Inflamação Aguda

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Introdução à Patologia – P2
INFLAMAÇÃO
A inflamação é uma resposta protetora direcionada para elminar a causa inicial da lesão bem como as células e tecidos necróticos que resultam do insulto original, e realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos. Embora a inflamação auxilie na remoção das infecções e outros estimulos nocivos e inicie o reparo, a reação inflamatória e o processo subsequente de reparo podem causar danos consideraveis. Torna-se patológico caso a reação inflamatória seja muito forte (infecção acentuada), prolongada (o agente causar resiste à erradicação) ou inapropriada (doenças auto-imunes). A inflamação pode ser aguda ou cronica. A inflamação aguda é de inicio rapido e de curta duração, de poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de liquidos e proteinas plasmaticas e um acumulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos. A inflamação cronica pode ser mais insidiosa, de duração mais longe e é caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). As reações inflamatórias agudas tem uma sequencia estereotipada, na qual os vasos sanguineos e os linfócitos sao os principais participantes. Quando um hospedeiro encontra um agente lesivo ou celulas mortas, os fagócitos residentes on tecido tentam elimina-lo, ao passo que os fagocitos e outras células do hospedeiro reagem à presença da substancia anormal ou estranha, liberando varias proteinas e moléculas lipidicas que funcionam como mediadores quimicas da inflamação. Os mediadores tambem sao produzidos a partir das proteinas plasmaticas que reagem com o agente nocivo. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguineos e promovem a saida do plasma e recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo está. Os leucócitos recrutados sao ativados pelo agente da lesao e por mediadores produzidos localmente e os leucocitos ativados tentam remover o agente lesivo por fagocitose, podendo lesionar também tecido normal do hospedeiro. As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, resultam das alterações vasculares e do recrutamento das celulas: calor, rubor e tumor. Os dois sinais cardinais adicionais da inflamação aguda, dor e perda de função, ocorrem como consequencia da elaboração do mediador e da lesao mediada por leucócitos. Se o agente lesivo nao for elminado rapidamente, o resultado pode ser a inflamação cronica. 
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda, como já foi dito, é uma resposta rápida à lesao ou a microbios e outras substancias estranhas, que é designada a levar leucócitos e proteinas plasmaticas para os locais da lesão. Possui dois componentes principais: 
- Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguineo, como vasodilatação, e alterações estruturais que permitem que as proteinas plasmaticas deixem a circulação, como aumento da permeabilidade vascular, causando eritema, calor e edema (extravasamento das proteinas plasmaticas). 
- Eventos celulares: emigraçao dos leucocitos da microcirculação e seu acumulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celulares). Os principais leucocitos na inflamação aguda sao os neutrofilos (polimorfonucleares). 
As reações inflamatórias podem ser iniciadas por varios estimulos. Pode ser por infecções, que estão entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamaçao; por trauma e agentes quimicos e fisicos, que lesam as celulas do hospedeiro e induzem reações inflamatórias; por necrose tecidual, incluindo isquemia e lesão quimica ou fisica; por corpos estranhos; por reações imunologicas contra substancias ambientais ou contra os próprios tecidos (frequentemente associados à inflamações cronicas). 
 Alterações vasculares: as alterações nos vasos sanguineos iniciam rapidamente apos à lesao, mas desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estimulo inflamatório original. Como ocorrem as alterações no fluxo e calibre? Após uma vasoconstrição transitória (apenas alguns segundos), ocorre vasodilatação das arteríolas (estimulado por mediadores quimicos como histamina), resultando em aumento do fluxo e abertura dos leitos capilares, causando o vermelhidão (Eritema) e calor característicos da inflamação aguda. Como a microcirculação torna-se mais permeável, o liquido rico em proteinas extravasa para dentro dos tecidos extravasculares. A perda de liquido faz com que as hemácias fiquem mais concentradas, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação. Histologicamente, vê-se a presença de numeros pequenos vasos dilatados, repletos de hemacias e fluxo sanguineo lento (estase). Quando a estase se desenvolve, os leucócitos começam a se acumular ao longo da superficie endotelial vascular (marginação). Essa é a primeira etapa para que os leucócitos se dirigam ao tecido intersticial. Na fase inicial da inflamação, a vasodilatação arteriolar e o fluxo sanguineo aumentado provocam um aumento da pressao hidrostatica intravascular, resultando em saída de liquido dos capilares para os tecidos. Esse transudato é um ultrafiltrado do plasma sanguineo e contem pouca proteina. Entretanto, a transudação logo é superada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de liquido rico em proteina e celulas (exsudato) para o tecido intersticial. A perda de proteina reduz a pressao osmotica intravascular e eleva a do liquido intersticial. O resultado final é o efluxo de agua e de ions para os tecido extravasculares, causando o edema, que pode ser de transudato ou exsudato. Os exsudatos sao tipicos de inflamação, enquanto que os transudatos sao tipicos em varias condições nao-inflamatórias. Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular em reações inflamatórias agudas, como a contração da céula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares (mais comum), que se trata de um processo reversível induzido pela histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores quimicos. A contração da celula endotelial ocorre imediatamente após a ligação dos mediadores aos receptores especificos e geralmente é de curta duração (15-30 min), sendo chamada de resposta transitória imediata. Uma retração mais lenta e prolongada das celulas endoteliais, resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser induzido por TNF e IL-1, podendo demorar de 4 a 6 apos o estimulo inicial e perdurar por 24 h ou mais; lesão endotelial resulta em extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da celula endotelial (a lesão direta geralmente é vista apos lesão grave). Na maioria dos casos, o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por varias horas ate que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados, esta resposta é conhecida como resposta contínua imediata, podendo afetar todas as venulas, capilares e arteríolas, a lesão direta às celulas endoteliais pode induzir também o extravasamento prolongado tardio, que começa apos um retardo de 2-12 horas, dura ate mesmo dias, e envolve venulas e capilares (lesoes termicas, toxinas, radiação X); lesão endotelial mediada por leucócito pode ocorrer como consequencia do acumulo de leucócitos ao longo da parede do vaso; trancitose aumentada de proteinas atraves de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares aumenta a permeabilidade venular, especialmente apos a exposição a certos mediadores (VEGF); extravasamento de novos vasos sanguineos, devido à angiogenese, com os brotamentos vasculares permeaveis ate que as celulas endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente para formar junções intercelulares
OBS: Qual é a participação da circulação linfática? Bem, a pequena quantidade de liquido intersticial normalmente formada é removida por drenagem linfatica, em condições normais. Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espaço extravascular; comoas junções dos vasos linfáticos são frouxas, o liq linfático se equilibra com o liq extravascular, junto aos leucócitos e restos celulares na linfa; em inflamações mais severas, principalmente com micróbios, os linfaticos podem transportar o agente lesivo. Os vasos linfáticos podem tornar-se inflamados secundariamente (linfangite), bem como os linfonodos de drenagem (linfadenite). Os linfonodos inflamados estao freq aumentados, devido à hiperplasia dos folículos linfoides e ao aumento do numero de linfócitos e celulas fagocíticas que revestem os seios dos linfonodos, formando a linfadenite reativa. Para os clinicos, a presença de estrias vermelhas, vizinhas a uma ferida na pele, constitui um sinal de infecção na ferida (linfangite). 
 Eventos celulares: o ponto-chave para a função normal dos leucócitos na defesa do hospedeiro e nao causa-lo dano é assegurar que o recrutamento e a ativação ocorram apenas quando necessários. 
- Recrutamento dos leucócitos: consiste em marginação, aderencia ao endotelio e rolagem ao longo da parede do vaso; aderencia firme ao endotelio, transmigração entre as celulas endoteliais e migração para os tecidos intersticiais, em direção a um estimulo quimiotático. A rolagem, a adesão e a transmigração sao mediadas pela ligação de moleculas complementares de adesão nas superficies dos leucócitos e do endotélio. Os mediadores quimicos também se relacionam com isso, e veremos daqui a pouco. A marginação e rolagem são as etapas iniciais no processo de recrutamento dos leucócitos. Conforme o sangue flui dos capilares para as venulas pos-capilares, as celulas circulantes sao deslizadas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. Alem disso, as hemacias menores tendem a se mover mais rapido do que os grandes leucocitos. Como consequencia, os leucócitos sao empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as celulas endoteliais de revestimento, principalmente quando ocorre estase. Esse acumulo de leucócitos na periferia dos vasos é a marginação, subsequentemente, os leucócitos rolam na superificie endotelial, aderindo transitoriamente ao longo do caminho a um processo chamado de rolagem., que é mediado por moleculas de adesao da familia das selectinas. Selectinas sao receptores expressos nos leucócitos e no endotélio que contem um dominio