HIV: Vírus da imunodeficiência humana

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VIROLOGIA
HIV - Vírus da
Imunodeficiência
Humana
. GENERALIDADES .
● Grupo de vírus com genoma RNA.
● É um lentivírus (gênero).
● Retrovírus humano - família Retroviridae
○ Ele é capaz de fazer um processo de reversão a
partir do RNA, de modo que, a partir da ação da
enzima da transcriptase reversa, o RNA é o
precursor de um DNA que será, em seguida,
usado como molde para a construção de um
RNA mensageiro.
○ A enzima, portanto, traduz o RNA viral em uma
fita de DNA.
● Dentro desse grupo temos:
● HIV 1 e 2⇒ causadores da AIDS;
● HTLV-1 ⇒ relacionado ao desenvolvimento de
leucemias, linfomas de células T, paraparesia
espástica tropical (TSP) e mielopatia associada ao
HTLV (HAM).
● HTLV-2 ⇒ muitas vezes é comum a dupla infecção
tanto pelo HTLV-2 e 1, de modo que, em certos
casos, também o associam a leucemias e
linfomas.
. HIV .
● Dois tipos: HIV-1 e HIV-2;
● HIV-1: mais frequente no mundo todo;
● HIV-2: é mais frequente na África.
● Ao estudar e comparar ambos os tipos,
observa-se que os genomas das proteínas
estruturais e não estruturais do vírus não são tão
homólogos ⇒ possuem apenas 40% de homologia
entre si.
. CARACTERÍSTICAS .
● É um vírus envelopado com presença de
proteínas de superfície.
● Porção gp160 ⇒ junção da porção gp120 (extra
membrana) e porção gp41 (intramembrana, como
uma ancoragem).
● As proteínas de superfície são importantes para
o processo de adsorção do vírus e entrada no
interior da célula hospedeira, como também
para serem alvos de anticorpos.
● Possui uma camada
proteica abaixo do
envelope viral formada
principalmente pela
proteína P17, que tem
função de proteção do
capsídeo viral.
● Proteína p24 que forma
o capsídeo (cápsula),
protegendo o material
genético.
● Presença da enzima transcriptase reversa dentro
do capsídeo, juntamente com o genoma de RNA.
● Proteínas não estruturais: importantes para o
processo de replicação viral e são associadas à
patogênese desse vírus.
[ GENOMAS DE HIV-1 E HIV-2 ]
● O genoma é uma molécula de RNA, que irá fazer o
processo de transcrição reversa para uma
molécula de DNA. A partir dessa molécula de DNA,
vai ser gerado os RNA mensageiros, que irão
codificar as diferentes proteínas virais.
● Gene gag (group antigen): responsável por
codificar a proteína P24, para sintetizar o
capsídeo viral em forma de cone; codifica a
proteína P17, proteína do nucleocapsídeo; e
codifica uma proteína da matriz (MA).
● Gene Pol (polimerase): codifica as proteínas
enzimaticamente ativas do vírus ⇒ as mais
importantes são:
○ a transcriptase reversa: codifica um DNA a partir
do RNA;
○ a integrase: faz a integração do genoma viral no
genoma humano);
○ a polimerase codificadora;
○ a protease: cliva proteínas em estruturas
funcionais ⇒ cliva o gag e as proteínas
derivadas de gag e pol em pedaços funcionais.
○ OBS: essas enzimas são importantes alvos
farmacológicos.
● Gene env (envelope): codifica gp120 e a proteína
transmembrana gp41, formando, em conjunto, a
porção gp160.
● Gene Tat (transtivadora): é uma porção da
estrutura do RNA que parece com um grampo de
cabelo ⇒ inicialmente impede que a transcrição
completa ocorra ⇒ aumenta a taxa de
transcrição, fornecendo um ciclo de
retroalimentação positiva: faz com que o HIV
tenha uma resposta explosiva.
● Gene rev: possui função regulatória ⇒ estimula a
produção de proteínas virais e suprime
proteínas regulatórias.
