Entenda a relação entre obesidade e genética

Prévia do material em texto

Entenda a relação entre obesidade e genética
Saiba quais genes favorecem a obesidade e como a hereditariedade influencia no problema
A obesidade é uma doença crônica que se caracteriza principalmente pelo excesso de gordura corporal. Essa gordura que se acumula no corpo pode causar sérios problemas à saúde do indivíduo com obesidade. É importante ressaltar que apesar da obesidade estar relacionada com o aumento de peso, nem todo aumento de peso significa obesidade, pois existem muitos atletas que tem um peso alto, mas não são tem este quadro devido a massa magra corporal.  
O número de crianças e adultos com obesidade vem crescendo cada vez mais nos últimos anos devido às mudanças da sociedade moderna. A obesidade atinge tanto os países ricos quanto os países pobres, e até mesmo países como o Japão que era tido como um país de população magra está sofrendo com esse tipo de problema. A Organização Mundial da Saúde considera a obesidade nos dias de hoje um problema de saúde pública tão sério quanto a desnutrição. 
Quando ambos, pai e mãe, tem obesidade, o risco da criança desenvolver obesidade é de 80%. Quando apenas um tem a condição, este risco diminui para 40%. Quando pai e mãe não tem obesidade, o risco de ter filhos obesidade é de apenas 10%. Estudos feitos com gêmeos univitelinos, já mostraram que, mesmo que as crianças vivam separadas, há semelhança de peso. Com crianças adotivas ocorre o mesmo fenômeno: o peso é mais parecido com o dos pais biológicos do que com os pais adotivos, independentemente do estilo de vida e hábitos alimentares. 
Antigamente, criança gordinha era sinônimo de criança saudável. De certa forma, havia lógica nesse conceito. Numa época em que não existiam antibióticos, crianças mais nutridas resistiam melhor aos processos infecciosos na infância. Hoje, a obesidade infantil transformou-se num problema sério de saúde, numa epidemia que se alastra e já atinge parte expressiva da população nessa faixa de idade. As causas são muitas, mas os hábitos alimentares baseados no fast food, salgadinhos e guloseimas e as horas passadas em frente da televisão ou jogando videogame são relevantes. 
A preocupação não é só estética, já que as crianças estão apresentando doenças de adultos: diabetes, alterações nos níveis de colesterol e são descriminadas pelos amiguinhos e alvo de brincadeiras de mau gosto. 
Existem muitas causas para a obesidade infantil, mas não podemos deixar de mencionar as características genéticas. Milhões e milhões de anos atrás, sobreviveram nossos ancestrais que tinham genes capazes de estocar calorias e transformá-las em energia. 
Os que não tinham, morreram precocemente e a maioria dos sobreviventes tem genes que favorecem o aparecimento da obesidade. Se o ambiente for favorável, ela irá manifestar-se. 
Hoje já sabemos que o peso da mãe define o futuro peso da criança. Engordar muito durante a gestação, favorece o desenvolvimento de tecido adiposo, de gordura, no primeiro ano de vida da criança. É ruim quando a mãe engravida muito acima do peso, mas quando ela engorda muito durante a gestação principalmente, ela deve passar algum hormônio, que faz com que o hipotálamo do bebê ordene: armazene energia! O que significa estocar gordura. Por outro lado, se a mãe é desnutrida, especialmente no primeiro trimestre da gestação, a criança que em geral nasce com baixo peso, talvez por aumento de insulina já dentro do útero entre outras causas, estimula uma alimentação mais farta durante a vida, com menos sensação de saciedade e maior risco de guardar gordura.  
Vale ressaltar também que filho de mãe diabética tem maior tendência a formar células de gordura e também quando a mãe faz hipoglicemias, estimula o pâncreas da criança a liberar mais insulina e a tornar-se mais sujeita a desenvolver diabetes. 
O número de pessoas com obesidade costuma ser maior nas áreas urbanas, e também tem relação com o nível financeiro da família. Quanto maior a renda maior a prevalência de obesidade, mas a tendência é diminuir em classes mais elevadas. O problema se agrava nas classes mais baixas, mas tende a se estabilizar. 
Os dados mais recentes da pesquisa Vigitel (Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico) divulgados pelo Ministério da Saúde são de 2011. Após a coleta de informações em 26 capitais brasileiras e no Distrito Federal, o resultado mostrou que 48,5% da população brasileira está acima do peso. O número aumentou em relação aos resultados anteriores: em 2006, a proporção era de 42,7%. No mesmo período, o percentual de obesos subiu de 11,4% para 15,8%. Em 2006, 47,2% dos homens e 38,5% das mulheres estavam acima do peso, enquanto que, em 2011, as proporções passaram para 52,6% e 44,7%, respectivamente. 
