IMUNOLOGIA BÁSICA AULA 1 AV1

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IMUNOLOGIA – UNIDADE I
O SISTEMA IMUNE E SUA ORGANIZAÇÃO
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1.1. Histórico da Imunologia
 Século XV – Chineses tentando induzir imunidade através da variolação – Os chineses tinham o hábito de tornar as crianças resistentes à varíola fazendo-as inalar pós obtidos de lesões cutâneas provenientes de pacientes em recuperação dessa doença.
 Século XIX – Koch fez referencia aos microorganismos.
 Em 1880 – Pasteur reconheceu o inicio da imunologia com a aplicação da vacina anti-rábica.
 Em 1887 – Metchnikoff descreveu a ingestão e digestão de microorganismos por células fagocitárias, estudando estrelas do mar.
 Em 1890 – von Behring utilizou o termo “anticorpos”.
 Derivado do latim immunitas  proteção contra doenças
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 A Imunologia é a ciência que estuda o sistema imunológico e as respostas imunológicas;
 Sistema Imunológico: formado por células e moléculas responsáveis pela imunidade;
 Resposta Imunológica: reação do sistema imunológico a substâncias estranhas, incluindo microrganismos;
 “immunis” = isento de encargo (doença).
1.2. Imunologia
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 - O Sistema Imune é capaz de identificar o próprio e, assim, reconhecer o não-próprio;
 “não-próprio” = patógenos e órgãos transplantados de doadores não-relacionados;
 Antígenos: substâncias estranhas que induzem respostas específicas ou são alvo dessas respostas.
1.2. Imunologia (cont.)
As vias pelas quais o organismo se protege dos patógenos podem ser divididas em duas linhas de defesa: uma mais imediata com a qual todos nascemos (resistência inata) e, uma mais tardia, que pode ser adquirida ao longa da vida.
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O Sistema Imunológico é formado pela:
medula óssea, linfonodos, baço, timo, tecido linfático associado à mucosa e tecido linfático associado à pele.
Nesses órgãos, as células básicas do sistema são:
os macrófagos (células do sistema fagocitário mononuclear), linfócitos e as células dendríticas. 
As células acessórias são:
os neutrófilos polimorfonucleares (NPM), eosinófilos, basófilos e mastócitos.
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1.2.1. Imunidade Inata
 está presente ao nascer;
 é a primeira linha de defesa contra os organismos invasores;
 não tem especificidade, nem memória, nem muda de intensidade c/ a exposição;
 Respostas contra: microrganismos piogênicos (S. aureus e H. influenzae), fungos (C. albicans), parasitas multicelulares (A. lumbricoides);
 Barreiras Físicas e Químicas: pele e mucosas, secreções, cílios;
 Barreiras Humorais: fatores ativos (complemento, opsoninas, enzimas proteolíticas,...) presentes nas secreções, no sangue e no LCR;
  Barreiras Celulares: Neutrófilo, Eosinófilo, Mastócito e NK.
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Células NK:células natural killer (termo oriundo do inglês Natural Killer Cell), também conhecidas comocélulas exterminadoras naturais ou células NK  são definidas como células citotóxicas não específicas que são importantes na resposta precoce às células tumorais e infecções virais.
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1.2.2. Imunidade Adaptativa
 não está presente ao nascer, mas é adquirida durante o nosso desenvolvimento;
 aumenta a intensidade da resposta c/ a exposição;
 fornece Especificidade e Memória.
 resposta contra bactérias, vírus e protozoários, incluindo infecção intracelular.
 A resposta imune adquirida pode ser de dois tipos: imunidade humoral (mediada por moléculas chamadas de anticorpos) e imunidade mediada por célula (mediada por células chamadas de linfócitos T)
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	Imunidade humoral é uma subdivisão da imunidade adquirida onde a resposta imunológica é realizada por moléculas existentes no sangue, denominadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, diferente da imunidade mediada por células, que são realizadas pelos linfócitos T.
	É importante no combate a organismos extracelulares e pode ainda haver participação de mastócitos/basófilos, com eliminação de grânulos contendo substâncias com atividade microbicida.
Tipos de Imunidade humoral:
Ativa natural: adquirida através de doença clínica ou sub-clínica
Ativa artificial: adquirida por meio de vacinas
Passiva natural: passagem de IgG por meio da placenta (congenita)
Passiva artificial: passagem de anticorpos prontos (Ex. soro antitetanico)
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a) Tipos de resposta imune adaptativa
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a) Tipos de resposta imune adaptativa
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b) Componentes celulares da imunidade adaptativa
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ANTÍGENOS:
São substâncias que possuem capacidade de reagir com o anticorpo.