○ Na ausência de rev, a maquinaria de splicing do
RNA no núcleo rapidamente cliva o RNA,
enquanto que na presença de rev, o RNA é
exportado do núcleo ao citoplasma, sem ser
clivado. Levando em consideração que RNA
clivado codifica proteínas regulatórias (tat e
nef) e o RNA integral codifica proteínas virais
(envelope e capsídeo), ao prevalecer mais RNA
não clivado, mais proteínas virais (e menos
regulatórias) são produzidas.
● Gene vif: fator de infectividade do vírus ⇒
aumenta a infectividade do vírus.
○ A proteína vif é encontrada dentro de células
infectadas e interfere com a proteína
APOBEC3G (responsável pela regulação das
expressões proteicas celulares), estimulando a
célula a degradá-la. Na ausência de APOBEC3G,
o controle de produção proteica celular fica
limitado e o vírus se beneficia disso.
● Gene nef: codifica uma proteína que permanece
no citoplasma e retarda a replicação do HIV,
tentando escapar inicialmente da ação de
proteínas como a APOBEC3G, antes de ter
ocorrido a ação da vif.
● Gene Vpr: proteína R viral ⇒ associada a
aceleração da produção de proteínas do HIV.
● Facilita a localização nuclear do complexo
pré-integração, carregando ‘sinais de
localização nuclear’ ⇒ sequência de proteínas
que são reconhecidas pela célula e que indica
que deve ser transportada para o núcleo.
● Associada a obstrução do ciclo de replicação
celular normal ⇒ células em G2 são mais aptas a
replicação do HIV.
● Gene Vpu: proteína viral U ⇒ participa da
montagem de novos vírus e brotamento;
● Também aumenta a degradação de proteínas
CD4 diminuindo a chance de superinfecção em
uma única célula ⇒ faz com que os vírus não
entrem em células que já estão infectadas.
● Secundariamente, a vpu atrasa o efeito citopático,
mantendo a célula viva por mais tempo e
produzindo mais vírus ⇒ sem o gene vpu, o HIV
mata a célula mais rapidamente.
. PATOGÊNESE .
● Afinidade por receptores CD4
● Linfócitos T auxiliares
● Macrófagos/monocitos
● Co-receptores importantes: CCR5, CXCR4.
[ ADSORÇÃO ]
● Para que esse processo ocorra, é necessário que
haja uma ligação entre a partícula viral e as
proteínas da superfície celular.
● M-tropismo: Adsorção via CCR5 e CD4 permite que
o vírus penetre em macrófagos e células T.
● T-tropismo: adsorção via CXCR4 e CD4 permite
que o vírus penetre somente em células T.
● Ligação entre as proteínas gp160 com os
receptores da célula hospedeira ⇒ as membranas
vão se fundir, o capsídeo será liberado e o RNA
viral será exposto no citoplasma.
[ MULTIPLICAÇÃO ]
● Com o RNA viral dentro do citoplasma, a enzima
transcriptase reversa traduz a molécula de RNA
em uma fita simples de DNA.
● Em seguida, a polimerase da célula transforma
essa fita simples em uma fita dupla de DNA.
● Há a migração desse material genético para
dentro do núcleo da célula hospedeira.
● Ali ocorre a inserção do DNA viral no DNA celular
pela integrase.
○ A partir disso, toda vez que esse material
genético for replicado ou transcrito, essa parte
viral integrada irá junto.
● Esse material genético será molde para o RNA
mensageiro e, consequentemente, para a
produção das proteínas virais que irão constituir
novos vírus.
● Ao fim, o capsídeo formado irá sair da célula,
ganhando o envelope com suas proteínas de
superfície e saindo para infectar novas células.
● A resposta imune específica (imunidade humoral
e celular) do hospedeiro tende a destruir a maior
parte dos vírus, porém, muitas vezes, alguns
persistem.
● Essa persistência viral pode se manter por muito
anos, desencadeando uma destruição gradual
de células T CD4+ ⇒ causa uma desorganização
disseminada da resposta imune diante de
infecções oportunistas ⇒ SÍNDROME DA
IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (SIDA)
● O indivíduo se torna muito suscetível a infecções
bacterianas, virais, fúngicas e parasitárias, e,
geralmente, são essas infecções que acabam
levando o indivíduo a óbito.
. HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO .
● Síndrome de HIV aguda (primária): Após a
infecção primária, há uma grande destruição de
T CD4+, porém, em algumas semanas, diante da
alta replicação viral, há um processo de
recuperação imunológica (relativo aumento dos
linfócitos TCD4) a partir da ação da resposta
imune do hospedeiro.
○ É, muitas vezes,
assintomática, ou
pode cursar com
sintomas parecidos
com resfriado, como
febre, suores notur-
nos, dores de gargan-
ta, linfadenopatia e
diarréia. ⇒ é
auto-limitante.
● Período de latência clínica: caracterizado pela
manutenção de uma carga viral relativamente
baixa (que cresce de forma lenta e gradativa),
enquanto ocorre uma queda,também lenta, de
linfócitos TCD4 ⇒ isso pode perdurar por anos.
● O desenvolvimento da SIDA acontece depois de
uma destruição muito significativa de linfócitos
TCD4 ⇒ sintomas constitucionais ⇒ é nesse
período em que as doenças oportunistas podem
cursar com problemas graves de saúde ou mesmo
a morte.
● A soroconversão só ocorre de 2 a 4 semanas após
a exposição.
. TRANSMISSÃO .
● Contato de sêmen com sangue ou contato de
sangue com sangue.
● É necessário uma quantidade significativa para
transmitir a infecção.
● Portadores de alelos recessivos para os
co-receptores CCR5 e CXCR4 ⇒ são, muitas vezes,
refratários à infecção.
● É considerada uma infecção crônica, muitas vezes,
assintomática, por 3 a 20 anos dependendo do
indivíduo (resposta imune, qualidade de vida,
características genéticas)
● A carga viral decresce de muitos milhões para
11-50 mil cópias na fase crônica, em pacientes sem
tratamento.
[ EXEMPLOS DE ALTO RISCO ]
● Pessoas com contato sexual com contaminados
● Usuários de drogas injetáveis
● Crianças de mães infectadas
● Trabalhadores da área da saúde (seringas,
agulhas, secreções)
● Laboratoristas (contato frequente com sangue)
● Hemofílicos
● Transfusionados
● Pacientes de transplantes
. AIDS: SÍNDROME DA .
. IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA .
● Doença constitucional: febre, diarréia, perda de
peso e exantemas.
● Doença neurológica: demência, mielopatia,
neuropatia periférica.
● Imunodeficiência: suscetibilidade aumentada a
infecções oportunistas ⇒ bactérias, fungos, vírus
e parasitas:
○ Pneumocistis carinii, Criptosporidiose crônica,
Toxoplasmose, Candidíase, Criptococose,
Tuberculose e outras micobacterioses,
Citomegalovírus, Herpes simples I e II, Epstein
Barr, pneumonias por estafilos, estreptos,
bacilos Gram negativos, infecções urinárias,
entre outros.
● Tumores raros: leucoplaquia oral, linfomas e
sarcoma de Kaposi
[ RELAÇÃO: HIV x TUBERCULOSE]
● A infecção pelo HIV eleva o risco de
desenvolvimento de tuberculose ativa em
indivíduos com tuberculose latente, sendo o mais
importante fator de risco para TB identificado
até hoje.
● Vários estudos mostraram que em pacientes
infectados pelo HIV, com prova tuberculínica
positiva, a quimioprofilaxia com INH é efetiva em
prevenir a TB.
. DIVERSIDADE GENÉTICA .
● O vírus HIV tem uma alta diversidade genética:
diversos subtipos, variadas cepas e
quasispecies.
● O HIV 1 é subdividido em três grupos:
● Main (M) = Principal, vários subtipos de A a L,
além de diversas formas recombinantes
circulantes.
● Outlier (O)
● New (N)⇒ nem M, nem O.
● O HIV 2 é subdividido em: A, B, C, D, E e F.
● A existência de uma infecção dupla ou múltipla
pode potencializar recombinações e formação de
híbridos.
● É por isso que, mesmo se tratando de um casal em
que ambos são soropositivos, é recomendado o
uso de proteção para evitar a potencialização da
infecção a partir dos híbridos.
● No Brasil, os principais subtipos e recombinantes
são: B, F1, C, D, B/F e B/D.
. TESTES ESPECÍFICOS .
. PARA A DETECTAÇÃO .
