Farmacologia Antivirais

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FARMACOLOGIA- P2
ANTIVIRAIS – HIV
HIV:o vírus da imunodeficiencia humana, pertencente à família Retroviridae, genero Lentivirus, é o responsável por causar a Síndrome da Imunodeficiencia Humana (AIDS). Na Europa e na América, prevalece o vírus HIV-1 enquanto que na África Ocidental prevalece o HIV-2. Os vírions (partículas virais completas) do gênero Lentivirus medem 80 a 100nm de diametro, possuem o envelope lipoproteico ligeiramente esferico, capsideo cilindrico e genoma formado por duas fitas simples sense de RNA linear. O genoma do HIV é mais complexo que dos retrovírus oncogenicos, contendo alguns genes de replicação adicionais. O HIV possui os tres genes estruturais: o gag, env e pol, comuns em retrovírus, e, ainda, os genes regulatórios tat, rev e nef, além dos genes acessórios; os genes estruturais codificam as poliproteinas Gag, Env e Pol, que são subsequentemente clivadas pelas proteases virais em proteínas individuais: as quatro proteinas Gag são a MA (matriz, p17), CA (capsideo, p24), NC (nucleocapsideo, p7) e p6; as duas glicoproteinas Env são SU (superficie, gp120) e TM (transmembrana, gp 41); as 6 são estruturas que formam o capsídeo e o envelope viral; as três proteínas Pol são a PR (protease, p11), TR (transcriptase reversa, p66/51) e IN (integrase, p32) e são as que provem algumas atividades enzimaticas e também são encapsuladas com a partícula viral. O HIV ainda codifica mais seis proteínas virais, das quais três sao encontradas na partícula viral: a proteina Vif (acessória) está associada à infectividade viral e ao controle da produção das partículas virais infecciosas; a Vpr contribui para o transporte do DNA pró-viral para o nucleo da célula infectada e a Nef ajuda a diminuir os níveis celulares de CD4, MHC classe I e classe II;
 Replicação do HIV: a caracteristica mais marcante das infecções por HIV é a depleção seletiva de linfócitos TCD4+, no entanto, este vírus também infecta monócitos, macrófagos, células de Langerhan, entre outras; a infecção pelo HIV começa com a etapa de adsorção, que compreende a ligação do vírion à superficie da célula-alvo, mediada por uma alteração de alta afinidade entre o dominio extracelular de glicoproteina viral gp120 e receptores celulares especificos, sendo o CD4 o principal receptor para o HIV-1 e HIV-2. Apenas a interação gp120-CD4 não é suficiente para o HIV entrar na célula, um grupo de receptores de quimiocinas (acoplados à proteina G-7), CCR5 e CXCR4, tem sido identificados como os principais correceptores in vivo para o HIV-1, assim, apos a ligação do gp120 com o CD4, ocorrem alterações em toda a macroestrutura celular que facilitam a ligação do correceptor, e posterior entrada viral, num processo decorrente da fusao do envelope viral com a membrana celular, facilitado pela proteína viral gp41 (TM); a fusão das membranas viral e celular resulta num poro que conecta o interior do vírion com o citoplasma da célula alvo, facilitando a entrada do capsídeo viral no citoplasma do hospedeiro. Segue-se então a etapa do desnudamento, que envolve fatores celular e proteinas virais MA, Nef e Vif e consiste na liberação do conteudo do capsideo (RNA viral e proteinas virais). A dupla fita de DNA linear do PIC é inserida no cromossomo do hospedeiro pela IN viral.31,34 Depois da integração, ocorrem as primeiras transcrições do DNA pró-viral pela RNA polimerase II celular, produzindo RNAs virais, que sao transportados através da membrana do nucleo. No citoplasma, as fitas de RNAm viral sao traduzidas formando poliproteinas que darao origem às proteinas