Para enfrentar o problema do sobrepeso e obesidade, a detecção de sua origem seria grande aliado de médicos e pacientes para resolver a melhor orientação. Qual será a melhor dieta? Que tipo de atividade física produzirá os melhores resultados em cada pessoa? Haverá necessidade de medicação específica? Responder estas perguntas requer conhecimento profundo dos genes envolvidos na elucidação dos mecanismos de ação dos mediadores químicos e dos circuitos que os neurônios estabelecem até chegar aos centros cerebrais encarregados do controle da fome e da saciedade e queima calórica. Engordar ou emagrecer está longe de ser só mera questão de vontade e hábitos de vida, já que as mutações genéticas podem contribuir em até 70% dos casos de ganho de peso. 
Seguem alguns exemplos de genes relacionados a obesidade e como atuam: 
Gene FTO (fat mass and obesity associated): é muito expresso no hipotálamo e tem papel no controle da ingestão alimentar e da queima calórica. Suas mutações estão ligadas ao ganho de peso e atinge 42% de caucasianos, 5% dos africanos e 21% dos Asiáticos e quem as apresenta, come fartas refeições e alimentos gordurosos! Estudos já mostraram peso de 3kg a mais e aumento de 1,6 vezes no risco de obesidade em adultos com e sem mutação
Gene de receptor da leptina, que é uma proteína produzida pelas células de gordura que controla o quanto comemos, além do nosso gasto energético
Gene APOA5: crucial para o metabolismo dos óleos e gorduras e para regulação dos níveis de triglicérides no sangue
Gene PPAR: são proteínas influenciadas por fatores externos, como alimentação, exercícios e medicação, que regulam o estoque e fornecimento de energia. Normalmente este gene armazena gordura favorecendo obesidade e também controla a resistência à insulina predispondo ao diabetes. As pessoas com mutação nesses genes perdem mais peso e melhoram a sensibilidade à insulina, só que são mais sujeitas ao efeito sanfona?, já que perdem peso mais facilmente, mas também o recuperam mais fácil. Sabendo disso, a dieta deve eliminar gorduras saturadas e controlar com mais rigor o consumo de carboidratos!
Gene ADIPOQ: controla um hormônio produzido apenas nas células de gordura, que através do sangue, chega aos músculos e fígado, iniciando a queima de gordura e controlando níveis de insulina. Esta mutação promove propensão ao sobrepeso e diabetes
Gene ADRB3:regula gasto energético e quebra de gordura. Organismos que apresentam esta mutação precisam de 10% a menos de energia pra funcionar, por isso se o consumo de alimento for igual ao de alguém com ADRB3 normal engordará mais. Também precisam de mais atividade física do que alguém normal para conseguir o mesmo resultado
Gene MC4R (melanocortina): controla uma proteína do hipotálamo, área do cérebro que regula sono, temperatura corporal, apetite e saciedade. Esta proteína é uma espécie de sensor. Quando há muita energia (entenda-se calorias) ofertadas para o organismo, esta proteína avisa para o cérebro: saciado! E da mesma forma, quando o nível de energia estiver baixo, os neurônios, através desta proteína, enviam sinais de fome e a pessoa se alimenta. Esta mutação afeta 22% das pessoas e quando diminui o nível desta proteína, aumenta o apetite e atrasa saciedade, fazendo com quese coma pratos mais ricos em carboidratos, com maior quantidade de alimento e ainda gerando a necessidade de "beliscar" (fazer lanches com mais frequência).
Parece mesmo que a obesidade é uma "cruz" carregada por pessoas geneticamente predispostas, num ambiente que lhes proporciona acesso farto aos alimentos. E, provavelmente, num futuro próximo, os testes genéticos poderão predizer o risco de ficarmos obesos e mais do que isso ajudarão a definir a intensidade de atividade física necessária à perda de peso, a dieta que ajudará a alcançar as metas estabelecidas para cada um de nós ou ainda se é necessário o uso de medicamentos e qual o melhor mecanismo de ação que eles devem ter.  
