Imprinting genômico

Prévia do material em texto

CENTRO UNIVERSITÁRIO LUTERANO DE JI-PARANÁ – CEULJI
BRUNA DE ALMEIDA MATOS
FRANCIELE FIALHO AGUIAR
IMPRINTING GENÉTICO
Ji-Paraná 2015
CENTRO UNIVERSITÁRIO LUTERANO DE JI-PARANÁ – CEULJI
BRUNA DE ALMEIDA MATOS
FRANCIELE FIALHO AGUIAR
IMPRINTING GENÉTICO
Trabalho apresentado ao Centro Universitário Luterano de Ji-Paraná – Ceulji/Ulbra, como parte dos requisitos para obtenção de nota na disciplina Genética Humana, no curso de Farmácia, para avaliação da Prof. Daniela C. Lemos de Carvalho.
Ji-Paraná 2015
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO............................................................................................................ 4
1. IMPRINTING GENÉTICO................................................................................................5
2. SILENCIAMENTO GÊNICO....................................................................................8
3. MPRINTING GENÔMICO E DOENÇAS HUMANAS..............................................9
3.1 SINDROME DE PRADER WILLI....................................................................10
3.2 SÍNDROME DE ANGELMAN.........................................................................11
3.3 SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN...................................................11
CONCLUSÃO.............................................................................................................13
REFERÊNCIAS..........................................................................................................14
INTRODUÇÃO
 As células somáticas de organismos diplóides possuem duas cópias de cada genoma. Cada gene autossômico é consequentemente representado por duas cópias, ou alelos, com uma cópia herdada do pai e outra da mãe na fecundação. Para a grande maioria dos genes autossômicos, a expressão ocorre a partir dos dois alelos simultanemante. Entretanto, para uma pequena proporção (menor que 1%) de genes são "imprintados"(=imprinted), ou seja, a sua expressão ocorre a partir de somente um alelo. O alelo expressado pode ser da mãe ou do pai, dependendo do gene.
 O imprinting genómico é um mecanismo de regulação da expressão génica que permite apenas a expressão de um dos alelos parentais. Ao contrário da maioria dos genes em que a expressão é bialélica, os genes que estão submetidos a este mecanismo (genes imprinted) têm expressão monoalélica; por definição, num loci imprinted, apenas um alelo está activo (materno ou paterno), e o inactivo está epigeneticamente marcado por modificação histónica e/ou metilação das citosinas. Estas alterações epigenéticas ocorrem num dos alelos do gene imprinted, enquanto que o outro alelo permanece desmetilado e activo. Deste modo, o encontro dos dois alelos parentais, um metilado e outro não metilado, na fertilização, vai permitir um desenvolvimento embrionário normal.
IMPRINTING GENÔMICO 
 O imprinting genômico é um processo biológico normal, onde um gene ou grupo de genes é marcado bioquimicamente com informações sobre sua origem parental. Assim, haverá uma marcação específica se o gene teve origem paterna ou materna e, deste modo, se deve ser expresso ou não a fim de manter um funcionamento celular normal.
 Os mecanismos de “imprinting” ocorrem em numerosas espécies de insetos, plantas e mamíferos. Este mecanismo pode implicar um simples gene, parte de um cromossomo, um cromossomo inteiro ou todos os cromossomos de um dos pais. “Imprinting” de genomas pode estar envolvido na escolha do cromossomo X a ser desativado, pois pode influenciar na escolha do cromossomo a ser desativado. 
 O impriting genômico ocorre durante a meiose na formação dos gametas, em células da linhagem germinativa, resultando na inativação alélica de certos genes. Como esses genes são impressos diferentemente nos espermatozoides e óvulos, um zigoto expressa apenas um alelo de um gene impresso, ou o alelo herdado da mãe ou o alelo herdado do pai. As impressões são transmitidas para todas as células do corpo durante o desenvolvimento; assim, ou o alelo materno ou o paterno de um determinado gene impresso é expresso em cada célula daquele organismo. 