Detecção de antígeno p24:
● Se a dose infectante é baixa, o processo pode ser
muito retardado ⇒ o melhor nesse caso seria uma
antigenemia p24 e viremia seguida de anticorpos
IgM, para doença aguda.
● Ainda assim, esses testes podem dar falso
negativo.
● Outra possibilidade é o teste de captura de
antígeno p24 (ELISA) ⇒ porém, ele possui baixa
sensibilidade (30%)
Isolamento viral a partir de órgãos e de
linfócitos periféricos:
● Utiliza-se co-cultivo de linfócitos do paciente com
linfócitos não infectados na presença de IL-2.
● A replicação viral pode ser detectada por ensaios
em busca de transcriptase reversa.
● Somente em laboratórios com condições de
segurança adequadas.
Detecção de genoma viral ou DNA
pró-viral:
● DNA pró-viral ou pró virus: denominação que se
dá ao DNA viral integrado ao genoma celular.
● Indicado nos casos em que houver necessidade
de exame complementar para oferecer mais
segurança no diagnóstico, geralmente após ELISA
positivo.
Detecção de anticorpo: ELISA:
● Teste rápido
● Detecção qualitativa de anticorpos anti-HIV1 e
anti-HIV2 no soro humano, plasma ou sangue
total.
● Se der positivo de primeira, realiza-se novamente
o exame. Caso dê positivo novamente, pode ser
feito algum teste complementar.
● Testes complementares: Western Blot, IFI, RIP.
● Se der negativo e for suspeito, repete o exame
mais adiante e faz-se a detecção de vírus (por PCR,
por exemplo) e pede testes complementares.
[ Western Blot ]
● Baseia-se na separação das proteínas por peso
molecular através de uma eletroforese,
seguindo-se da transferência para uma
membrana e a detecção da proteína de
interesse com um anticorpo específico.
● Teste frequente em caso de 2 positivos de ELISA.
. TESTES NÃO ESPECÍFICOS .
● Contagem total de linfócitos e leucócitos
usualmente abaixo de 2000/mL;
● Células T CD4+ menos de 350/mL;
● Trombocitopenia (diminuição de plaquetas)
● Níveis de IgA e IgG elevados.
. OBS: DIAGNÓSTICO EM CRIANÇAS .
● Importante lembrar que em crianças, até 24
meses, é possível encontrar grande quantidade
de anticorpos maternos ⇒ nesse caso, testes
para anticorpos podem dar falsos positivos.
● É recomendado testar para presença de p24 ou
testar por PCR.
. TRATAMENTO .
● HIV positivo: monitorar a carga viral antes de
tratar
● Monitorar o nível de linfócitos T CD4.
● Se CD4 baixar de 350 iniciar o tratamento.
● O objetivo do tratamento é reduzir o nível de HIV
circulante no paciente e, dessa forma, reduzir os
danos patológicos, sobretudo aos linfócitos T
CD4+.
● Terapias combinadas.
Inibidores de transcriptase reversa
nucleosídicos (ITRN):
● Como o nome já diz, inibem a ação da enzima
transcriptase reversa.
● AZT (zidovudine, Retrovir), ddI (didanosine, Videx),
3TC (lamivudine, Epivir), d4T (stavudine, Zerit),
Abacavir (Ziagen), FTC (emtricitabine, Emtriva),
Tenofovir (Viread).
● Combinações, associações e coquetéis.
Inibidores de transcriptase reversa
não-nucleosídicos (ITRNN):
● Também inibem a ação da transcriptase reversa,
porém são não-nucleosídicos.
● Efavirenz (Sustiva), Etravirine (Intelence),
Nevirapine (Viramune).
Inibidores de proteases:
● Inibem a ação das proteases.
● Ritonavir (Norvir), atazanavir (Reyataz), indinavir
(Crixivan), saquinavir (Invirase), entre outros.
Inibidores de fusão, adsorção e integrase:
● T20 (enfuvirtide, Fuzeon): único que precisa ser
injetável ⇒ inibidor de fusão.
● Maraviroc (Celsentri): inibidor de CCR5,
bloqueando a adsorção do vírus à célula.
● Raltegravir (Isentress): inibidor de integrase.