São classificados em:  * Antigenicidade: quando o antígeno reage com o anticorpo de forma específica, através de seus receptores.
* Imunogenicidade:quando o antígeno é capaz de induzir uma resposta imune.
 
ANTICORPO:
São proteínas que reconhecem um antígeno especificadamente e com alta afinidade. Produzidos no organismo através dos linfócitos e por isso são manipulados para fins específicos.
 
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Haptenos: São antígenos que possuem capacidade de reagir com o produto da resposta imune, mas não conseguem iniciá-la.
Reação Cruzada: Um anticorpo relaciona-se com antígenos de diferentes afinidades, sendo assim, ele pode ligar-se com um antígeno que não seja aquele que possui melhor interação, através de fracas ligações com regiões semelhantes.
Epítopos: Conhecidos como determinantes antigênicos, são capazes de fazer o reconhecimento de regiões específicas dos anticorpos, e se relacionarem com eles.
Alguns fatores influenciam diretamente na imunogenicidade de um anticorpo, tais como:
- Reconhecer-se como ser estranho;
- Peso Molecular;
- Complexidade Química;
- Degradabilidade;
- Características Genéticas de cada indivíduo, idade, nutrição, via de administração da substância e sua dose;
- Falha ou ausência da indução da resposta.
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Os anticorpos são subdivididos em cinco classes de acordo com a sua função e atuação:
 
IgM: - Primeira a ser produzida após contato com um antígeno;
- Neutralizam toxinas;
- Muito grande para atravessar a placenta;
- Funcionam como receptor de antígenos na superfície dos linfócitos B;
- Fixam o complemento;
- Os níveis caem com o início da síntese do IgG.
 
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IgG: - É produzido após o contato do antígeno com o IgM;
- Sempre estão em circulação no sangue;
- É a mais abundante;
- São os únicos que podem atravessar a placenta, dando imunidade passiva ao recém-nascido;
- É monitorada em estudos e investigações epidemiológicas, pois é medida através do nível de imunidadde da população;
- A vacinação é uma forma de induzir a síntese de IgG, pois é um segundo contato com o antígeno.
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IgA: - É encontrada na saliva, secreções do trato gastrointestinal e vias respiratórias;
- Bloqueiam a ligação de antígenos nas superfícies mucosas;
- Poucas quantidades no sangue;
Defesa local após a vacinação, pois impedem que os patógenos se liguem ao epitélio.
IgE: - Promovem a degranulação de mastócitos e basófilos, gerando inflamação;
- Encontrada em pequena quantidade;
- Pacientes ao serem vacinados, podem ter alguma reação alérgica, característica dessa classe de anticorpos.
IgD: - Presente em pequena quantidade;
- Funciona como receptor de antígenos na superfície dos linfócitos B;
- Ainda não foi descorberta sua função corretamente. 
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Organização do Sistema Imunológico
SANGUE: Fluído contido nos vasos sanguíneos. Trata-se de uma suspensão de células em água contendo numerosas substâncias dissolvidas e que circula através dos tecidos orgânicos. Distribui oxigênio aos tecidos e alimenta-os, arrastando consigo substâncias residuais. 
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PLASMA SANGUÍNEO - solução aquosa contendo sais inorgânicos que é constantemente trocada com o líquido extracelular dos tecidos corporais, também contém proteínas: albuminas, globulinas e fibrinogênio.
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SORO: formado pelo Plasma sanguíneo e fibrinogênio, alta concentração de anticorpos.
Fibrinogênio: proteína plasmática com ação no final da cascata de coagulação sanguínea
 
LINFA: excesso de líquido
 extravascular
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SISTEMA VASCULAR LINFÁTICO: 
Sistema passivo de drenagem dos espaços extracelulares. importante para devolver o excesso de líquido extravascular, linfa, ao sistema vascular sanguíneo. 
A rede de linfonodos drena e filtra a linfa provenientes dos tecidos, atingem o ducto torácico, que drena para a veia subclávia esquerda e então retorna a circulação novamente.
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1.3. Sistema Linfático
 Sistema paralelo ao circulatório, constituído por uma vasta rede de capilares e vasos semelhantes às veias (vasos linfáticos), que se distribuem por todo o corpo.