virais; as proteinas Env migram e vao para a membrana plasmatica, as poliproteinas Gag e Gag-Pol começam a montagem do vírion direcionada pela Gag, alem disso, substancias virais se associam no nucleocapsideo imaturo mais tarde, esse complexo brota atraves da membrana celular formando um virion imaturo, o brotamento ativa a PR que autocataliticamente cliva as proteinas Gag e Gag-Pol, liberando as proteinas estruturais e enzima; as proteinas CA e NC formam o nucleocapsideo conico e a MA fica associada ao envelope viral, o processamento das proteinas virais pela protease leva à formaçao de particulas virais maduras e infecciosas
FARMACOS UTILIZADOS NA TERAPIA ANTIRETROVIRAL
*Mutações do HIV-1 em TR causam bastante resistencia;
- Inibidores de transcriptase reversa analogos de nucleosideos;
 - Inibidores da transriptase reversa analoga de nucleotideos; 
- inibidores de transcriptase reversa nao analogos de nucleosideos, 
- Inibidores de proteases
 Inibição da entrada do vírus (inibição da adsorção e fusão viral): a entrada do HIV-1 na celula hospedeira é essencial para que o virus estabeleça uma infecção produtiva e representa um importante alvo para a prevenção da infecção. Nesta fase inicial da infecção, as etapas geralmente exploradas sao a ligação do gp120 do virus com o CD4 ou aos correceptores celulares e a penetração viral na membrana celular. A prevenção da fusao do virus com a memebrana da celula hospedeira geralmente se da pelo bloqueio da glicoproteina de TM, gp41. O bloqueio da fusao tambem inibe a transmissao do virus celula-celula. Outra forma de inibir a penetração do virus é a internalização dos receptores CD4, CXCR4 e CCR5;
 Inibição da integrase: o HIV-1 depende da integração estavel no genoma do hospedeiro, para que ocorra a replicação do RNA viral e a manutenção do estado infectado, HIV com IN negativos na produzem partículas virais infecciosas; a IN é altamente conservada, o que diminui o aparecimento de resistencia viral, e nao existe um homologo celular desta enzima, o que pode diminuir o aparecimento de efeitos adversos,
 Inibidor de protease: a PR do HIV desempenha um papel critico na produção de particulas virais funcionalmente infecciosas sendo um importante alvo terapeutico.
 Enfuvirtide: inibe a fusão do HIV à celula hospedeira, possui 36 aminoacidos, liga-se fora da celula, especificamente à cadeia de repetição heptavelente (HR1) da gp41, inibindo seu rearranjo estrutural e, desta forma, bloqueando a entrada do HIV na celula; nao requer ativação intracelular. 
*Outros farmacos que podem impedir a entrada do HIV sao antagonistas de CD4 e antagonistas de correceptores ((AOP-RANTES é um antagonista de correceptor, antagonista de quimiocina)
 Maraviroc, aplaviroc: antagonista de CCR5, impede entrada de virus na celula
 Inibidores peptidicos da protease do HIV: lembrando que a protease cliva a poliproteina Gag-pol nas proteinas estruturais e enzimas virais, importantes na infecção celula-celula do HIV. As proteases dos mamiferos sao pouco eficientes para gag pol viral. Os inibidores da protease sao analogos sinteticos da fenilalanina prolina ou tirosina-prolina, ele previne novas infecções, sao todos metabolizados por P450 (isoforma3A4), por isso, ter cuidado com indutores tipo rifampicina e rifabutina (usada no tratamento de tuberculose em pacientes com HIV). Incluem-se: 
- Indinavir 
- Nelfinavir (pode ter sua concentração diminuida por rifampicina e rifabutina, deve-se diminuir rifabutina pela metade)
 - Ritonavir pode causar hiperglicemia, cuidado com pessoas diabeticas. RItonavir: possui meia-vida de 3-5 horas, excreção predominantemente fecal, e gera efeitos adversos similares aos inibidores de TR( nausea, leucopenia, cefaleia, anemia)
