1 resumo-Imunologia Med

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Imunologia Médica
Imunologia 
Flávia Demartine
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célilas e órgãos do sistema imune
1-células do sistema imune
Respostas imunes inatas e adaptativas dependem das atividades dos leucócitos (células brancas). 
São originárias da medula óssea e são formadas pela célula tronco hematopoiética (HSC)
· Célula troco hematopoiética origina as células mieloides e linfoides 
- Linhagem mieloide inclui a maioria das células do sistema imune inato;
 - Os linfócitos do sistema imune adaptativo e as células natural killers (NK) da imunidade inata pertencem à linhagem linfoide.
Fagócitos
· Consistem em neutrófilos e macrófagos – são as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados.
· Respostas na defesa do hospedeiro: 
a) Recrutamento das células para locais de infecção;
 b) Reconhecimento e ativação pelos microrganismos; 
c) Ingestão dos microrganismos por processo de fagocitose; 
d) Destruição dos microrganismos ingeridos.
· Secretam citocinas (mediadores inflamatórios químicos) e estão em contato direto com elas.
- Se comunicam com outras células de modo a promover ou regular as respostas imunes.
Neutrófilo
• Leucócito polimorfonuclear – núcleo segmentado em três a cinco lóbulos conectados. 
• Contém grânulos com espécies reativas de oxigênio (ROS), enzimas (lisozima, colagnase, elastase), defensinas e catelicidinas. 
• População mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes. 
• Medeia as fases iniciais das reações inflamatórias – são os primeiros a chegar no sangue. 
• Formam redes extracelulares de defesa – NETs (neutrophil extracellular traps).
- Barreira física formada por cromatina que evita a disseminação dos microrganismos (observe a imagem ao lado) - Resulta numa forma única de morte (“suicídio”) celular programada – NETose.
- Há liberação de enzimas (grânulos) que danificam o tecido saudável, i.e., o próprio organismo!
• Principal componente do pus 
• Produção aumenta em infecções – leucocitose (aumento do número de neutrófilos no sangue).
 • Possuem vida curta → circulam pelo sangue por horas ou poucos dias. 
Macrófago
• Monócito: forma circulante (no sangue)
→Corresponde a 5-10% das células sanguíneas.
→Monócitos inflamatórios – entram rapidamente nos tecidos em resposta à infecção; 
→Monócitos patrulhadores – arrastam-se lentamente pelas paredes dos vasos;
→Medeia as fases iniciais das reações inflamatórias – são os segundos a chegar no sangue (±12h). 
→Quando entram no tecido se diferenciam em macrófagos – forma tecidual.
• Macrófago: é um fagócito profissional, i.e., ele é especializado em fagocitose.
 → Macrófagos são amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na imunidade inata e adaptativa.
 • Assumem fenótipos especializados dependendo do tipo de órgão: micróglia (SNC), Kuppfer (fígado), macrófago alveolar (pulmões), macrófagos sinusoidais (baço), osteoclasto (osso), célula de Langerhans (epiderme), célula mesangial do glomérulo (rim) e histócito (derme).
• Células da linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea. 
→Precursores evoluem para monócitos, que entram e circulam no sangue e, então, migram para os tecidos, especialmente durante as reações inflamatórias, onde eles então amadurecem em macrófagos (observe a imagem abaixo).
• Promovem ingestão e morte de microrganismos.
→ Também participam do processo de limpeza após a infecção ou lesão tecidual.
 - Células mortas do hospedeiro, tecidos mortos e neutrófilos acumulados na infecção;
 - Evitam reações inflamatórias resultante da morte dessas células e tecidos. 
• Secretam citocinas com o objetivo de: 
a) Aumentar o recrutamento de mais monócitos (macrófagos) – aumento da resposta protetora contra os microrganismos; 
b) Promover o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose).
· Macrófagos possuem receptores que detectam vários tipos de microrganismos e que podem ativá-lo para a fagocitose e/ou para secretar citocinas inflamatórias (conforme as imagens ao lado e abaixo).
- Detectam PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) e DAMPs (damage associated molecular pattern, ou dano associado a padrões moleculares – lesão tecidual). 
Observação: quimiocinas são citocinas associadas com quimiotaxia (movimento).