 Em cada geração, as impressões antigas são “apagadas” durante a gametogênese e os cromossomos dos gametas em desenvolvimento são novamente impressos de acordo com o sexo do indivíduo formando os gametas. Em uma determinada espécie, os genes são sempre impressos da mesma forma. Por exemplo, um gene impresso para a expressão do alelo materno é sempre impresso para a expressão do alelo materno, geração após geração. 
 Um dos primeiros genes impressos a ser identificado pela ciência foi o fator 2 de crescimento semelhante à insulina (Igf2), que apesar de imprescindível para o desenvolvimento embrionário no meio uterino, apenas o alelo paterno é expressado. Logo em seguida foi descoberto o gene H19 que só se expressa da linhagem materna produzindo um RNA não codificante que tem a propriedade de inibir a transcrição do Igf2, assim regulando o crescimento fetal.
  A super expressão do Igf2 pode ser responsável pelo crescimento excessivo do embrião e, em geral, só se expressa na ausência de H19. O interessante é que a expressão dos genes H19 e Igf2 estão intimamente ligadas, uma vez que estão expressos nos mesmos tecidos durante o desenvolvimento fetal, embora a partir de diferentes alelos parentais.
 De acordo com a “Teoria do Conflito Genético”, o impriting genômico é consequência de um efeito evolutivo entre os mamíferos, os genes que sofrem imprinting seriam mediadores da “batalha entre os sexos” no período fetal, apresentando funções opostas: genes de expressão paterna geralmente promovem o crescimento (por exemplo, Igf2), enquanto genes de expressão materna o suprimem (por exemplo, H19, que inibe a transcrição do gene Igf2). Isto sugere que o interesse paternal é na otimização de seus alelos para adquirir maior quantidade possível de nutrientes, assim garantindo descendentes maiores e mais fortes. 
 No entanto, o interesse das fêmeas é de restringir o crescimento fetal, assim assegurando sua sobrevivência e do feto, possibilitando uma vida reprodutiva mais longa.
       No fim da década de 1980, dois grupos de cientistas, um na Filadélfia e outro em Cambridge criaram camundongos uni parentais fundindo pro núcleos de dois óvulos e de dois espermatozoides.
 No caso de embrião de duas mães, ele estava adequadamente organizado, mas não podia produzir uma placenta com que se sustentar. No caso dos dois pais, o embrião desenvolveu uma placenta grande e saudável e a maior parte das membranas que envolvem o feto. Mas dentro, onde o embrião deveria estar, havia uma massa desorganizada de células sem nenhuma cabeça perceptível.
Esses resultados revelaram que os genes paternos são responsáveis pela placenta e os maternos são fundamentais para o desenvolvimento do embrião e do cérebro. A resposta foi dada por David Haig de Oxford! Ele observou que a placenta literalmente cava seu caminho nos vasos da mãe, forçando-os a se dilatar, e em seguida produz hormônios que aumentam a pressão arterial e a taxa de açúcar ao sangue da mãe. A mãe reage aumentando seus níveis de insulina para combater está invasão. 
Mas, se por alguma razão o hormônio fetal não é produzido, a mãe não precisa aumentar os níveis de insulina, o que resulta em gravidez normal. Em outras palavras, embora mãe e feto tenham um propósito comum, eles disputam ferozmente sobre a quantidade de recursos da mãe que o feto pode ter – exatamente como mais tarde fazem durante o desmame. Portanto o imprinting paterno parece “desligar” seletivamentegenes envolvidos com o desenvolvimento do embrião, e o imprinting materno parece “desligar” seletivamente genes envolvidos com formação da placenta.
