Estudo dirigido

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SEMINÁRIO CONTROLE DO MOVIMENTO E DA POSTURA
PARKINSON E CORÉIA – EXCITOTOXICIDADE – ESTRESSE OXIDATIVO
1.Explicar a função dos núcleos da base no controle dos movimentos. 
A principal função dos núcleos da base é influenciar o córtex motor no planejamento e execução de movimentos lentos através das vias que atravessam o tálamo e chegam ao córtex, funcionando como uma alça lateral moduladora, regulando o fluxo de informação do córtex motor para os motoneurônios da medula espinhal.
2.Comparar as 2 vias envolvidas na saída de informação do corpo estriado para o córtex, relacionando estas vias com a função moduladora da dopamina. 
Através da via direta, o corpo estriado tem ação inibitória sobre a substância negra, significa que a dopamina tem ação excitatória sobre a via direta, estimulando receptores D1, causando estimulação dos neurônios colinérgicos, aumentando a liberação de acetilcolina, aumentando o efluxo excitatório para o córtex. Já na via indireta, como o corpo estriado tem ação excitatória sobre a substância negra, a dopamina tem ação inibitória sobre a via indireta, estimulando receptores D2, diminuindo a liberação de acetilcolina, diminuindo o efluxo inibitório para o córtex.
3.Discutir as alterações neuroquímicas responsáveis pelo quadro de Parkinson e Coreia de Huntington. 
No Parkinson ocorre degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra, reduzindo os níveis de dopamina no corpo estriado, reduzindo a modulação inibitória da dopamina sobre a via indireta e sua modulação excitatória sobre a via direta. Na Coreia de Huntington ocorre degeneração dos neurônios gabaérgicos dos núcleos da base, isto é, do corpo estriado, que dão origem à via indireta, diminuindo os níveis de GABA da via indireta de efluxo do corpo estriado. Do ponto de vista neuroquímico, a diminuição do GABA aumenta os níveis de dopamina, diminuindo os níveis de acetilcolina (da via indireta). A via indireta é mais comprometida do que a via direta, levando ao aumento da excitação do córtex e, portanto um quadro de hipercinesia e hipotonia, oposto ao quadro de Parkinson.
4.Em relação ao parkinsonismo, discuta: 
a)quadro clínico; 
Na doença de Parkinson temos uma tríade característica, representada por: hipocinesia (diminuição da atividade motora voluntária e perda dos movimentos associados, perda da mímica facial, face inexpressiva, lentidão na execução dos movimentos voluntários, dificuldade na escrita e alterações na voz), rigidez muscular (hipertonia dos músculos extensores e flexores, deve-se à falta de supressão do tônus muscular feita pelos núcleos da base sobre a formação reticular), e tremores de repouso (tremores de baixa frequência que acometem principalmente os dedos das mãos (polegar e indicador), que se friccionam como se estivessem contando dinheiro). Outros sinais e sintomas característicos da doença de Parkinson: pele excessivamente gordurosa, sialorréia (aumento da salivação), hipotensão ortostática, espasmos musculares dolorosos (câimbras). 
b)situações favoráveis ao desenvolvimento do quadro. 
Histórico familiar, ser do sexo masculino, presença de certas toxinas que causam lesão dos neurônios dopaminérgicos, uso de certos medicamentos que interferem negativamente na modulação dos neurônios dopaminérgicos sobre o corpo estriado, encefalite viral, lesão patológica dos neurônios dopaminérgicos por: traumatismo craniano isolados ou repetidos, tumor cerebral e derrame cerebral.
5.Explicar com bases fisiológicas o uso das substâncias abaixo, no controle do parkinsonismo: 
a)agonistas dopaminérgicos 
Exercem o mesmo efeito da dopamina nos núcleos da base.
b)precursores da dopamina 
Atravessam a membrana hematoencefálica, sendo captada pelos neurônios dopaminérgicos ainda remanescentes, dando origem à dopamina, aumentando assim os níveis de dopamina. A dopamina, apesar de existir como medicamento, não é utilizada no Parkinson, pois por ser hidrossolúvel de alto peso molecular, não atravessa a barreira hematoencefálica, não alcançando os núcleos da base.
c)inibidores da MAO 
Impedem a inativação da dopamina, aumentando a dopamina na fenda sináptica, a nível dos núcleos da base.
d)antimuscarínicos 
Bloqueiam os receptores colinérgicos muscarínicos, bloqueando assim a ação excitatória da acetilcolina sobre os núcleos da base.
e)inibidores da COMT 
Essa enzima transforma a levodopa num composto chamado 3-0-metildopa, que não interessa ao cérebro. Sendo inibida esta transformação, sobra mais levodopa para atingir o cérebro e maior quantidade de dopamina se formará.
6.Em relação à excitotoxicidade, discutir: 
a)sua relação com glutamato (ou aspartato), cálcio e receptores NMDA 
Excitotoxicidade é uma lesão neuronal por excesso de glutamato (ou aspartato) que leva a grande influxo neuronal de cálcio, a nível de receptores NMDA, cujo excesso intracelular ativa vários processos potencialmente lesivos sobre o neurônio.
b)mecanismos de proteção contra a excitotoxicidade 
Os mecanismos de proteção neuronal contra o excesso de cálcio, e portanto, contra a excitotoxicidade envolvem os transportadores de cálcio para fora do neurônio (bomba de cálcio e contra-transporte de cálcio), os armazenadores de cálcio intracelular (mitocôndrias e retículo endoplasmático); o excesso de cálcio na mitocôndria causa lesão desta estrutura, reduzindo a síntese de ATP neuronal.