extracelular que se liga a açucares. Os tres membros desta familia sao a E-selectina (celulas Endoteliais), a P-selectina (endotelio e Plaquetas) e a L-selectina (Leucocitos); As selectinas ligam-se a oligossacarídeos que estao ligados a glicoproteinas semelhantes à mucina. Normalmente, as selectinas endoteliais sao expressas em niveis baixos, ou nao estao presentes em todas as celulas normais. Elas sao hiperreguladas apos estimulação por mediadores especificos, portanto, a ligação dos leucócitos é restrita ao endotelio, nos locais da infecção ou da lesão, onde os mediadores sao produzidos. A P-selectina, apos a exposição a mediadores como histamina ou trombina, é distribuida à superficie celular, onde pode ligar-se aos leucócitos; a E- selectina é induzida apos estimulação de mediadores inflamatorios como TNF e IL-1. A proxima etapa é a adesão firma Às superficies endoteliais, mediada pelas integrinas expressas nas superficies celulares dos leucocitos e que interage com seus ligantes nas celulas endoteliais. As integrinas sao glicoproteinas heterodiméricas transmembrana (compostas por diferentes cadeias Alfa e Beta) que tambem funcionam como receptores celulares para a MEC. As integrinas sao expressas normalmente nas membranas plasmaticas dos leucocitos, em estado de baixa afinidade, e nao aderem a seus ligantes apropriados até que os leucócitos sejam ativados pelas quimiocinas. As quimiocinas sao citocinas quimioatraentes secretadas por varias celulas, nos locais de inflamação, e ligam-se a proteoglicanos na superficie do endotelio. Quando os leucocitos aderentes encontram as quimiocinas, as celulas sao atividas e suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se em um estado de alta afinidade. Ao mesmo tempo, IL-1 e TNF ativam as celulas endoteliais para aumentar sua expressao de ligantes para integrinas. Estes ligantes incluem a ICAM-1 (molécula de adesao intercelular 1), a qual se liga às integrinas LFA-1, Mac-1 e VCAM-1 (molecula de adesao vascular), que se liga à integrina VLA-1. O resultado final do aumento da afinidade das integrinas estimuladas por citocinas é o aumento da expressao dos ligantes de integrina é a adesão estavel no local da inflamação. Após a aderencia na superficie endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre as celulas ao nivel das junções intercelulares. Este movimento dos leucócitos, chamado de diapedese, ocorre principalmente nas venulas de circulação sistemica, e tambem nos capilares de circulação pulmonar. A migração dos leucócitos é orientada pelas quimiocinas produzida nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direção a seus gradiantes quimicos. Alem disso, a PECAM-1 (moledula de aderencia plaquetaria, ou CD31), expressa em leucocitos e cels endoteliais, medeia os eventos de ligação necessarios para os leucócitos atravessarem o endotélio. Apos a passagem pelo endotelio, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a. Apos o extravasamento, os leucocitos migram em direção do local da lesao ou infecção, ao longo de um gradiante quimico (quimiotaxia). Substancias endogenas e exogenas podem atuar como fatores quimiotaticos para leucocitos, como produtos bacterianos, citocinas (quimiocinas), componentes do sistema complemento (C5a) e produtos da via da lipooxigenase do metabolismo do ac. Araquidonico, particularmente o leucotrieno B1 (LTB4). As moleculas quimiotaticas se ligam a receptores especificos na superficie celular, os quais sao membros de uma familia de receptores acoplados a proteina G, com elevação do calcio citossolico, que suscita a montagem dos elementos contrateis do citoesqueleto , necessarios para o movimento. Os leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e que puxam a celula na direção da projeção. Assim, na margem dianteira do pseudópode, os monomeros de actina se polimerizam em filamentos longos; ao mesmo tempo, os filamentos de actina sao desmontados, permitindo o movimento de extensao. A direção desse movimento é especificada pela alta densidade de interações ligante quimiotatico-receptor, na margem dianteira da celula. O tipo de leucócito emigrante varia com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estimulo. Na maior parte das vezes, os neutrofilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituidos por monócitos em 24 a 48 horas. As varias caracteristicas dos leucócitos sao responsaveis por esta sequencia: os neutrofilos sao os mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e aderem mais firmemente às moleculas de adesao que sao rapidamente induzidas nas celulas endoteliais. Alem disso, apos a entrada nos tecidos, os neutrofilos sao de vida breve (morrem por apoptose e desaparecem em 24-48 hs), enquanto que os monócitos sobrevivem mais tempo. No entanto, há exceções. Em certas infecções (pseudomonas), o infiltrado celular é dominado pelo recrutamento contínuo de neutrófilos, por vários dias; nas infecções virais, os linfócitos sao as primeiras celulas a chegarem, em algumas reações de hipersensibilidade, os granulocitos eosinofilicos podem ser o principal tipo celular.