Além disso, nosso cérebro através de hormônios e proteínas, ajusta o metabolismo e dispara ímpetos de fome para que o peso corporal volte sempre para o maior peso já atingido, por isso talvez seja mais lógico afirmar que tal pessoa come muito porque tem tendência a engordar; e não, está acima do peso porque come demais, enquanto a outra come pouco por ser magra e, muito disso, já vem determinado ao nascimento. 
Obesidade - Fatores Genéticos ou Ambientais Durval Damiani1, Daniel Damiani2, Renata Giudice de Oliveira3 1- Professor Livre-Docente, Unidade de Endocrinologia Pediátrica - Instituto da Criança - HC- FMUSP 2- Acadêmico de iniciação científica - Universidade de Santo Amaro - UNISA 3- Nutricionista Resumo Nos últimos anos a obesidade em todas as faixas etárias e, particularmente, a obesidade infantil, tem aumentado de incidência em várias partes do mundo e nosso país não tem sido imune a este aumento. Nesta revisão, os autores abordam os aspectos epidemiológicos, os fatores condicionantes da obesidade, fatores neuro-endócrinos da obesidade e do apetite, bem como os fatores genéticos da obesidade frente aos fatores ambientais. Ressaltamos a grande importância dos fatores genéticos em relação aos ambientais, uma questão sempre discutida mas que ultimamente tem se tornado um pouco mais clara , com a descoberta de uma enorme quantidade de genes envolvidos no problema da obesidade. Os aspectos do tratamento são enfocados e uma análise crítica de algumas modalidades terapêuticas permite que conheçamos melhor algumas opções de tratamento que devem, no entanto, ser indicadas com muito critério, evitando os " modismos" no tratamento de uma condição de distúrbio metabólico tão séria e cada vez mais prevalente. Introdução O estigma da obesidade tem sido relatado em diversos estudos, seja analisando a população em geral ou grupos específicos como estudantes ou profissionais da área de saúde. Os adolescentes, especialmente do sexo feminino também são considerados grupos de risco para o desenvolvimento de transtornos alimentares. Sabe-se que crianças obesas são mais freqüentemente importunadas por colegas que crianças com peso normal e são menos aceitas do que crianças magras em grupos de amigos. Ao longo da vida, o peso excessivo proporciona outras dificuldades como menor índice de emprego, timidez e problemas de relacionamento com o sexo oposto. Deste modo, a pessoa com excesso de peso sofre ou impõe-se restrições em importantes aspectos da vida como ir à escola, mudar de emprego, comprar roupas, namorar ou mesmo procurar serviços de saúde. Estas restrições estão associadas a maior incidência de depressão. Não é mais tolerável imputarmos todos esses distúrbios a baixa de auto-estima, falta de cuidado consigo mesmo, falta de vontade de cuidar-se, entre outras, atribuindo-se ao obeso um papel de vilão que, definitivamente, ele não merece! Vários aspectos importantes da obesidade humana são desconhecidos e o esclarecimento dos mecanismos básicos que controlam o peso corporal estão apenas na sua mais tenra infância. Portanto, uma atitude de ajuda ao paciente obeso não deve centrarse em reprimendas e falsas inferências sobre seu amor próprio ou sua autoestima, mas deve realisticamente, tentar oferecer ferramentas para que o paciente obeso possa lidar da melhor maneira com este sério e progressivamente mais freqüente distúrbio do metabolismo. Epidemiologia É um fato comprovado que desde 1960 tem havido um aumento progressivo da prevalência de obesidade em diversas populações do mundo, chegando, nos Estados Unidos da América do Norte a taxas verdadeiramente alarmantes: Num estudo realizado pelo National Health and Nutrition Examination Survey (1) mostrou que 22% da população norte-americana adulta é obesa, definida por índice de massa corpórea (IMC= peso/quadrado da altura) superior a 27,8 para homens e 27,3 para mulheres. Podemos dizer que a incidência de obesidade dobrou nos últimos 30 anos. Quinze a vinte e cinco por cento das crianças adolescentes nos EUA são obesas. Nos últimos 10 anos, tem havido aumento de 50% nessas cifras. Na Inglaterra, a proporção de obesos duplicou entre 1980 e 1991 . Se avaliarmos dados de prevalência de obesidade na América Latina, verificamos que, conforme aumenta a prevalência de obesidade, aumentam