7.Discutir o fenômeno de estresse oxidativo
A instalação do processo de estresse oxidativo decorre da existência de um desequilíbrio entre compostos oxidantes e antioxidantes, em favor da geração excessiva de radicais livres ou em detrimento da velocidade de remoção desses. Tal processo conduz à oxidação de biomoléculas com consequente perda de suas funções biológicas e/ou desequilíbrio homeostático, cuja manifestação é o dano oxidativo potencial contra células e tecidos. 
8.Discuta as afirmativas abaixo: 
a)Fármacos que aumentam a acetilcolina na fenda sináptica representam uma estratégia terapêutica que pioraria a doença de Parkinson. 
Uma vez que no Parkinson o distúrbio neuroquímico caracteriza-se por diminuição dos níveis de dopamina nos núcleos da base (corpo estriado) e consequentemente, aumento dos níveis de acetilcolina (na via indireta), o tratamento baseia-se em aumentar os níveis de dopamina, reproduzir seus efeitos moduladores nos núcleos da base ou bloquear a ação excitatória da acetilcolina sobre os núcleos da base.
b)Lesões cerebelares provocam ataxia e hipotonia. 
As lesões cerebelares produzem comprometimento das ações coordenadas dos agonistas, dos antagonistas e dos sinergísticos. Esse comprometimento é reconhecido como ataxia. O controle dos músculos dos membros axiais e cranianos pode ficar comprometido, dependendo do local da lesão cerebelar. As lesões cerebelares também produzem redução do tônus muscular, hipotonia. Essa condição se manifesta como redução acentuada no baixo nível de resistência à movimentação articular passiva, detectável em pessoas normalmente relaxadas. A hipotonia, provavelmente, resulta do processamento comprometido dos potenciais de ação aferentes cerebelares, originados nos fusos musculares e nos órgãos tendinosos de Golgi.
c)Lesões dos núcleos da base não resultam em paralisia. 
Os sinais da via direta e da via indireta para o córtex, além de serem opostos, são cuidadosamente balanceados. Um distúrbio em uma destas vias levará à perda do equilíbrio do controle motor, aumentando ou diminuindo a atividade motora, caracterizando as doenças dos núcleos da base, nunca resultaria em paralisia.
9.Uma doença que produzisse entrada inibitória diminuída, para o segmento interno do globo pálido, teria quais efeitos sobre a área motora do córtex cerebral? 
a)Aumento do feedback excitatório, diretamente, para o córtex. 
b)Nenhum efeito. 
c)Saída excitatória diminuída do tálamo para o córtex. 
d)Saída excitatória aumentada do tálamo para o córtex. 
10.Correlacione os itens abaixo: 
a)mitocôndrias – produção de ATP – [Ca2+]iA mitocôndria e o retículo endoplasmático agem como ralos capacitores para o Ca2+ e, normalmente mantêm a [Ca2+]i sob controle. Sobrecarregar os depósitos mitocondriais além de um certo ponto, entretanto, atrapalha a função mitocondrial, reduzindo a síntese de ATP e reduzindo, assim, a energia disponível para as bombas de membrana e para o acúmulo de Ca2+pelo retículo endoplasmático. A formação de espécies de oxigênio reativo também é aumentada. 
b)maior ativação fosfolipase A2 – liberação de ácido araquidônico – excitoxicidade
A enzima responsável pela libertação do ácido araquidônico das membranas celulares é a fosfolipase A2. A maior ativação da fosfolipase A2 leva ao aumento da liberação de ácido araquidônico, que aumenta a produção de radicais livres e também inibe a captação de glutamato, aumentando assim a concentração extracelular de glutamato. A maior formação de prostaglandinas no neurônio pós-sináptico através do metabolismo do ácido araquidônico, que fosforila receptores AMPA, aumentando ainda mais a entrada de Na+, levando a maior despolarização do neurônio pós-sináptico, facilitando o desbloqueio dos canais Na+/Ca2+ pela maior remoção de Mg2+ do canal, o que permite que entre cada vez mais cálcio no neurônio pós-sináptico.
c)dieta – marcadores de estresse oxidativo – oxidação de lipídeos 
Cada vez há maior evidência científica de que o estresse oxidativo desencadeia relevantes implicações sobre os mecanismos que culminam com o desenvolvimento da síndrome metabólica. Dentre os vários fatores que modulam o estresse oxidativo, destaca-se a dieta. Assim, os marcadores do estresse oxidativo constituem ferramentas notáveis na avaliação dos possíveis efeitos e implicações da dieta sobre o referido processo. Os estudos de suplementação têm conseguido demonstrar efeitos positivos sobre biomarcadores específicos, sendo os relacionados à oxidação de lipídeos os de maior relevância. Tais divergem em relação às condições dos indivíduos e também existe a variabilidade relacionada à intervenção. 
11. Correlacione os sistemas de defesa antioxidantes exemplificando-os.
O sistema de defesa antioxidante é dividido em enzimático e não-enzimático. O sistema de defesa enzimático inclui as enzimas Superóxido Dismutase (SOD), Catalase (CAT) e Glutationa Peroxidase (GPx). Essas enzimas agem por meio de mecanismos de prevenção, impedindo e/ou controlando a formação de radicais livres e espécies não-radicais, envolvidos com a iniciação das reações em cadeia que culminam com propagação e amplificação do processo e, consequentemente, com a ocorrência de danos oxidativos. O sistema de defesa não-enzimático inclui, especialmente, os compostos antioxidantes de origem dietética, entre os quais se destacam: vitaminas, minerais e compostos fenólicos. O ácido ascórbico (vitamina C), o α-tocoferol e β-caroteno, precursores das vitaminas E e A, respectivamente, são compostos vitamínicos potencialmente antioxidantes. Outros carotenóides sem atividade de vitamina A, como licopeno, luteína e zeaxan-tina, também o são. Entre os minerais destacam--se o zinco, cobre, selênio e magnésio.