- Ativação dos leucócitos: os estimulos para a ativação incluem os micróbios, os produtos das celulas necróticas e varios mediadores. Os leucócitos expressam em suas superficies diferentes classes de receptores que percebem a presença de micróbios. Esses incluem os TLRs (receptores semelhantes a Toll), que reconhecem endotoxina (LPS) e muitos outros; a receptores transmmebrana acoplados a proteina G-7, que reconhecem certos peptideos bacterianose mediadores produzidos em resposta e micróbios, e outras familias de receptores (fagocitico, citocinas). O engajamento desses receptores pelos produtos microbianos ou por varios mediadores da inflamaçao induz a um numero de respostas nos leucocitos que sao parte das suas funções normais de defesa, a ativação leucocitária, que resulta em fagocitose das particulas; produção de substancias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos; prodção de mediadores que amplificam a reação inflamatória. A fagocitose consiste em tres etapas: o reconhecimento e fixação da particula ao linfocito fagocitico, engolfamento, com a formaçao do vacuolo fagocitico e destruição e degradação do material ingerido. Os leucocitos se ligam e ingerem a maioria dos mics e celulas mortas atraves de receptores de superficie especificas ou reconhecem as proteinas do hospedeiro, chamads opsoninas, que revestem os microbios e os torna alvos para fagocitose (opsonização). As principais opsoninas sao os anticorpos da classe imunoglobina G (IgG) que se ligam às superficies do antigeno; os produtos de degradação da proteina C3; e as lectinas de ligação a carboidratos chamadas colectinas, que se ligam aos grupamentos de açucares da parede celular dos mics. Estas opsoninas ou estao presentes no sangue ou sao produzidas em resposta ao micróbio. Os leucocitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a rapida fagocitose dos microbios revestidos, como o receptor Fc para IgG (FcgamaRI), receptores para gramentos 1 e 3 do complemento (CR1 e 3) e receptores de C1q para colectina. A ligação de particulas opsonizadas desencadeia o engolfamento; alem disso, a ligação da IgG ao FcR e a ligação dos produtos do complemento a receptores C3 induzem ativação celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos. No engolfamento, os pseudopodes se estendem em torno do objeto, formando um vacuolo fagocitico. Entao, a membrana do vacuolo se funde com a membrana de um granulo lisossomico, resultando em liberação do conteudo do granulo dentro do fagolisossomo. A etapa final é a destruição e degradação das partículas ingeridas. As etapas chave nesta reação sao a produção de substancias microbicidas dentro dos lisossomos e a fusao dos lisossomos com os fagossomos, expondo as particulas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos. As substancias microbicidas mais importantes sao as especites reativas de oxigenio e as enzimas lisossomicas. A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um subito aumento do consumo do oxigenio, do catabolismo do glicogenio, do aumento da oxidação da glicose e da produção de ERO. A geração de metabolitos do oxigenio resulta da rapida ativação de uma NADPH-oxidase de leucócito, chamada oxidase de fagócito, que oxida o NADPH, e no processo, converte o oxigenio em um íon superoxido. As especies reativas de nitrogenio, especialmente NO, atuam do mesmo modo que as especies reativas do oxigenio. Os microorganismos mortos sao entao degradados pela ação de hidrolases lisossomicas. É provavel que a enzima lisossomica mais importante envolvida na destruição de bacterias seja a elastase. Varios outros componentes dos granulos dos leucócitos sao capazes de destruir patógenos infecciosos. Estes incluem a proteina por aumento da permeabilidade bactericida (ativação da fosfolipase e degradação dos fosfolipideos de membrana), a lisozima (degrada o revestimento de oligossacarideos das bacterias), a proteina basica principal (granulo do eosinofilo, citotóxica para os parasitas) e as defensinas (pepetideos que destroem microbios criando poros em suas membranas).