- Saquinavir 
- Amprenavir
 - Atazanavir, potente meia vida longa (1x por dia) e clinicamente disponivel Evitar utilizar os inibidores de protease na gravidez;
Considerações farmacocinetica: ritonavir aumenta concentraçãod e siquanavir em 20-30x devido ao efeito primeira passagem, indinavir aumenta 5 x saquinavir, evita-se utilizar rifampicina com inibidores de protease devido ao citocromo P450, o nelfinavir e ritonavir diminuem concentrações de etinilestradiol, usado em anticoncepcionais, nao afetam o nivel dos nucleosideos, deve-se ter cuidado com os benzodiazepinicos (rivotril, diazepam, loxetam), com antihistaminicos (loratadina) e em alguns casos, antiarritmicos - Efeitos colaterais dos inibidores de proteases:nausea, vomito, diarreia; astenia e fatiga, nefrolitiase (indinavir tem baixa hidrossolubilidade, causando pedras no rim), lipodistrofia, aumento da bilirrubina, ALT, AST, glicerides e glicemia, parestesia; - Resistencia aos inibidores de protease: pacientes com virs commudança de fenilalanina por alanina (p82), aspartato por asparagina (p30); 1/3 pode mutar sem problemas (99 aminoacidos), a aderencia ao tratamento é fundamental para evitar resistencia, deve-se conjugar, para evitar resistencia, um inibidor de protease com dois inibidores de transcriptase reversa --> Inibidores nao peptidicos da protease do HIV: recomendado para os pacientes com resistencia aos inibidores peptidicos de protease do HIV; apresentam melhor biodisponibilidade oral, possui um largo espectro anti-HIV, o tipranavir pode ser inclusive utilizado com outro inibidor de protease!
 Inibiçao da integrase: lisa os terminais 3' e 5', cataliza a integração do DNA viral ao DNA nuclear, essencial para a expressao genomica do retrovirus no hospedeiro, trata-se de um alvo terapeutico bem especifico, com turnover bem baixo, menos mutações e menor taxa de resistencia, inclui o raltegravir, o elvitegravir (+ cobicistat) e Dolutegravir;
- Os antagonistas de TAT nao agem diretamente na proteina viral Tat, mas em outros processos celulares que estao relacionados com a transativação;
 Inibidores de transcriptase reversa: o dominio catalitico da TR, o heterodimero p66/51, chamado dominio "palma". apresenta dois sitios de ligação que podem ser considerados alvos para intervenção quimioterapica -> o sitio de ligação do substrato, local de atuação dos inibidores de TR nucleotidicos/nucleosidicos (NRTIs) e um sitio de ligação nao aloesterico, onde atuam os nao nucleotidicos (NNRTIs). Os seis NRTIs possuem formula quimica semelhante a timidina, e atuam de forma semelhante a outros antivirais; estes farmacos precisam sofrer fosforilação intracelular que os converte à sua forma 5'-trifosfato, a qual atua como um inibidor competitivo ou um substrato alternativo da TR; se o inibidor for incorporado à cadeia de DNA, torna-se impossivel a continuidade e o crescimento desta, assim, os NRTIs atuam como terminadores da cadeia; o ponto chave para a atividade anti-HIV dos analogos de nucleosidios é a etapa inicial de fosforilação por cisases intracelulares; analogos de nucleosidios que nao apresentam a capacidade de serem convertidos em nucleotideos serao fatalmente inativos contra o HIV; com o objetivo de contornar este problema foram desenvolvidos novos analogos aciclicos com uma fosforilação como o PMEA e PMPA, estes derivados necessitam apenas de duas etapas de fosforilação para serem convertidos nos trifosfatos ativos que funcionam como terminadores de cadeia, nao precisando da timidina kinase e sendo mais potentes ate que os NRTIs normais.