as mortes por doença cardiovascular e câncer. Nos países em que predominam as causas infecciosas como causas de óbito, reduz-se a obesidade e aumenta-se a desnutrição. As informações sobre as tendências da obesidade na América Latina são limitadas a dados específicos de alguns países. O valor médio de prevalência de obesidade em oito países analisados é de 8 a 10%, levando-se em conta mulheres e crianças (2). A tabela abaixo, compilada de Martorell e col, mostra a porcentagem de mulheres e crianças com sobrepeso e obesidade (3). Tabela 1 - Prevalência de obesidade em mulheres e crianças, na América Latina % de crianças Peso para Altura % de Mulheres (IMC) País (ano) > 1 DP* > 2 DP** >27,3# >30## Bolívia(1994) 13,1 2,1 16,8 7,6 Colômbia (1995) 21,6 9,2 12,2 1,8 Peru (1996) 22,8 9,4 23,9 4,7 Honduras (1996) 18,7 7,8 3,7 1,4 República Dominicana 23,3 12,1 15,3 4,6 IMC- índice de massa corpórea (Peso/altura2 ) * - Sobrepeso ** - Obesidade #- Critério de Obesidade definido pelo USA NHANES I (1) ## Critério de Obesidade definido pela Organização Mundial da Saúde Notamos uma grande variação na prevalência de obesidade conforme o país. Tem-se notado uma tendência crescente à obesidade conforme o país emerge da pobreza, especialmente em áreas urbanas. Em contraste, em países com renda per capita média, a obesidade tende a declinar conforme a renda aumenta, especialmente em mulheres. Os dados têm mostrado uma taxa crescente de obesidade em adultos (IMC>30) nas últimas duas décadas no Brasil e na última década no Chile. Um estudo de Sichieri e col, utilizando IMC>30 para definir obesidade, encontrou 4,8% de obesidade em homens e 11,7% em mulheres brasileiras (4). Ao analisarem-se as tendências observadas no Brasil nas últimas duas décadas, uma interação entre nível educacional, local de residência (rural ou urbana) e nível sócio-econômico tem sido observada (5). Fatores condicionantes da obesidade Tem se atribuído ao sedentarismo e à mudança de hábitos alimentares, introduzindo-se alimentos hipercalóricos, ricos em lipídeos e carboidratos, nos cardápios diários, a causa básica da obesidade. A esse respeito, convido o leitor a ler atentamente a sessão "Causas Genéticas da Obesidade" : é possível que a vontade de comer e de se exercitar sejam determinadas por genes específicos. Não devemos atribuir os maus hábitos a uma falta de amor próprio ou a uma autoimagem distorcida porque certamente, estaremos sendo injustos com uma boa parte de nossos obesos. A etiologia da obesidade é complexa e resulta da interação entre genes, ambiente e estilo de vida mas lembremos que um ambiente com comida farta não implica necessariamente, aumento da ingestão alimentar. Por que algumas pessoas excedem-se frente a uma oferta mais liberal de alimentos? Não teríamos aí o fator genético condicionando a "vontade de comer"? Por que algumas pessoas não conseguem ficar paradas, enquanto outras detestam atividades que impliquem movimento físico? Será que são avessas ao exercício simplesmente porque não se gostam o suficiente e querem ganharpeso? Ou será que esta avidez pela atividade física também é condicionada por genes? A tabela abaixo (Tabela 2) resume os principais fatores contribuintes ao desenvolvimento da obesidade (6). Tabela 2- Fatores contribuintes ao desenvolvimento da obesidade Fatores Genéticos Polimorfismos ou mutações em : Receptor beta adrenérgico Leptina Receptor Ob Fator de necrose tumoral (TNF) Pró-ópio melanocortina (POMC) Receptor da melanocortina 4 (MC4R) Neuropeptídeo Y (NPY) Receptor de NPY Fatores ambientais/ exógenos Aumento do sedentarismo (excesso de TV) Diminuição da Atividade física Modificação dietética incluindo alimentos pré-fabricados com alto conteúdo lipídico/calórico Solidão, fatores psicológicos e familiares Fatores neuroendócrinos da obesidade A compreensão da regulação neuroendócrina do balanço energético teve notável progresso nos últimos 6 anos : alças de regulação com retroinibição negativa foram caracterizadas e incluem neuromoduladores e efetores que permitem uma rígida regulação do balanço energético. Há três componentes primários nesse sistema neuroendócrino : 1- o sistema aferente (leptina e outros sinais de saciedade e de apetite atuando no curto prazo); 2- A unidade de processamento do sistema nervoso central (localizada no hipotálamo ventro-medial e constituída pelos núcleos arqueado e ventro-medial), núcleo paraventricular e hipotálamo lateral e 3- o sistema eferente, um complexo de apetite/saciedade, efetores autonômicos, termogênicos e motores. Uma quebra de qualquer um desses componentes pode iniciar um círculo vicioso que leva ao estoque energético, culminando com obesidade (7). O sistema aferente - tanto no jejum quanto durante a refeição, uma série de sinais são gerados e podem atuar a curto ou a longo prazo, podem sinalizar saciedade ou fome, podem informar sobre os estoques de tecido adiposo e podem ser gerados na periferia ou a nível central. A hipoglicemia, a baixa de cortisol e a elevação dos níveis do recém-descoberto hormônio gástrico Ghrelin são sinais para ingestão alimentar. Os sinais aferentes de saciedade incluem macronutrientes (particularmente proteínas) e colecistocinina, bombesina, glucagon, amilina, peptídeo glucagon-like (GLP-1) e insulina. A leptina, produto do gene ob do rato, foi isolada em 1994. É uma proteína de 167 aminoácidos e seu papel neuroendócrino primário é sinalizar ao hipotálamo ventro-medial, a quantidade de tecido adiposo depositado na periferia. O sistema eferente - a unidade de processamento central coordena o gasto energético em relação aos estoques. Podemos organizar o sistema eferente em : apetite e seus componentes motores; sistema nervoso autônomo (simpático e parassimpático); os três componentes do gasto energético diário (gasto energético em repouso, efeito térmico do alimento e o gasto energético voluntário). Controle neuro-endócrino do apetite Nos últimos 10 anos, muito se tem aprendido sobre os sistemas neurais que regulam o peso, conseqüência direta do emprego de técnicas de biologia molecular no estudo de modelos de obesidade em roedores. Os sistemas de neurotransmissão implicam basicamente três categorias : a) ácido gama amino butírico (GABA) - funciona no sistema nervoso central (SNC) como um interruptor (liga/desliga) de uma variedade de circuitos neurais. Seus efeitos não são específicos para nenhum sistema ou comportamento. b) monoaminas - incluem norepinefrina, dopamina e serotonina. Distribuem-se amplamente no SNC e funcionam como um " regulador de volume" numa variedade de sistemas, aumentando ou diminuindo a atuação de diversas vias mas não provocando efeitos em nenhum comportamento específico. Se de um lado, a dopamina não parece estar envolvida no apetite propriamente dito, a norepinefrina e a serotonina parecem ter importantes efeitos na regulação do peso corpóreo (8). Por esta razão, esses neurotransmissores têm sido alvo de manipulação medicamentosa e o exemplo mais extensamente utilizado é a sibutramina, que inibe a recaptação de serotonina e, com isso , proporciona sensação de saciedade. c) Neuropeptídeos - apresentam os efeitos mais específicos nos comportamentos individuais e nas funções corpóreas. Muito de nosso conhecimento recente sobre neuropeptídeos específicos vem da clonagem de genes que causam obesidade monogênica em modelos de roedores : leptina, neuropeptídeo Y, melanocortinas, orexígenos A e B, transcritos relacionados a cocaína e anfetamina (CART), hormônio concentrador de melanina (MCH) (Tabela 3). (Na sessão Aspectos Genéticos da Obesidade entraremos em mais detalhes com relação a esses neuropeptídeos). Tabela 3 - Neuropeptídeos que regulam o apetite Orexígenos Anorexígenos NPY alfa MSH AGRP CART MCH TRH Orexígenos A e B CRH Aspectos Genéticos da Obesidade Como a obesidade pode provocar alterações metabólicas múltiplas que contribuem para doenças cardiovasculares (coronariopatias, hipertensão arterial, trombose venosa), diabetes mellitus, dislipidemias, afecções pulmonares, renais, biliares e certos tipos de neoplasias, dentre outras, podemos dizer que esta condição clínica caminha para ser a mais importante causa de doença crônica do mundo (9, 10). A questão que se tem feito há décadas é : Quanto o aspecto ambiental interfere no aumento da incidência da obesidade comparado ao componente genético? A importância do componente genético fica patente quando verificamos que nossa vontade de comer e de se exercitar tem uma base genética e tende a se manifestar seja qual for o ambiente em que vivemos, desde que tenhamos acesso ao alimento. Por