Tentarei explicar esse cabo de guerra! O conflito entre machos e fêmeas vem do fato da fêmea carregar o filhote no ventre e ter certeza que ele realmente é seu. Já o macho pode muito bem estar criando um filhote que saiu da barriga de sua fêmea, mas que não é dele. Uma placenta bem desenvolvida dá origem a um bebê maior e mais forte, que tem mais chances de sobreviver, mas enfraquece tanto a mãe quanto os outros filhotes que ela possa estar carregando na mesma gestação. 
Em muitos mamíferos é comum à poli ovulação/poli fecundação - a fêmea é capaz de carregar filhotes de diferentes machos em uma mesma gestação. Se um filhote carrega um gene do pai que estimula a formação de uma placenta grande, então aquele filhote receberá mais nutrientes que os outros, e nascerá com mais chances de sobreviver. Para o filhote e para o pai dele é ótimo, mas para a mãe e os outros filhotes dela, é muito ruim. Como a mãe tem sempre certeza que os filhotes são dela, ela quer mais é variar o macho, para ter uma prole diversificada, e com mais chances de ter seus genes se fixando na população. Para isso, ela quer garantir que os recursos energéticos que pode investir na reprodução, sejam divididos igualmente entre os filhotes, sem que ela aumente o risco de morte durante o nascimento, ou seja, prejudicada nas próximas gestações. 
Para o macho, essa diversificação da fêmea não é interessante, porque criar futuros competidores para os seus genes. Então ele, além de cuidar para que ninguém mais fecunde a sua fêmea, coloca nos seus espermatozoides genes que vão explorar os recursos energéticos da fêmea e minimizar as chances de sucesso de outros filhotes dela que não sejam seus.
 Isso explica o motivo pelo qual o imprinting não ocorre em animais que põe ovos, porque uma célula dentro do ovo não tem meios de influenciar o investimento feito pela mãe no tamanho da gema: ela está fora do corpo antes que a mãe possa manipulá-la. Da mesma forma, mesmo em marsupiais, como cangurus, com bolsas no lugar de placentas, não têm genes que sofram imprinting. O imprinting é uma característica de mamíferos eutérios e de angiospermas cujas sementes obtêm sustento da planta que a gerou.
Por tudo isso, parece que os genes com imprinting são encontrados, de modo geral, em pares antagônicos e que existem somente para combater um ao outro. Vejamos outro exemplo. No SNC, a maior parte do pros encéfalo (córtex cerebral) é construída por genes “marcados” pela mãe, enquanto grande parte do hipotálamo, na base do cérebro, é construída por genes “marcados” pelo pai.
 Na opinião do cientista Robert Trivers do Imperial College de Londres, esta diferença reflete o fato de que o córtex tem a função altruísta de cooperar com os parentes maternos, enquanto o hipotálamo, centro controlador das emoções, é um órgão egoísta.
SILENCIAMENTO GÊNICO
O imprinting genômico é um processo cíclico que normalmente dura apenas uma geração. Ambos os imprint da geração anterior são apagados nas células primordiais e substituídos por um imprint paterno ou materno durante a espermatogênese e a ovocitagênese, respectivamente. O imprint de cada alelo em um locus é geralmente mantido durante todas as divisões de células somáticas após a fertilização. Se um alelo ativo imprintado não é transcrito em todos os tipos de células, ele será ligado no momento e tipo celular apropriado. A especificidade do efeito genitor de origem permanece a mesma de geração a geração. Em outras palavras, um alelo paternamente silenciado está sempre inativado durante a espermatogênese, e um alelo maternamente silenciado durante a ovocitogênese.
	Pouco se sabe sobre os mecanismos de apagar, estabelecer, manter e ler os imprints. Entretanto, estudos de diferenças moleculares entre pares de alelos opostamente imprintado identificaram alguns processos específicos de gametas que contribuem para a regulação de alelos individuais. Em particular, a atenção enfocou a metilação do DNA como o meio principal de silenciamento do alelo por genitor de origem e, menos frequentemente, a ativação. 
