem agudamente ajustados aos seus déficits. Alterações no ambiente (como férias ou 
internações) podem desorientar o paciente, o qualpode perder-se ao caminhar ou dirigir. Nos 
estágios intermediários da DA, o paciente é incapaz de trabalhar bem como se perde e se 
confunde com facilidade, exigindo supervisão diária. As boas-maneiras, o comportamento 
rotineiro e a conversação superficial podem se mostrar surpreendentemente preservados. A 
linguagem torna-se comprometida – primeiro a denominação, depois a compreensão e por fim 
a fluência. Em alguns pacientes, a afasia é um aspecto precoce e proeminente. A dificuldade 
de encontrar palavras e circunlocução podem ser um problema, mesmo quando exames 
formais demonstram denominação e fluência intactas. A apraxia surge, e os pacientes têm 
problemas na execução de tarefas motoras sequenciais. Os déficits visuoespaciais começam a 
interferir nos hábitos de vestir-se, comer ou mesmo andar e os pacientes não conseguem 
resolver adivinhações simples e copiar figuras geométricas. Realizar cálculos simples ou dizer 
que horas são torna-se difícil em paralelo. 
	
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Nos estágios avançados da doença, algumas pessoas mantêm-se ambulatoriais, 
mas vagam a esmo. A perda do discernimento e do raciocínio cognitivo é inevitável. Delírios 
são comuns, em geral simples, com temas comuns de furto, infidelidade ou identificação 
equivocada. Cerca de 10% dos pacientes com DA manifestam a síndrome de Capgras, 
acreditando que um cuidador foi substituído por um impostor. Ao contrário da DCL, na qual a 
síndrome de Capgras é manifestação precoce, na DA esta síndrome surge tardiamente. Perda 
das inibições e agressão podem ocorrer e alternar-se com passividade e retraimento. Os 
padrões de sono-vigília são alterados, e o hábito de vagar durante a noite perturba o domicílio. 
Alguns pacientes apresentam marcha arrastada, com rigidez muscular generalizada associada 
à lentidão e inadequação dos movimentos. Os pacientes com frequência parecem 
parkinsonianos, mas raramente têm tremor em repouso, de alta amplitude e rítmico. Na DA 
avançada, os pacientes se tornam rígidos, mudos, incontinentes e confinados ao leito. É 
necessária ajuda para alimentar-se, vestir-se e cuidar da higiene. Podem ocorrer reflexos 
tendíneos hiperativos e espasmos mioclônicos (contrações bruscas breves de vários músculos 
ou de todo o corpo) podem ocorrer espontaneamente ou em resposta a estímulos físicos ou 
auditivos. Também podem ocorrer crises epilépticas generalizadas. Com frequência, a morte 
decorre de desnutrição, infecções secundárias, embolia pulmonar, cardiopatia ou, mais 
comumente, aspiração. A duração típica da DA é de 8 a 10 anos, mas a evolução varia de 1 a 
25 anos. Por motivos desconhecidos, alguns pacientes com DA evidenciam um declínio 
constante da função, enquanto outros têm platôs prolongados sem deterioração importante. 
 
 
Doença de Alzheimer. Imagens axiais de RM ponderadas em T1 através do mesencéfalo de atleta normal de 86 anos (A); e homem de 
77 anos com DA (B). Observe que os dois indivíduos têm alargamento brando dos sulcos e discreta dilatação dos cornos temporais 
dos ventrículos temporais. Porém, há redução do volume do hipocampo no paciente com DA (setas) em comparação com o volume do 
hipocampo normal para a idade (A). Imagens de PET com fluorodesoxiglicose de controle normal (C) e paciente com DA (D). Observe 
que o paciente com DA exibe redução do metabolismo de glicose nas regiões temporoparietais posteriores bilateralmente (setas), 
achado típico nesta afecção. DA, doença de Alzheimer; PET, tomografia por emissão de pósitrons. Fonte: 
http://cl.ly/RDCW/DA_Mesencefalo.tiff 
	