outro lado, se convivemos com familiares que ingerem quantidades excessivas de alimento, poderemos incorporar este hábito, pela simples imitação e nos tornarmos obesos? Os estudos de gêmeos têm tentado separar as influências ambientais das genéticas, já que, se forem criados em ambientes distintos (quando um dos gêmeos é adotado por outra família), teremos a possibilidade de obter informações sobre a influência ambiental em indivíduos com o mesmo patrimônio genético. Stunkard e col. realizaram um estudo na Dinamarca onde as crianças adotadas puderam ser comparadas com seus pais biológicos e com seus pais adotivos. Foram obtidas informações sobre 3580 adotados, utilizando-se como critério o IMC e a população foi dividida em quatro classes, tomando-se toda a faixa de adiposidade : magros (IMC nos 4 percentis mais baixos); peso médio (IMC próximo à média); acima do peso (IMC entre percentis 92 e 96) e obesos (IMC acima do percentil 96). Houve uma relação clara entre a classe de peso dos adotados e a de seus pais biológicos, não havendo relação aparente entre crianças adotadas e seus pais adotivos, sugerindo fortemente que influências genéticas são determinantes importantes da adiposidade e que as influências ambientais têm pouco ou nenhum efeito. É importante ressaltar que as influências genéticas observadas nesse estudo não são apenas confinadas ao grupo obeso, mas se estendem a toda a faixa de adiposidade, desde os muito magros até os muito gordos (11). Borjeson, na Suécia, estudando 5008 pares de gêmeos, selecionou 101 onde um ou mais estavam acima do peso em relação à altura por mais de dois desviospadrão. O autor avaliou também pregas cutâneas tricipital, subescapular e abdominal e chegou à conclusão de que os fatores genéticos desempenham um papel decisivo na origem da obesidade. Ainda mais, os resultados dos estudos de Borjeson dão respaldo à sugestão de que a nutrição intra-útero não seja importante na etiologia da obesidade, bem como a técnica alimentar na infância (12). Ambos os estudos concluem que é altamente provável uma herança poligênica na determinação da obesidade. Dessa forma, o risco de obesidade quando nenhum dos pais é obeso é de 9%, enquanto que, quando um dos genitores é obeso, sobe a 50% e atinge 80% quando ambos são obesos. Quando analisamos o padrão alimentar de gêmeos, também notamos uma notável influência genética. Num estudo de 4640 gêmeos, homens e mulheres com mais de 50 anos de idade, van den Bree e col. consideraram dois padrões alimentares: o primeiro (padrão 1) consistia na ingestão de alimentos ricos em gordura, sal e açúcar e o segundo (padrão 2) consistia de hábitos alimentares "mais saudáveis". De 15 a 38% da variação total observada no padrão 1 e de 33 a 40% da variação observada no padrão 2 eram devidas a influências genéticas (13). No entanto, um aspecto que deve ser lembrado e é muito bem enfatizado por Wardle (14) é que o fato de termos forte influência genética na obesidade, não indica que a obesidade seja inevitável e todos os esforços devem ser postos em prática para tentarmos adequar o peso dessas crianças e realizarmos, assim, um importante trabalho preventivo numa condição ligada a tantos efeitos deletérios a curto, médio e longo prazos. INFLUÊNCIAS BIOLÓGICAS NA OBESIDADE Tem crescido rapidamente o conhecimento sobre os componentes biológicos da regulação do peso. O pensamento atual em pesquisa sobre obesidade parte do princípio de que todo indivíduo tem um peso corpóreo geneticamente programado, através de um "set point" . Alterações nos níveis de atividade física (portanto, gasto energético) e de ingestão alimentar, tendem a manter o indivíduo no seu "set point" de peso. Os programas de perda de peso através de alterações dietéticas, exercícios e/ou drogas requerem que o paciente mantenha seu novo peso por muito tempo, sob pena de recuperarem todo o peso perdido, uma vez que não se alterou o "set point" e isso certamente responde pelos maus resultados a longo prazo, obtidos nesses tratamentos (15). Uma complexa mistura de fatores ambientais e genéticos acabam por influenciar o peso de um indivíduo. Se os estudos de gêmeos têm enfatizado o aspecto genético da obesidade, os aumentos recentes dos índices de massa corpórea em níveis verdadeiramente epidêmicos têm