 Recolhe o líquido tissular que não retornou aos capilares sangüíneos (linfa), filtrando-o e reconduzindo-o à circulação sangüínea. 
 É constituído pela linfa, vasos e órgãos linfáticos.
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 Anatomia do Sistema Linfático 
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1.3.1 Órgãos Linfóides
Órgãos Linfóides
PRIMÁRIOS
SECUNDÁRIOS
 Medula Óssea
 Timo
 Baço
 Linfonodos
 Amígdalas
 SALT, MALT 
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 A) Medula Óssea
 a medula óssea é o local onde todas as células do sangue são geradas e é o sítio de amadurecimento das células B.
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 Quando a medula óssea é lesada ou quando ocorre uma demanda excepcional de produção de novas células sanguíneas, o fígado e o baço podem ser recrutados como sítios de hematopoese (formação e desenvolvimento das células sanguíneas) extramedular.
 Medula Óssea (Cont.)
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 B) Timo
 O timo é o sítio de maturação das células T;
 Órgão bilobulado, localizado no mediastino anterior. Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos. Cada lóbulo consiste de um córtex externo e uma medula interna.
 Encontram-se dispersos no timo vários linfócitos T em diferentes estágios de maturação, além de células epiteliais, macrófagos e células dendríticas.
 Timócitos = linfócitos T em vários estágios de maturação. A maturação começa no córtex e a medida que os timócitos amadurecem migram para a medula;
 Somente os linfócitos T maduros saem do timo e entram no sangue e nos tecidos linfóides periféricos.
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 Timo (Cont.)
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 C) Baço
 Principal local das respostas imunes aos antígenos transportados pelo sangue;
Maior órgão linfático do corpo;
 Possui grande quantidade de macrófagos, que atuam como um filtro, sendo capazes de destruir microrganismos, restos de tecido, substâncias estranhas, células do sangue envelhecidas (eritrócitos e leucócitos) e plaquetas já desgastadas.
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 Baço (Cont.)
Principal local para a fagocitose de micro-organismos 
 Indivíduos sem baço são extremamente sensíveis a bactérias encapsuladas.
Polpa branca: presença de linfócitos e macrófagos;
Polpa vermelha: grande número de eritrócitos, macrófagos, células dendríticas, linfócitos e plasmócitos.
Células dendríticas: principal função é capturar e transportar os antígenos para a drenagem nos linfonodos
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 Baço (Cont.)
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 D) Linfonodos
 Pequenos agregados nodulares, de tamanho variável, rico em linfócitos situados ao longo dos vasos linfáticos por todo o organismo;
 São os locais de início das respostas imunes adquiridas aos antígenos protéicos transportados pela linfa;
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 Linfonodos (Cont.)
- localização
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Sequência de eventos nas respostas imunes
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 E) Amígdalas
 Em certas zonas do organismo, o tecido linfático se localiza sob superfícies mucosas, agregados numa forma distinta dos gânglios linfáticos: orofaringe (amígdalas ou tonsilas palatinas), nasofaringe (adenóides), placas de Peyer do intestino delgado e apêndice.
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 F) Sistema Imune Cutâneo (SALT)
 A pele é o maior órgão do corpo e a principal barreira física entre o organismo e o ambiente externo;
 Queratinócitos: produção de citocinas na resposta imune inata e inflamação cutânea;
 Células de Langerhans: células dendríticas imaturas
 Linfócitos intradérmicos: apenas 2%
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 Sistema Imune Associado às Mucosas (MALT)
 As superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório são barreiras entre os ambientes interno e externo e, portanto, formam uma primeira linha de defesa contra infecções;
- Linfócitos intraepiteliais: 
- Lâmina própria: linfócitos T, linfócitos B ativados e plasmócitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos e mastócitos
- Placa de Peyer: região central rica em linfócito B e região interfoliculares
- Células M: transportam macromoléculas do lume intestinal para os tecidos subepiteliais. Liberam antígenos para as placas de Payer
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 Sistema Imune Associado às Mucosas (Cont.)
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1.4 – Principais Células do Sistema Imune
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Basófilos e Mastócitos
Possuem grânulos contendo mediadores pré-formados como a histamina.
 possuem receptores p/ IgE de alta afinidade
* meia-vida < 5’; induz na pele resposta de “pápula e vermelhidão”, entretanto na circulação pode desencadear um choque e colapso circulatório.
* a histamina tem 2 receptores : H1 medeia os efeitos do músculo liso vascular e brônquico, sendo bloqueado por drogas anti-histamínicas (mepiramina e terfenadina); H2 medeia a secreção gástrica ácida, sendo bloqueado por drogas (cimetidina e ranitidina).