Importante: a comunicação dos macrófagos é feita através de citocinas. 
- Citocinas são proteínas envolvidas na sinalização do sistema imune que atuam a nível local e sistêmico → podem ter atividade autócrina, parácrina e endócrina.
→Envolvidas na sinalização celular como agentes imunomoduladores; 
→Produzidas por muitos tipos de células;
 →Cada citocina costuma ter diversas células-alvo; →Citocinas diferentes induzem efeitos biológicos diferentes; →Para agirem, as citocinas precisam interagir com o receptor correspondente na célula-alvo.
Mastócitos 
• Célula tecidual – presente na pele, mucosa epitelial e tecido conjuntivo, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores.
 • Expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos.
→ Relacionam-se com as reações alérgicas mediadas por IgE. → Também desempenham um papel importante em respostas a helmintos.
 • Mastócitos funcionam como sentinelas nos tecidos → reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas, quimiocinas, mediadores lipídicos, fatores de crescimento e antimicrobianos. 
• Reconhecem vários sinais de infecção por patógenos (PAMPs) e de dano celular (DAMPs);
Basófilos 
• Célula circulante – tem muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos – também produzem histamina.
→São capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos 
- Também expressam receptores para IgE. 
- Envolvidos em reações alérgicas mediadas por IgE.
 • Secretam citocinas, quimiocinas, mediadores lipídicos, fatores de crescimento e produtos antimicrobianos. 
• Envolvidos no combate a infecções parasitárias (principalmente helmintos).
Eosinófilo 
· Célula circulante – contém grânulos citoplasmáticos que contem enzimas danosas as paredes de parasitos, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro.
→ Grânulos acidófilos contendo proteínas citotóxicas, mediadores lipídicos, citocinas inflamatórias/hematopoiéticas e quimiocinas.
 • Sua principal função é a destruição de organismos patogênicos que são muito grandes para serem fagocitados por outras células, como é o caso dos helmintos. 
• Também envolvidos na fase crônica das doenças alérgicas. • Eosinofilia = número maior ou igual a 600 células/mm3 → infecções (helmintos), alergias, neoplasmas, desordens do tecido conjuntivo, respostas a medicamento.
2-Células Apresentadoras de Antígenos (APCs)
• APCs referem-se às células que apresentam antígenos aos linfócitos T. 
→Capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos.
 • Principal tipo de APC envolvido na iniciação das respostas da célula T é a célula dendrítica. 
• Células B e macrófagos também apresentam antígenos às células T auxiliares CD4.
→Células B: em respostas imunes humorais;
 →Macrófagos: em respostas imunes mediadas por células (no local da infecção).
 • Células dendríticas e macrófagos podem reconhecer e responder aos microrganismos durante as reações imunes inatas e, assim, ligam as reações imunes inatas às respostas do sistema imune adaptativo.
Células Dendríticas
• Células dendríticas: são as células apresentadoras de antígenos (APCs) mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa;
 • Presentes em órgãos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos;
 • Possuem projeções membranosas;
 • Capturam e apresentam antígenos aos linfócitos Tatravés de:
→ Fagocitose 
→ Endocitose mediada por receptor
→ Pinocitose 
Transportam os patógenos para os linfonodos regionais – locais onde ocorrem a apresentação dos antígenos para os linfócitos T. 
• Possui vários subtipos: de linhagem mieloide ou linfoide; • Críticas para o início da resposta imune adaptativa (maior importância!).
→São as células especializadas em iniciar as respostas imunes adaptativas; 
→Possuem muitos receptores de PAMPs
• Apresentação de antígenos:
→As moléculas de MHC (complexo principal de histocompatibilidade, do inglês major histocompatibility complex) têm a função de apresentar antígenos proteicos (pedaços de proteínas presentes na membrana) para os linfócitos T.
 - Existem, em média, mais de 100.000 moléculas de MHC em cada célula (na imagem abaixo temos o exemplo de uma parte da membrana com moléculas MHC e antígenos).
→A célula dendrítica migra para os linfonodos para apresentar os antígenos para os linfócitos T; 
→Ela formará uma sinapse imunológica com o linfócito T que for capaz de reconhecer o antígeno apresentado, induzindo-o a se dividir e a se diferenciar;
→ Esse processo de divisão e diferenciação é chamada de ativação. 