Especificamente, uma metilação do DNA envolve a adição de um grupo metila (CH3) na posição 5 de uma citosina no DNA imediatamente a 5’ de uma guanina, isto é, a citosina de um dinucleotídeo CpG é metilado. A metilação do DNA é estabelecida e mantida pelas DNA metiltransferases. 
Geralmente, a extensão da metilação do DNA está inversamente correlacionada à atividade gênica. As regiões das repetições CpG (ilhas de CpG) que precedem genes comumentes expressos (genes de manutenção) não são metiladas. Por outro lado, os genes que são transcricionalmente inativos em geral são muito metilados (hipermetilados).
IMPRINTING GENÔMICO E DOENÇAS HUMANAS
A maioria dos genes imprimáveis afeta o crescimento fetal, a transferência de nutrientes através da placenta, a proliferação celular ou o desenvolvimento do cérebro. Em geral, os genes que são expressos paternamente promovem o crescimento, e os que são expressos maternalmente restringem a proliferação celular.
Assim, o imprinting genômico pode equalizar estas tendências conflitantes. Além disso, as mutações de genes imprintados seriam esperadas tendo um impacto nestes processos. 
O Igf2 é um gene que sofre imprinting. Basta uma única cópia da forma mutante do gene Igf2 (a vermelho) para causar anomalias no crescimento, mas só se a variante anormal do gene for herdada do pai. 
O fator de crescimento semelhante à insulina 2 (Igf2), que ajuda no crescimento do feto dos mamíferos, é um exemplo de um gene que sofre imprinting. Neste caso, só a cópia paterna do Igf2 é expressa ao longo da vida dos descendentes. A cópia materna mantém-se inativa (não é expressa).
Os cientistas descobriram que este "silenciamento" seletivo do Igf2, e de outros genes, ocorre em todos os mamíferos placentários examinados até ao momento, mas não nas aves.
Porque será que a Natureza tolera um processo que coloca o organismo em risco porque só uma das cópias do gene funciona? Segundo muitos investigadores, a razão mais provável é o conflito de interesses existente entre mães e pais cujo campo de batalha é o DNA.
SINDROME DE PRADER WILLI
 A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma anomalia cromossómica de microdeleção/dissomia de ocorrência esporádica, com uma prevalência entre 1/10.000 e 1/30.000. A síndrome caracteriza-se por hipotensão grave e dificuldades alimentares no início da infância (0-2 anos) seguidos de ingestão excessiva de alimentos, obesidade mórbida e atraso mental (geralmente moderado) no final da infância. 
 O grau de atingimento cognitivo é variável e consiste em dificuldades de aprendizagem e alterações do comportamento. A baixa estatura e a ausência de desenvolvimento pubertário estão geralmente presentes. Em 70% dos casos o SPW resulta da deleção 15q11-13 no cromossoma 15. Cerca de 30% destes doentes têm dissomia uniparental materna do cromossoma 15 e os restantes têm translocações ou outras alterações estruturais neste mesmo cromossoma. 
 O teste genético molecular é muito importante para o diagnóstico inicial e aconselhamento genético familiar, dado que a orientação e intervenção precoces podem influenciar significativamente o prognóstico. O SPW requer tratamentos sintomáticos e preventivos que incluem inicialmente o tratamento da hipotensão e das dificuldades alimentares, seguido da obesidade, escoliose e alterações de comportamento. A terapia com hormona de crescimento ajuda a normalizar a altura, a aumentar a massa corporal magra e é benéfica para o controlo do peso. Deve ser dado um seguimento específico aos doentes com hipotireoidismo e hipogonadismo.
SÍNDROME DE ANGELMAN
 Relatada pela primeira vez em 1965 pelo neurologista britânico, Dr. Harry Angelman, é um distúrbio neurológico causando Retardo Mentais alterações de comportamento e características físicas próprias. Por ser umadoença rara e pouco divulgada, esta doença genética compromete substancialmente o diagnóstico por parte dos profissionais da saúde infantil e mesmo da neuropsiquiatria. 