 A baixa disponibilidade por via oral destes compostos faz necessaria a sua administração como pró-farmaco. Entre os derivados sintetizados, o bis (POM) PMPA foi aprovado em 2001. Os inibidores de transcriptase reversa nao nucleosidos (NNRTIs) nao necessitam de uma etapa inicial de ativação intracelular (fosforilaçao), pois nao interagem com o sitio da TR, mas sim com um sitio de ligação alostérico, levando a um reposicionamento da folha b, localizada na subunidade p66, especialmente dos residuos de tirosina 181 e 188 alem dos residuos cataliticos de acido aspartico, o que inativa a TR, ou seja, fixam a enzima em uma conformação inativa. Todos eles atuam como doadres de elétrons p à cadeis laterais de aas aromaticos ao redor de sitio de ligação. A substituição de tirosina por cisteina leva a resistencia contra todos os farmacos, porque todos eles possuem a mesma ligação com o TR.
Zidovudina (AZT): oral ou ev, metabolismo hepatico, excreção renal, efeitos colaterais: anemia, astenia, cansaço, confusao mental, constipaçoes, diarreia, dor de cabeça, estomatite, leucopenia, nausea, tosse, vomito; Tem meia vida de aproximadamente uma hora, mas pode se manter no meio celular por mais ou menos 3 horas.
Tem tambem a didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina e abacavir
O abacavir e a lamivudina costumam ser associadas no tratamento para o HIV
Os NNRITs tem a nevirapina, indicada para gravidas, delarvidina e efavirenz
O tratamento para evitar resistencia e´tomar concomitantemente os inibidores de TR com inibidor de protease, sendo dois do primeiro e um do terceiro
Ritonavir + abacavir + lamuvidina
- Tenofovir alafenamide: pró-droga do tenofovir (NRIT)
TRATAMENTO HEPATITE B
Apos a infecção, a hepatite B raramente torna-se cronica em adultos, porém, em crianças, cerca de 95% tornam-se portadores cronicos. A hepatite B cronica é um processo dinamico com uma fase replicativa precoce com doença hepatica ativa e uma fase tardia com baixa replicação viral e remissao histologica da doença. Classicamente, divide-se sua história natural em 3 fases: 
- 1) Fase de tolerancia imune, mais comum em crianças que adquiriram via transmissao perinatal ou nos primeiros anos de vida, positividade para AgHBs (antigeno de superficie, sua presença traduz a presença de infecção) e AgHBe (antigeno de replicação viral), altos niveis de carga viral (VHB), aminotransferases normais e atividade necroinflamatória discreta com fibrose ausente
- 2) Reação imune, com menores niveis sericos de VHB-DNA, aumento das aminotransferases e moderada a alta atividade necroinflamatória com processo de fibrose; o AgHBe é positivo
- 3) Soroconversao AgHBe – Anti-Hbe marca a transição da hepatite cronica B para o estado de portador inativo do AgHBs, com baixos niveis de carga viral, aminotransferases normais e minima ou nenhuma alta atividade necroinflamatoria e boa evolução a longo prazo, com baixo risco de desenvolvimento da cirrose e hepatocarcinoma
Alguns pacientes nao evoluem para a soluçao clinica, e em geral, sao portadores de mutante do VHB (regiao pre-core e promotor do core do genoma viral), que deletam a expressão do AgHbe e sao hoje denominados portadores de hepatite cronica Hbe negativa, associada a um baixo nivel de remissao. A soroconversão é mais comum no genotipo A do que em outros genótipos. Nenhum tratamento consegue erradicar o VHB, pois ao infectar a celula hepatica, desloca seu genoma para o nucleo e ai, se organiza em minicirculos de DNA covalentemente fechados (ccc DNA) que mantem a infecção intracelular e servem de molde para transcrição do RNA-pré-genomico e só podem desaparecer com a morte dos hepatocitos. O principal objetivo do tratamento da hepatite cronica B é eliminar ou suprimir significativamente a replicação do VHB e prevenir a progressao para cirrose e HCC, e deve procurar reduzir e manter baixos os niveis sericos de DNA-VHB, a ALT normal e a atividade necroinflamatória baixa ou ausente à biopsia. A soroconversao AgHbe em Anti-Hbe é meta essencial no tratamento dos AgHbe positivos e só sua ocorrencia deve autorizar a retirada da terapia com analogos nucleosídeos/nucleotídeos nesse grupo de doentes. O tratamento atual inclui os seguintes medicamentos:
-> Interferon: alguns fatores preditivos, como sexo feminino, infecção em adulto,ALT elevada, niveis baixos de DNA sericos para HBV, alto grau de neuroinflamaçao hepatica e ausencia de infecção por hepatite D ou HIV; a interferon atua no VHB por dois mecanismos -> açao antiviral direta atraves da inibição da sintese do DNA viral e segundo, por uma ação imunomoduladora, que se expressa pelo aumento de MHC I na membrana dos hepatocitos e atraves da estimulação da atividade de linfocitos T auxiliares e natural killers, com Fas e Fas ligante, fazendo apoptose da celula. Utiliza-se a formulação peguilada (PEG-IFN Alfa), que apresenta longa meia-vida e pode ser admnistrada uma vez por semana (se ligado a 40kD, tem meia vida de 100 horas), promovendo maior conforto ao paciente; causa queda do DNA-VHB, normalização do ALT e perda do AgHbe. Alguns efeitos colaterais incluem cefaleia, febre baixa, anorexia, fadiga, depressao, alopécia e bloqueio da hematopoiese na MO.-> Lamivudina: analogo nucleosidico utilizado no tratamento da hepatite B. Via oral, em pacientes AgHbe positivos, resulta em um ano melhora histológica, com tratamento a longo prazo sendo preferencial para evitar a reicidiva do VHB sérico.
-> Adefovir dipivoxil: analogo nucleotidico da adenosina monofosfato; no organismo, é transformado em difosfato, metabolito ativo que interage com a polimerase do VHB.Tem efeito nefrotoxico em altas quantidades.
-> Entecavir: é um analogo de guanosina e mais potente farmaco inibidor da polimerase do VHB; mostra-se muito efeitvo na melhora histológica e contra pacientes resistentes à lamivudina; 
-> Emtricitabina: analogo de lamivudina, limitado como monoterapia por criar resistencia à admnistração a longo prazo; 
-> Telbivudina: analogo nucleosidico com alta seletividade e especificidade contra DNA VHB polimerase, acabando rapido com a replicação viral.
-> Tenofovir: analogo nucletotidio, inibidor da transcriptase reversa;
-> Clevudina: analogo pirimidinico, inibidor da DNA HBV polimerase, ativo contra resistentes a lamivudina; 
 TRATAMENTO PARA HEPATITE C
É um virus RNA. Divide-se em 6 genótipos, que se subdividem em grupos a, b e c. Devido à replicação viral imperfeita, surgem pequenas e constantes mutações do virus dentro dos subtipos e genótipos, com alta evasão da RI, e isso parece estar relacionado à pressão imunológica, que costuma ser pequena na fase inicial, com aminotransferases normais, sendo de alta heterogeneidade nos casos de doença hepatica mais avançada e/ou baixa resposta terapeutica. O VHC é o agente casual de mais de 90% das hepatites pos-transfusional. O desequilbrio entre a resposta Th1 e Th2 parece estar relacionado com a lesão histológica hepatica ou pela incapacidade de eliminação do VHC. Algumas proteínas do VHC teriam capacidade de disparar um sinal iniciador de processos celulares como proliferação, diferenciação ou apoptose. Recentemente descreveu-se uma proteína — CD81 e, que se ligaria à fração E2 (envelope do vírus), funcionando como um receptor ou co-receptor, encontrado tanto em hepatócitos como em linfócitos periféricos, a neutralização do VHC poderia se fazer por intermédio desse receptor. A lesão hepatocelular se faz pelo reconhecimento imunologico da celula infectada e sua destruição. Admite-se que o processo inflamatório contínuo e ineficiente em eliminar o vírus é a principal causa da fibrinogenese. Argumenta-se que fatores associados ao vírus, como carga