apontado para fortes influências ambientais no ganho de peso. A maior parte das estimativas apontam para efeitos ambientais contribuindo em 1/3 das variações no tamanho corpóreo (16) O efeito da genética na obesidade pode ser indireto, de acordo com o trabalho de Harris (17). O autor cita como exemplo um par de gêmeos adotados que, devido a uma influência genética, apresentam apetite excessivo. A partir do momento em que as diferentes mães adotivas percebem que uma oferta de alimento mais freqüente é capaz de "acalmar" a criança (induzindo ao ganho de peso), pode-se dizer que a resposta ambiental está vinculada a um efeito genético . Se uma das mães controlar o consumo alimentar da criança apesar da manutenção da irritabilidade provocada pelo apetite, poderá não haver um excesso de peso. É importante salientar que este controle somente é possível enquanto a criança não consegue adquirir alimentos por si própria, o que é bastante comum na atualidade com a grande oferta de alimentos de baixo custo e excelente palatabilidade. A afirmação de que o aleitamento materno é capaz de prevenir a obesidade é discutida por Hebebrand (18, 19), que seguindo a mesma linha de raciocínio anteriormente descrita, relata que bebês que têm fome excessiva (causa genética) passam para o aleitamento artificial mais cedo (resposta ambiental) do que bebês com apetite normal. Afinal, segundo o autor, a razão mais comum que leva as mães a optarem pelo aleitamento artificial é a impressão de que a criança não consegue uma adequada provisão de leite. A interação entre fatores genéticos e ambientais pode também existir no campo do comportamento, pois variações genéticas podem predispor um indivíduo à inatividade física ou à escolha de alimentos ricos em gorduras. De acordo com o trabalho de Heitmann et al., um estilo de vida sedentário pode ter a capacidade de promover a obesidade em indivíduos geneticamente predispostos (20). A procura do "gene da obesidade" tem resultado na descoberta de fortes candidatos e pelo menos 26 loci cromossômicos relacionados ao peso foram detectados em seres humanos e 98 em modelos animais. Os genes envolvidos na maior parte desses loci cromossômicos ainda não foram identificados (Tabela 4, obtida em http://www.obesity.chair.ulaval.ca) Tabela 4 - Loci e genes candidatos para a obesidade, com suas respectivas heranças genéticas. DISTÚRBIO LOCUS Gene Candidato Referência Herança Autossômica Dominante Acondroplasia (ACH) 4p16.3 FGFR3 Shiang 94 Superti-Furga 95 Osteodistrofia Hereditária de Albright (AHO) 20q13.2 GNAS1 Patten 90 Schwindinger 94 AHO 2 15q Hedeland 92 S. de Angelman com obesidade (AGS) 15q11-q13 Gillessen Kaesbach 99 Distrofia corneana posterior polimórfica (PPCD) 20q11 S. de resistência a insulina (IRS) 19p13.3 Wertheimer 94 Kim 92 Lipodistrofia parcial familial (FPLD) 1q21-q22 INSR Anderson 99 S. Prader Willi (PWS) 15q11.2-q12 SNRPN Kulish 99 Ohta 99 S. ulnar mamária de Schinzel (UMS) 12q23-24.1 TBX3 Bamshad 97 S. de resistência a hormônio tireoideano (THRS) 3p24.3 THRB Behr 97 Herança Autossômica Recessivo S. de Alstrom (ALMS1) 2p13-p12 Macari 98 S. Bardet-Biedl 1 (BBS1) 11q13 BBS2 16q21 BBS3 3p13-p12 BBS4 15q22.3-q23 MYO9A Gorman 99 BBS5 2q31 Woods 99 Young 99 Lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip (BSCL) 9q34 Garg 99 S. de Cohen (COH1) 8q22-q23 S. da glicoproteína deficiente em carboidrato 1A (CDGS1A) 16p13 PMM2 Matthijs 97 S. Fanconi Bickel (FBS) 3q26.1-26.3 SLC2A2 Santer 97 Herança Ligada ao X S. Borjeson Forssman Lehman (BFLS) Xq26.3 FGF13 Gecz 99 Coroideremia com surdez (CHOD) Xq21.1- q21.2 S. de Mehmo (MEHMO) Xp22.13- p21.1 S. Simpson Golabi Behmel 1 (SGBS1) Xq26 Pilia 96 Neri 98 SGBS2 Xp22 Brzustowicz 99 S. Wilson Turner (WTS) Xp21.2-q22 GENES CONHECIDOS COMO CAUSADORES DE OBESIDADE O início do estudo da genética molecular da obesidade dá-se com a clonagem dos genes agouti e da leptina em roedores. Em 1994 foi clonado o gene da leptina, que desencadeou uma verdadeira revolução na compreensão da biologia da obesidade. O hormônio leptina é produzido no tecido adiposo branco e o seu receptor expressa-se em vários tecidos mas, seus efeitos sobre o peso corpóreo manifestam-se por ação hipotalâmica. A leptina é um marcador da quantidade de tecido adiposo, de modo que, com o aumento da massa