• Resposta mediada pela célula dendrítica depende de qual tipo de patógeno ela detectou.
Linfócitos 
· Células-chave da imunidade adaptativa; 
• 20-40% das células sanguíneas – 2ª mais abundante no sangue;
 • Muito difíceis de distinguir morfologicamente
→ São distinguidos imunologicamente pela expressão de marcadores de superfície; 
→ Os marcadores de superfície seguem uma nomenclatura chamada Cluster of Differentiation (CD, “agrupamento de diferenciação”). 
• São as células exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos cada um específico para um determinante antigênico diferente.
→ Cada (clone de) linfócito é um especialista, i.e., produz apenas um tipo de receptor de antígenos, que é diferente dos demais clones;
 → O linfócito só será ativado se reconhecer o “seu” antígeno em uma célula dendrítica; 
→ Os linfócitos ativados se multiplicarão, sofrendo diferenciação e participarão da resposta imune adaptativa.
· Os linfócitos podem ser:
 → Virgens: são aqueles que completaram a maturação, mas não encontraram o seu antígeno ainda – estão em “modo de espera”, i.e., ainda não foram ativados; →Efetores: estão ativados, diferenciados e participam da resposta adaptativa – a maioria morrerá por apoptose no final da resposta imune adaptativa;
→De memória: gerados durante a ativação e/ou durante a resposta imune – estão em “modo de espera” e são rapidamente ativados no reencontro com o (mesmo) antígeno.
Importante: mesmo sem o contato prévio com uma determinada doença, possuímos linfócitos para “n” doenças, ou seja, nosso corpo os produzem mesmo na ausência de antígenos.
Subgrupos de Linfócitos
 • Linfócitos B: células responsáveis pela produção de anticorpos. 
→Derivam da medula óssea (maturação);
→Seu receptor de antígenos é o receptor de célula B (BCR), uma molécula de anticorpo ligada à membrana, capaz de se ligar a antígenos; 
→Antes da ativação, o linfócito B não secreta anticorpos, apenas expressa o BCR na membrana celular – a geração do BCR é aleatória e independente de antígeno;
→Uma vez ativado pelo antígeno, o linfócito B se diferencia em um plasmócito, especializado em secretar anticorpos;
Obs: são chamadas de “B” porque, em pássaros, elas foram encontradas maduras em um órgão denominado bursa de Fabricius.
• Linfócitos T: são os mediadores da imunidade celular. 
→Maturação ocorre no timo com produção do TCR funcional;
→Cada linfócito T produz um receptor de antígenos com especificidade única, o receptor de célula T (TCR); 
→TCR reconhece antígenos de uma forma diferente da célula B:
- Peptídeos pequenos ligados a uma molécula apresentadora de antígeno, o MHC, nas células apresentadoras de antígeno.
→Duas populações principais:
 - Linfócito T citotóxico (TC): especializado em reconhecer e matar células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. 
∟Grânulos com perforina e granzima levam a indução de morte por apoptose; 
∟Também é uma fonte importante da citocina interferon-gama e outras; 
∟Expressa o marcador CD8.
Linfócito T auxiliar (T helper ou TH): exerce diversas funções moduladoras na resposta imune adaptativa. 
∟Várias subpopulações;
 ∟Expressa o marcador CD4. 
* Linfócitos T CD4 ativados podem se diferenciar em vários tipos de células T auxiliares.
Células NK (Natural Killer) 
• Célula de linhagem linfoide, mas que não expressa TCR; 
• Matam células infectadas por vírus e células cancerosas → desencadeia apoptose; 
• Também mata células opsonizadas com anticorpos; 
• É uma fonte importante de interferon-gama, citocina importante no combate às infecções virais; 
• Importante na gravidez – remodelamento tecidual.
Outras Células Linfoides 
• Células γδ: expressam cadeias de TCR do tipo γ e δ, ao invés das cadeias α e β dos linfócitos T convencionais – constituem < 5% dos linfócitos do corpo – reconhecem uma gama limitada de antígenos peptídicos e não peptídicos. 