 Mastócitos – tecido conjuntivo da pele, pulmões e trato gastrointestinal.
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Neutrófilos
 São as células brancas do sangue mais abundantes (50-70%).
 Adaptados p/ eliminar as bactérias e os fungos
 Núcleo polimórfico (multilobado) e grânulos citoplasmáticos
 Meia-vida no sangue = 6h; nos tecidos = 1-2 dias
 São fagócitos.
 Liberam uma variedade de citocinas, inclusive os pirógenos causadores da febre e mediadores químicos da resposta inflamatória
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Eosinófilos
 compreendem 3-5% dos granulócitos circulantes; 
 proteção contra parasitas multicelulares (vermes), entretanto são importantes nas manifestações da alergia.
 O mecanismo de migração é similar ao dos neutrófilos.
 Meia-vida no sangue de 6-12 horas.
 A maioria dos eosinófilos ativos são encontrados no trato digestivo, pulmões e tecido conjuntivo da pele.
 São fagócitos.
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Monócitos e Macrófagos
Monócitos – 1-6% circulantes no sangue.
Macrófagos – células necrofágicas primárias dos tecidos. Removem partículas maiores como células vermelhas do sangue envelhecidas e neutrófilos mortos.
Os macrófagos podem assumir diferentes morfologias: células epitelióides e células gigantes (fusão de vários macrófagos).
Macrófagos – encontrados em todos os órgãos e tecidos conjuntivos e podem receber nomes especiais: SNC – células gliais; sinusóides vasculares do fígado – células de Kupffer; vias aéreas respiratórias – macrófagos alveolares; osso – osteoclastos.
Os fagócitos mononucleares funcionam como células acessórias nas fases de reconhecimento e ativação das respostas imunes adquiridas.
Obs: necrofágicas – que se alimenta de elementos mortos.
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Linfócitos
 Constituem 20-35% das células brancas do sangue.
 Encontrados na sua maioria nos tecidos linfóides: linfonodos, baço, medula óssea e mucosas.
 São as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir especificamente diferentes determinantes antigênicos.
 Linfócitos virgens – não foram ainda estimulados por antígenos.
Diferem-se em: 
	Linfócitos B – células produtoras de anticorpos.
	Linfócitos T – células efetoras da imunidade celular. Formam duas subpopulações: linfócitos T auxiliares e linfócitos T citotóxicos
	Células NK (Natural killer) – constituem uma terceira população de linfócitos , cuja função principal é exercida na imunidade inata.
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Células Dendríticas
Identificadas morfologicamente pelas suas projeções membranosas ou espiculares.
Derivadas de precursores da medula óssea, maioria de fagócitos mononucleares.
Células dendríticas imaturas – localizam-se nos epitélios da pele e dos sistemas gastrointestinal e respiratório. Principal função: capturar e transportar antígenos protéicos
para drenagem nos linfonodos.
Amadurecimento durante a migração para o linfonodo – eficiência na apresentação do antígeno.
Células dendríticas foliculares – providas de projeções membranosas, presentes nos centros germinativos dos folículos linfóides, no baço e mucosas. A grande maioria não é derivada de precursores da medula óssea . Relacionadas com reconhecimento antigênico pelos linfócitos B.
Reconhecem patógenos e ativam outras 
células do SI através da apresentação de antígenos
não são fagocíticas
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1.4.1 – A) CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs)
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Macrófagos e Apresentação de Antígenos
Depois de fagocitar um micro-organismo invasor, os macrófagos apresentam amostras de seus antígenos aos linfócitos T auxiliares. Estes, por sua vez, alertam outros tipos de linfócitos, que combatem os invasores.
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Opsonização em imunologia, é o processo que facilita a ação do sistema imunológico por fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose. Opson é uma palavra grega que significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digestão. Uma das mais importantes opsoninas provém do complemento: a C3b.
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B) Classes de linfócitos
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1.4.2 - A) IMUNOGLOBULINAS (ANTICORPOS)
CONCEITO
São proteínas plasmáticas efetoras da resposta imunológica.
Combatem substancias e apresentam ações diretas na defesa do organismo.
Elas se combinam exclusivamente com a substância que induziu a sua formação.
