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ANTIBIÓTICOS ANTIBIÓTICO = contrário à vida (Paul Vuillemin, 1889) Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos vivos ou produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações diminutas. Um antibiótico será tanto mais útil do ponto de vista terapêutico quanto mais se aproximar das seguintes características (antibiótico ideal): 1) Possuir ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microrganismos; 2) Ser bactericida; 3) Exercer sua atividade antibacteriana em presença de líquidos corporais ou exudatos e não ser destruído por enzimas teciduais 4) Não prejudicar as defesas do organismo; 5) Possuir índice de segurança satisfatório e, mesmo em doses máximas administradas durante períodos prolongados, não produzir efeitos adversos graves; 6) Não causar fenômenos de sensibilização alérgica; 7) Não provocar o desenvolvimento de germes resistentes; 8) Possuir características de absorção, distribuição e excreção tais que se torne fácil obter rapidamente níveis bactericidas no sangue, tecidos, líquidos corporais (inclusive LCR) e urina, níveis esses que possam ser mantidos pelo tempo necessário a obtenção de cura; 9) Ser eficaz tanto por via oral como parenteral; 10) Poder ser produzido em grandes quantidades e por baixo custo. A história dos antibióticos pode ser dividida em cinco fases: 1- Estudo científico dos microrganismos e suas relações entre si, estudo este que comprovou que alguns produziam substâncias químicas que inibiam especificamente o crescimento de várias bactérias patogênicas; esta fase vai de 1877 a 1930. 2- Comprovação, com êxito, de que uma dessas substâncias (penicilina) podia ser usada para curar infecções bacterianas do homem; este período estende-se de 1930 a 1944. 3- Procura, em larga escala, pelo método empírico, de outras substâncias que tivessem ação quimioterápica análoga à da penicilina, inclusive as extraídas de plantas e animais superiores; esta fase iniciou-se em 1945 e continua até hoje. 4- Investigação, por métodos científicos, do mecanismo de ação dos antibióticos ao nível molecular, este período começou em 1950 e ainda prossegue. 5- Modificação molecular de antibióticos, com o propósito de obter agentes terapêuticos melhores; esta fase teve início em 1960 e continua até hoje. Classificação Entre os diversos critérios adotados na classificação de antibióticos, os principais são: (a) Biossíntese (b) Espectro de atividade (c) Estrutura química (d) Mecanismo de ação Estrutura química 1- Penicilinas 2- Cefalosporinas 3- Cloranfenicol e derivados 4- Tetraciclinas 5- Antibióticos polipeptídicos 6- Antibióticos poliênicos 7- Antibióticos macrolídicos 8- Aminociclitóis 9- Ansamicinas 10- Antraciclinas 11- Grupo da lincomicina 12- Antibióticos nucleosídicos 13- Antibióticos glutarimídicos 14- Poliéteres 15- Antibióticos diversos Mecanismo de ação 1- Antibióticos que interferem na formação da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenens, monolactâmicos, bacitracina, fosfomicina, vancomicina. 2- Antibióticos que alteram a estrutura e/ou função da membrana citoplasmática: anfotericina B, nistatina, polimixinas, tirotricina (gramicidina). 3- Antibióticos que interferem na síntese de ácidos nucléicos: griseofulvina, rifampicinas. 4- Antibióticos que interferm na síntese de proteínas. • Inibindo a síntese protéica: clindamicina, cloranfenicol, eritromicina, lincomicina, tetraciclinas. • Determinando a síntese de proteínas anormais: aminoglicosídeos. PENICILINAS As penicilinas formam ao lado das cefalosporinas, o grupo dos antibióticos β-lactâmicos clássicos, caracterizados por três aspectos estruturais em comum: a) estrutura β-lactâmica condensada, b) carboxila livre e c) um ou mais grupos amino convenientemente substituídos na cadeia lateral. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral β-lactamicatiazolidínica contendo três centros quirais. CH N CHCOOH C S C CH O CH3 CH3 NHCR1 O ANEL β-LACTÂMICO β-LACTAMASE ANEL TIAZOLIDÍNICO Antibióticos ββββ-lactâmicos não-clássicos: Ácido clavulânico Ácido olivânico Tienamicina Nocardicina A N CH2OH COOH O N S COO O OH NH3 + _ N S COO O OH NH3 H + _ Propriedades físico-químicas � Natureza fortemente dextrorrotatória � São ácidos relativamente fortes (grupo carboxílico), com valores de pKa em torno de 2,65. � Comportam-se como anfóteras quando possuem grupo de natureza básica na cadeia lateral. (Ex: Ampicilina → pKa = 7,4). � Empregadas na forma de sais de sódio, potássio e outros, hidrossolúveis. � São bastante reativas (devido a tensão da ligação amídica no anel β-lactâmico. � Inativadas por hidrólise (ácida, básica ou enzimática) Produto de hidrólise das penicilinas Ataque ao carbonila da cadeia lateral .. H + O N N R O - S COOH O N N R O S COOHH N SNH H H COOHO CR O .. Pencilinas semi-sintéticas: Modificação molecular das penicilinas existentes por síntese química visando a obtenção de propriedades superiores, como: 1- Penicilinas ácido-resistentes. 2- Penicilinas resistentes a β-lactamase. 3- Penicilinas ácido e β-lactamase resistentes 4- Penicilinas de amplo espectro. Relação estrutura química x atividade biológica (copiar do quadro) Penicilinas latentes (Pró-fármacos): Existe preferência pelas penicilinas semi-sintéticas de ação prolongada e pelas chamadas “formas de depósito”, ou seja, penicilinas latenciadas ou pró-penicilinas. As principais são as seguintes: a) Sais pouco solúveis em água → benzatina ampicilina. b) Amidas da ampicilina → aparcilina. c) Amidas da amoxicilina → piridicilina. d) Ésteres da ampicilina → bacampicilina, pivampicilina, talampicilina. e) Ésteres da benzilpenicilina → penamecilina. f) Ésteres da carbenicilina → carfecilina. g) Ésteres da meticilina → tameticilina. Ao lado das formas latentes há também exemplos de penicilinas hibridizadas com tetraciclinas. Penicilinas mais empregadas: Benzilpenicilina, meticilina, nafcilina, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) e carbonicilina. Manifestações alérgicas observadas com as penicilinas Estas manifestações são responsáveis por incidentes e acidentes de intensidade variável. 1) Formação de antígenos 2) Manifestações clínicas Reações imediatas ou anafiláticas Reações aceleradas Reações tardias Tempo de aparecimento e duração de vários tipos de reações de hipersensibilidade 0 – 60 minutos Reações Agudas 1 – 24 horas ReaçõesSubagudas Um dia a várias semanas Reações do Tipo Retardado CHOQUE ANAFILÁTICO URTICÁRIA/ANGIOEDEMA/ASMA BRÔNQUICA/FEBRE EXANTEMA MACULOPAPULAR TROMBOCITOPENIA/AGRANULOCITOSE/ PNEUMOPATIA ALÉRGICA E/OU PLEURITE DISFUNÇÕES EM ORGÃOS/ DERMATITE DE CONTATO Como limitar ou suprimir a ação das ββββ-lactamases: 1) Criação de antibióticos de estrutura resistente a ação enzimática. 2) Diminuição de biossíntese de enzimas. 3) Criação de inibidores das β-lactamases. CEFALOSPORINAS Em 1945 G. Brotzu descobriu na Sardenha um antibiótico de atividade bactericida produzido pelo fungo Cephalosporium acremonium. Cefalosporinas P, N e C. A cefalosporina P era um antibiótico de tipo esteróide, possuidor de espectro de ação muito limitado. A cefalosporina N era uma nova pelicilina, porém muito menos ativa do que as já conhecidas. A cefalosporina C revelou-se possuidora de amplo espectro de atividade antibacteriana e de insignificante toxicidade em camundongos. O núcleo básico da cefalosporina inclui o ácido 7-aminocefalosporânico. S ANEL β-LACTÂMICO CR1 O NH CH NC CH O COOH O O Cefalosporinas semi sintéticas Somente a Cefalosporina C é encontrada na natureza. Em 1964, a obtenção do ácido 7-aminocefalosporânico permitiu a fabricação de compostos semi-sintéticos dotados de maior atividade bactericida. Quantas gerações de cefalosporinas existem? Quais a diferenças entre elas? Classes de cefalosporinas: 1) De administração parenteral: cefacetrila, cefaloridina, cefalotina, cefamandol, cefanona, cefapirina, cefazaflur, cefazolina, cefotaxima, cefoxitina, cefuroxima. 2) De administração oral: cefaclor, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefatriazina, cefoxitina. 3) De administração oral ou parenteral: cefradina. Relação estrutura / atividade Modificações na posição 3 do anel diidrotiazina ⇒ mudanças na farmacocinética. Mudanças na posição 7 do ácido 7-aminocefalosporânico ⇒ alterações na atividade antimicrobiana ⇒ alterações na resistência da molécula à ação de β-lactamases S ANEL β-LACTÂMICO CR1 O NH CH NC CH O COOH O O
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