   27 
EPIDEMIOLOGIA 
 
Os fatores de risco mais importantes para a DA são a idade avançada e história 
familiar positiva. A frequência de DA aumenta a cada década da idade adulta, atingindo 20 a 
40% da população com mais de 85 anos. História familiar positiva de demência sugere uma 
causa genética de DA, embora ocorra herança autossômica dominante em apenas 2% dos 
pacientes com DA. O sexo feminino também pode ser um fator de risco independente da maior 
longevidade das mulheres. Alguns pacientes com DA têm história prévia de traumatismo 
craniano com concussão. A DA é mais comum nos grupos com nível educacional inferior, 
porém a educação influencia a capacidade de ser submetido a testes e, obviamente, a DA 
acomete pessoas de todos os níveis intelectuais. Um estudo observou que a capacidade de 
expressar linguagem escrita complexa no início da idade adulta correlacionou-se com a 
redução do risco de DA. Vários fatores ambientais, como o alumínio, mercúrio e vírus, foram 
propostos como causas de DA, mas nenhum comprovou ter um papel significativo na doença. 
De modo semelhante, vários estudos sugeriram que o uso de anti-inflamatórios não esteroides 
está associado a redução do risco de DA, mas isso não foi confirmado em estudos 
prospectivos de grande porte. As doenças vasculares e em particular o acidente vascular 
encefálico parecem reduzir o limiar da expressão clínica da DA. Além disso, em muitos 
pacientes com DA, a angiopatia amiloide pode produzir micro-hemorragias, hemorragias 
lobares grandes ou infartos isquêmicos. O diabetes triplica o risco de DA. Níveis de 
homocisteína e colesterol elevados; hipertensão; níveis séricos de ácido fólico reduzidos; baixa 
ingestão alimentar de frutas, vegetais e vinho tinto; e pouca prática de exercício estão sendo 
explorados como fatores de risco em potencial para a DA. 
 
 
PATOLOGIA 
 
À necropsia, a degeneração mais precoce e mais grave geralmente é observada no 
lobo temporal medial (córtex entorrinal/perirrinal e hipocampo), córtex temporal lateral e núcleo 
basal de Meynert. Os achados microscópicos mais típicos são placas neuríticas e ENF. Essas 
lesões acumulam-se em pequenos números durante o envelhecimento normal do cérebro, mas 
dominam o quadro na DA. Há crescentes evidências que sugerem que as espécies amiloides 
solúveis, denominadas oligômeros, podem causar disfunção celular e representam a molécula 
toxica inicial na DA. Subsequentemente, mais polimerização amiloide e formação de fibrila 
produzem placas neuríticas (Figura 2), as quais contêm um cerne amiloide central, 
proteoglicanas, Apo ε4, α-antiquimotripsina e outras proteínas. Aβ é uma proteína de 39 a 42 
aminoácidos derivada proteoliticamente de uma proteína transmembrana maior, a proteína 
precursora de amiloide (APP), quando a APP é clivada pelas secretases β e γ. A função normal 
do amiloide Aβ é desconhecida. A APP tem propriedades neurotróficas e neuroprotetoras. O 
cerne da placa é circundado por um halo, que contém neurites distróficas, tau-imunorreativas e 
micróglia ativada. O acúmulo de Aβ nas arteríolas cerebrais denomina-se angiopatia amiloide. 
Os ENF são compostos de fibrilas citoplasmáticas neuroniais que se coram pela prata 
compostas de proteína tau (τ) anormalmente fosforilada; elas surgem como pares de 
filamentos helicoidais à microscopia eletrônica. Tau liga-se a e estabiliza microtúbulos, 
sustentando o transporte axonal de organelas, glicoproteínas, neurotransmissores e outras 
substâncias importantes por todo o neurônio. Após ser hiperfosforilada, tau não pode mais 
ligar-se adequadamente aos microtúbulos e suas funções são prejudicadas. Por fim, os 
pacientes com DA frequentemente apresentam DCL comórbida e patologia vascular. 
 
 
 
 
 
	
   28 
 
Figura 2 Placa neurítica madura com cerne de amiloide central denso circundado por neuritos distróficos (coloração com tioflavina S). 
Fonte: http://cl.ly/RD39/Placa_Neuritica_Com_Amiloide.tiff 
 
Bioquimicamente, a DA também está associada à redução dos níveis corticais de 
diversas proteínas e neurotransmissores, em especial a acetilcolina, sua enzima sintética 
colina acetiltransferase e receptores colinérgicos nicotínicos. A redução da acetilcolina pode 
estar relacionada, em parte, com a degeneração de neurônios colinérgicos no núcleo basal de 
Meynert, que se projetam por todo o córtex. Há ainda depleção noradrenérgica e serotonérgica 
decorrente da degeneração do núcleo do tronco encefálico, como