Sua constituição básica é de glicoproteínas:
 82 a 96% de polipeptídios
 4 a 18% de carboidratos
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Classes dos Anticorpos
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CARACTERÍSTICAS:
 Têm 2 modos de expressão: podem ser sintetizados e expressos na superfície dos Linfócitos B - receptores do Ag; ou podem ser sintetizados e exportados como proteínas solúveis pelos plasmócitos.
Depois que a forma do sítio de ligação do Ag é determinada num Linfócito B particular, outras partes da molécula do Ac podem ser modificadas p/ dar funções efetoras diferentes.
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Resposta primária e secundária
O 1º encontro com um Ag produz uma resposta de Ac (IgM) em 5-10 dias, aumentando nos próximos 10-20 dias quando, então, começa a decrescer, sem nunca desaparecer completamente.
 No 2º encontro c/ esse mesmo Ag, a resposta de Ac (IgG) é mais rápida, alcançando um nível mais alto que o anterior (1ª resposta), portanto esta resposta é antígeno-específica e de memória.
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1.4.2 – B) CITOCINAS
 CONCEITO
São peptídios produzidos por células estimuladas antigenicamente que atuam:
 na própria célula produtora (ação autócrina), 
 em células próximas (ação parácrina),
 em células distantes (ação endócrina).
Podem ser sintetizadas principalmente por monócitos e macrófagos (monocinas) ou por linfócitos (linfocinas). Recebe a denominação de citocinas para ambos os casos, já que não tem uma origem exclusiva.
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CATEGORIAS FUNCIONAIS:
	a) Mediadores e reguladores da imunidade inata: produzidos pelos fagócitos mononucleares. 
	b) Mediadores e reguladores da imunidade adquirida: produzidos principalmente pelos linfócitos T. 
	c) Estimuladores da hematopoiese: produzidos pelas células estromais da medula óssea, por leucócitos e por outras células. 
CARACTERÍSTICAS:
 Ação rápida e autolimitada;
 Necessitam de receptores;
 Apresentam tropismo por várias células (pleiotropismo);
 Uma citocina apresenta diferentes efeitos;
 Diferentes citocinas podem apresentar o mesmo efeito.
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1.4.2 – C) QUIMIOCINAS
Formam uma grande família de citocinas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração deles do sangue para os tecidos.
São proteínas formadas por uma pequena quantidade de aminoácidos, cuja a maioria é sintetizada por monócitos e macrófagos.
 Constituem um grupo de moléculas que promove de forma parácrina ou endócrina a atividade quimiotática de diferentes células, direcionando o deslocamento destas para o local do processo infeccioso.
 As células atraídas possuem receptores para quimiocinas, sendo os neutrófilos, os monócitos e os eosinófilos os principais
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1.4.2 – D) COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL (MHC)
As proteínas do MHC são também conhecidas como Antígenos Leucocitários Humanos (HLA).
 É codificado por genes do cromossoma 6.
A função das moléculas de MHC é de apresentar peptídeos derivados de patógenos para células T (CD4 ou CD8). A conseqüência disto será uma resposta imune adequada e específica, de acordo com a infecção: resposta humoral e/ou celular.
Os MHC são a razão dos tecidos não poderem ser transplantados de uma pessoa para outra sem antes ser estabelecida a compatibilidade.
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Como os fragmentos de antígenos chegam ao lado de fora das células apresentadoras de antígenos?
 Antígenos livres no fluido extracelular não podem simplesmente se unir aos receptores MHC vagos na superfície celular. 
 Um fagócito deve ingerir e digerir o antígeno.
 Fragmentos do antígeno digerido se combinam com o MHC e são inseridos na membrana celular por exocitose. Os marcadores extracelulares contendo o antígeno comunicam os linfócitos para destruírem a célula infectada.
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Classificação
Existem dois tipos de moléculas do MHC:
 MHC da classe I – são encontradas em todas as células nucleadas.
 Quando os vírus e as bactérias invadem a célula, eles são digeridos em fragmentos de peptídios;
 Os fragmentos são carregados sobre “plataformas” MHC-1 e inseridos na membrana celular. Os linfócitos T que se ligam ao complexo antígeno-MHC classe I matam então a célula para impedir a reprodução do patógeno invasor.
 MHC da classe II – são encontradas em células imunes apresentadoras de antígenos (macrófagos, monócitos, linfócitos B e células dendríticas);
 Quando a célula apresentadora de antígeno engloba e digere o antígeno, os fragmentos reaparecem na membrana celular combinados com as proteínas MHC classe II.
 O complexo antígeno-MHC II então se liga e ativa outras células imunes.