viral e genótipo, poderiam influenciar a evolução da hepatite cronica pelo VHC. A pior resposta terapeutica é do genótipo 1b. O mais importante dos fatores do hospedeiro para evoluçao da hepatite cronica para cirrose é o sistema imunológico do hospedeiro. Portanto, apos transplantes hepaticos por cirrose com VHC, recomenda-se que a terapia imunossupressiva seja a menor possível. O diagnóstico se dá através do teste ELISA procurando anticorpos anti-VHC. O tratamento do VHC objetiva deter a progressão da doença hepatica pela inibição da replicação viral. A redução da atividade inflamatória costuma impedir a progressão para cirrose e hepatocarcinoma, melhorando também a qualidade de vida do paciente, através de antinflamatórios. Em termos de tratar o VHC diretamente, utiliza-se Alfa-Interferon PEG com RibavIrin, junto a inibidores de NS3- 4a protease, impedindo a replicação viral (boceprevir, telaprevir) e inibidores da NS5B polimerase (sofosbuvir), inibidores da glucosidade(celgosivir). A ribavIrina pode levar à anemia de padrão hemolítico, devido à maior permanencia da droga dentro dos eritrócitos que por serem desprovidos de nucleo tornam-se muito lentos em realizar o processo de fosforilação necessário para eliminar ribavarin, provocando assim hemólise extravascular.
 Sobre a ribavIrina: é um analogo sintético de nucleosídeos com atividade in vitro contra vírus de RNA e de DNA. O mecanismo exato que ela age contra o VHC quando adm junto a interferon-2b-peg nao é conhecido, mas sabe-se que nao funciona como monoterapia.
GERALZÃO: A terapia por anticorpos monoclonais contra receptores de vírus nas células causa inibição e endocitose, impedindo a ligação do vírus com a célula do hospedeiro. A amantidina contra o Influenza: quando ele entra dentro da célula pra utilizar seu metabolismo, ele usa o pH do endossomo para medir quando liberar os genes que vão invadir o núcleo, durante o processo de adsorção/penetração. Quando o endossomo se dirige para dentro da célula, o seu pH diminui, ideal para o Influenza, que saberá que está perto do núcleo. O sinal para ocorrer essa liberação é gerado pela proteína M2 viral, que forma um poro na membrana do vírus permitindo que os íons H+ que geram o ambiente acido dentro do vírus. A amantidina impede que a proteína M2 abra, e impede o desempacotamento do vírus. São neurotóxicos e podem gerar facilmente resistência.
- Inibidores de neuraminidase: a neuraminidase viral é uma enzima que catalisa os resíduos de ácido siálico da porção N-terminal das glicoproteinas, na superficei das celulas hospedeiras e no envelope viral. Esse processo promove a liberação de vírus provenientes das celulas infectadas. Tem a amantidina e a rimantidina, que possuem muitos efeitos colaterais, e os mais recomendados, o zanamivir e oseltamivir. 
TRATAMENTO DE HERPES SIMPLEX
-> Existem dois tipos principais: a HSV-1 (lesões periorais ativas) e HSV-2 (forma genital). A droga de escolha utilizada é o aciclovir, com baixa toxicidade para as celulas infectadas do homem; quando penetra nas celulas infectadas do homem, o aciclovir se fosforiza, convertendo-se no composto ativo aciclovirtrifosfato. Para este primeiro passo é necessária a presença da timidicinase especifica do virus herpes simplex. O aciclovir-trifosfato atua como inibidor especifico da DNA polimerase do vírus, evitando a posterior sintese de DNA viral sem afetar o metabolismo normal da celula. Meia vida de 2 a 9 horas, e pode ser admnistrado oralmente ou em forma de pomada tópica; resistencia ja foi registrada, apesar de ser muito eficiente contra a herpes simplex na maioria dos casos. 
 Palivizumabe: anticorpo monoclonal que se dirige à glicoproteina de membrana para ancoragem do vírus sincicial respiratório, responsavel por diversas bronquiolites. 
Homero rodrigues dos passos – med unicamp turma lii