 Lesão tecidual induzida por leucócitos: ocorre como parte da reação normal da defesa contra mics infecciosos, quando tecidos circundantes sao lesados. Em algumas infecções dificeis de erradicar, como a tuberculose e certas doenças virais, a resposta do hospedeiro contribui mais para a patologia do que o proprio mic; como tentativa de remoçao de tecidos lesados e mortos, que pode se prolongar e exacerbar as consequencias injuriosas do infarto, especialmente sob reperfusao; quando a resposta inflamatória é impropriamente dirigida contra os tecidos do hospedeiro, como em certas doenças auto-imunes ou quando o hospedeiro reage excessivamente contra substancias ambientais nao toxicas. Os mecanismos que os leucocitos lesam os tecidos normais sao os mesmos que estao envolvidos na defesa antimicrobiana, pois uma vez sendo ativados, os mecanismos efetivos dos leucócitos nao distinguem entre o agente ofensivo e o hospedeiro. Durante ativação e fagocitose, os leucócitos podem liberar produtos tóxicos nao apenas dentro dos fagolisossomos, mas tambem no espaço extracelular. As substancias mais importantes sao as enzimas lisossomicas, ERO e ERN. De fato, se nao controlados ou dirigidos impropriamente contra os tecidos do hospedeiro, os proprios linfocitos tornam-se ofensores. Os conteudos dos granulos lisossomicos sao secretados para o meio extracelular se o vacuolo fagocitico permanencer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento completo do fagolisossomo (regurgitação durante a alimentação), se as celulas encontrarem materiais que nao podem ser facilmente ingeridos, como imunocomplexos depositas em superficies planas, a tentativa de fagocitas essas substancias inicia uma forte ativação de leucocitos e as enzimas sao liberadas dentro do tecido circundante ou lumen, em seguida à fagocitose de substancias potencialmente nocivas que lesam a membrana do fagolisossomo. 
 Defeitos da função leucocitária: aumenta-se a susceptibilidade às infecções, que podem ser recorrentes e ameaçadoras à vida. As causas mais comuns de inflamações defeituosas sao a supressao da medula ossea causada por tumores e quimioterapia ou radiação (diminuem o numero de leucocitos) ou por doenças metabolicas, como diabetes (que causam funções anormais nos leucócitos). Os disturbios geneticos, apesar de individualmente raros, ilustram a importancia das vias moleculares particulares na resposta inflamatória complexa. Algumas das doenças herdadas mais bem compreendidas sao as seguintes: 
* Defeitos na adesão leucocitária, na deficiencia de adesao leucocitaria tipo I, a sintese defeituosa da subunidade Beta (CD18) das integrinas LFA-1 e Mac-1 resulta em deficiencia de adesao e migração atraves do endotelio e fagocitose e geração de surto oxidativo ineficientes. A deficiencia de adesão leucocitaria tipo 2 é causada por um defeito no metabolismo da fucose que resulta na ausencia de sialil-Lewis X, o oligossacarideo nos leucócitos que se liga às selectinas no endotélio ativado, com manifestações clinicas semelhantes, mas mais leves. 
* Defeitos na atividade microbicida: um exemplo é a doença granulomatosa cronica, um defeito genetico em um dos varios componentes da oxidase dos fagócitos responsaveis pela geração de EROs. Nesses pacientes, o engolfamento das bacterias nao resulta em mecanismos de destruiçao dependente de oxigenio. Na tentativa de controlar infecções, os macrófagos ativados cercam os micróbios, formando os granulomas.
* Defeitos na formação do fagolisossomo: um disturbio desse tipo é a sindrome de Chediak- Higashi, doença autossomica recessiva, resultando do trafego desordenado de organelas intracelulares, prejudicando a fusao dos lisossomos com os fagossomos. A secreção dos granulos secretores liticos dos linfocitos T tambem é afetada, explicando a imunodeficiencia grave observada neste disturbio. 
 Resultados da inflamaçao aguda: 
- Resolução: envolve neutralizaçao, decomposição ou degradação enzimatica dos varios mediadores quimicos, normalização da permeabilidade fascular, cessaçao de emigração de leucocitos com subsequente morte celular por apoptose dos neutrofilos extravasados. Alem disso, os leucocitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação, limitando assim a reação, como IL-4 e IL-10. Finalmente, os esforços combinados de drenagem linfatica e ingestao dos restos necroticos por macrofagos, resultam em depuração do liquido de edema, dascelulas inflamatórias e os detritos do local. 
- Progresso para inflamaçao cronica caso o agente nocivo nao seja removido. Em alguns casos, os sinais de cronicidade podem estar presentes desde o inicio da lesao (como respostas auto-imunes). Dependendo da extensao da lesao inicial e da sua continuidade, bem como da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação cronica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normais ou pode resultar em cicatrização.
- Cicatrização ou fibrose ocorre apos destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que nao se regeneram. Alem disso, extensos exsudatos fibrinosos (devido a permeabilidade vascular aumentada) podem nao estar completamente absorvidos e ficarem organizados pelo crescimento do tecido conjuntivo para dentro do exsudato, resultando em fibrose. Os abscessos se formam em coleções de infiltrados neutrofilicos em certas infecções bacterianas ou fungicas (organismos piogenicos, por causa do pus). Devido a destruição tecidual, o resultado usual da formação do abscesso é a cicatrização.