• Células NKT: são células T com TCR do tipo αβ e que possuem marcadores de células NK – reconhecem antígenos glicolipídicos.
· Células linfoides inatas: de origem linfoide, mas sem a expressão de TCR – incluem as células NK e estão envolvidas na resposta imune inata.
3-Órgãos e Tecidos Linfoides
Órgãos linfoides primários: locais de produção e amadurecimento dos linfócitos.
· Medula óssea: local de produção e amadurecimento do linfócito B e da produção do linfócito T; 
· Timo: local de amadurecimento do linfócito T.
Órgãos e tecidos linfoides secundários: são os tecidos onde ocorre a apresentação de antígenos aos linfócitos e consequente ativação destas células (para o ataque ou para a tolerância). 
· Linfonodos 
· Baço
· Tecidos linfoides associados a mucosas
· Tecidos linfoides associados a pele.
Medula Óssea 
• Local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes (hematopoiese), e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B.
 • Na puberdade, a hematopoiese se dá principalmente em ossos chatos (esterno, vértebras, ilíaco e nas costelas); 
→Fígado e baço podem se tornar locais de hematopoese extramedular em alguns casos.
 • Proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas por citocinas.
 → Células estromais e macrófagos (normalmente);
→Células T ativadas e macrófagos ativados (em resposta à infecção).
Timo
 • Local da maturação da célula T 
• Órgão bilobado, cada lobo com múltiplos lóbulos 
• Cada lóbulo é dividido em um córtex externo e uma medula interna 
→Córtex: denso em linfócitos (“timócitos”) 
→Medula: rica em macrófagos e células dendríticas, menos densa em linfócitos
→Células epiteliais tímicas: papel fundamental na maturação e seleção dos linfócitos
 - Células epiteliais do córtex: importantes nas fases iniciais de maturação – produzem IL-7;
 - Células epiteliais da medula: importantes na seleção dos linfócitos.
 ∟Possuem células epiteliais tímicas medulares (MTEC) – tem um papel especial na apresentação dos próprios antígenos às células T em desenvolvimento e causando sua deleção – este é um mecanismo para garantir que o sistema imune permaneça tolerante a ele mesmo. 
• Os timócitos passam por vários estágios de maturação, migrando do córtex para a medula.
→Somente células T virgens maduras existem no timo;
 →No processo, vários timócitos falharão em maturar e morrerão.
 Importante: timócitos são linfócitos T em vários estágios de maturação.
Sistema Linfático 
• O sistema linfático consiste em vasos especializados que drenam fluido dos tecidos para dentro e para fora dos linfonodos e, então, para o sangue. 
• Envolvido na hemostasia do fluido tecidual e nas respostas imunes.
 • O fluido capturado – a linfa – é levada pelos linfáticos de volta à corrente sanguínea, passando por um ou mais linfonodos, que têm a função de filtrar o líquido e de iniciaras respostas imunes adaptativas.
→A linfa é bombeada pela contração de músculo liso e da pressão exercida pelos músculos esqueléticos.
• Os vasos drenam para os linfonodos por vasos aferentes, saindo deles por vasos eferentes 
• Quase todos os linfáticos convergem para o ducto torácico, que esvazia para dentro da veia cava superior.
 • Relação entre capilares sanguíneos e linfáticos no tecido: os capilares linfáticos capturam fluido, partículas solúveis e proteínas intersticiais, assim como células do sistema imune do tecido circundando os capilares sanguíneos.
Linfonodos (Gânglios Linfáticos) 
• Órgãos linfoides secundários, encapsulados, vascularizados e com características anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas aos antígenos carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos.
 • Existem cerca de 500 linfonodos no corpo humano. 
• Um linfonodo é (observe a imagem ao lado): 
→Dividido em córtex e medula 
→Córtex externo: agregados de células denominados folículos (zonas de células B) 
→Cada folículo pode ou não conter centros germinativos 
- Folículos primários: sem centro germinativo
 - Folículos secundários: com centro germinativo.
→Em volta dos folículos, encontra-se o paracórtex (zona de células T), rico em linfócitos T, células dendríticas e fagócitos. 
• São nos linfonodos que ocorre a montagem da resposta imune adaptativa.