É feito, geralmente a partir do primeiro ano de vida por um pediatra, geneticista clínico ou pelo neurologista que se baseiam na história do desenvolvimento motor, desenvolvimento da fala, em relatos de movimentos atípicos incluindo tremores, flapping das mãos, andarem desequilibrado com as pernas rígidas, abertas e os braços afastados do corpo na tentativa de melhorar o equilíbrio.
O paciente com esta síndrome tem um comportamento alegre, caracterizado com riso fácil e frequente, se comunicando com dificuldade em consequência da diminuição de sua capacidade de expressão oral.
 A epilepsia pode ser controlada através do uso de medicação, a fisioterapia é uma aliada importante para estimular as articulações prevenindo sua rigidez. Terapia ocupacional ajuda a melhorar a motricidade fina e controlar a conduta motoro-bucal. 
SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
A Sindrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) é um transtorno de crescimento caracterizado por microssomia (tamanho corporal grande), macroglossia, visceromegalia, tumores embrionais (ex., tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiossarcoma), onfalocele, hipoglicemia neonatal, dobras/orifícios nos ouvidos, citomegalia adrenocortical e anomalias renais.
A BWS afeta cerca de 1 em cada 12.000 nascidos vivos no mundo.
As causas geneticas da BWS são complexas e geralmente resultam de regulação anormal de genes na região do cromossomo 11. Ao menos 50% dos casos resultam do processo de metilação, o qual é uma reação química que liga pequenas moléculas do grupo metil a certos segmentos de DNA.
 Nos genes em que ocorre imprinting, metilação é uma das formas que o gene do pai ou da mãe é marcado durante a formação do óvulo e esperma. BWS é geralmente associada com alterações nas regiões do cromossomo 11 chamadas de regiões de controle de imprinting (ICRs). ICRs controlam a metilação de diversos genes envolvidos no crescimento normal, incluindo CDKN1C, H19, IGF2 e KCNQ1OT1. Alterações na metilação interrompem a regulação desses genes, levando a macrossomia e outras características da síndrome. 
Defeito da parede abdominal: hérnia umbilical. Crescimento de alguns órgãos e tecidos. Anomalias no ouvido externo e orelhas grandes nos recém-nascidos. Olhos grandes e proeminentes. Língua grande. Microcefalia leve. Músculos abdominais separados. Convulsões. Testículos não descendidos. 
 
CONCLUSÃO
 Os telômeros são, portanto, fundamentais no controle da divisão celular e vão sendo encurtados ao longo da vida até perderem sua funcionalidade. O resultado desse processo é o envelhecimento, pois células com telômeros curtos acabam morrendo ou ficam mais vulneráveis a instabilidades genéticas. Isso pode ser comprovado quando se analisa o tecido de um idoso, em que a perda de células é uma das principais características.
  A teoria de que os telômeros são “relógios moleculares das células, embora recente, já apresenta confirmação científica embasada em diversos estudos.  Um dos principais experimentos sobre a importância dos telômeros no envelhecimento, foi a clonagem da ovelha Dolly.  As células utilizadas para a clonagem foram obtidas a partir da glândula mamária de uma ovelha adulta, o que significa que os telômeros dessas células eram menores devido ao desgaste dos ciclos reprodutivos anteriores.
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
SNUSTAD, Peter e SIMMONS, Michael. Fundamentos de Genética. Rio De Janeiro: Ed. Guanabara, 2012, 4º ed.
RINGO, John. Genética Básica. Rio De Janeiro: Ed. Guanabara, 2004.
KAMOUN, Pierre, LAVOINNE, Alain e VERNEUIL Hubert de. Bioquímica e Biologia Molecular. Rio de janeiro: Ed. Guanabara Koogan, 2006.