adiposa, aumenta a produção de leptina, que reduz a ingestão alimentar (via inibição de neuropeptídeo Y) e aumenta o gasto energético, o que tende a fazer a massa adiposa retornar ao seu "set point". Nas pessoas obesas, no entanto, o "set point" é diferente, talvez devido a resistência à ação da leptina. Já foram identificadas várias crianças que não produzem leptina: elas nascem com peso normal mas, devido a um apetite voraz, rapidamente, tornam-se obesas. Estes pacientes beneficiam-se do uso de leptina, à semelhança das experiências realizadas com os ratos ob (ratos deficientes em leptina). No entanto, a maioria das pessoas obesas apresentam excesso de leptina e não falta, sugerindo que o mecanismo seja mais uma resistência à ação deste hormônio do que sua falta, talvez devida a dificuldade em atravessar a barreira hêmatoliquórica. Até o momento, sete genes são conhecidos como causadores da obesidade humana e pelo menos 20 têm influência no acúmulo lipídico em ratos. Os dois primeiros genes a serem implicados foram o gene agouti e o gene da leptina e vários princípios surgiram do estudo desses vários genes : 1. Os mamíferos podem tornar-se obesos através de vários mecanismos; 2. A maioria dos homólogos humanos dos genes da obesidade do rato causa obesidade em humanos e daí o interesse no estudo da obesidade nesses animais ; 3. Somente alguns dos genes que podem causar obesidade serão úteis como alvos para desenvolvimento de drogas para combater a obesidade; 4. A obesidade humana mais comum é causada por interação de múltiplos genes. Desta forma, a despeito de um maior avanço sobre a biologia da obesidade, com a possível exceção do gene do receptor de melanocortina 4 (MC4R), nenhum gene único é conhecido como causador de obesidade (15). FIGURA 1 Figura 1 - Representação esquemática da relação entre Pró-ópiomelanocortina (POMC), Leptina, aMSH e gene Agouti na regulação do apetite e na indução de obesidade (Mod. de Warden, 2001) (15). Numa avaliaçãode 63 crianças gravemente obesas, Dubern et al. avaliaram por seqüenciamento direto, a presença de mutações nos genes do receptor da Melanocortina 4 (MC4R), Proteínas relacionadas ao Agouti (AGRP) e aMSH e encontraram quatro mutações "missense", heterozigotas em quatro crianças não aparentadas e em nenhum dos controles. A expressão fenotípica foi variável nos membros das famílias positivos para a mutação e as características clínicas e laboratoriais eram semelhantes nas crianças obesas com e sem a mutação. Com relação aos genes AGRP foram encontrados dois polimorfismos com freqüências semelhantes no grupo obeso e controle e nenhuma mutação no gene do aMSH foi detectada. Os autores concluem ser a mutação para MC4R uma causa importante de obesidade grave em crianças com expressão e penetrância variáveis (21). Mehmet e col, estudando a mutação no gene MC4R no seu projeto "Estudo do Genoma da Obesidade na Turquia" refere que o fenótipo assemelha-se ao estado de deficiência MC4R no rato com relação à preservação da capacidade reprodutiva. Os indivíduos afetados apresentam hiperfagia na infância, que perde intensidade em idades posteriores, suas alturas são normais e diabetes mellitus está presente. Acumula-se evidência de que o sistema endócrino melanocortina ou defeito de sinalização de melanocortina apresenta diferentes características em ratos e em humanos, assemelhando-se às variações observadas em ambas as espécies no que tange à leptina (22). A via da melanocortina tem se tornado extremamente excitante em termos de elucidação de mecanismos fisiopatológicos envolvidos na obesidade por várias razões: 1. Ela inclui mais genes da obesidade do que a via da leptina; 2. Inclui o gene com a mutação mais comum causadora de obesidade e 3. Sua descoberta ilustra de uma maneira enfática que a compreensão da biologia pode seguir-se à compreensão das vias envolvidas no processo. O estudo da via da melanocortina iniciou-se com o estudo dos ratos obesos com pelagem amarela (conhecidos como ratos amarelos agouti), descobertos há mais de 100 anos. O gene mutado é chamado agouti ou proteína sinalizadora do agouti (ASIP). Inicialmente, ASIP não era visto como um gene candidato à obesidade por ser produzido somente na pele onde, como um fator parácrino, ele bloqueia a ligação do aMSH ao receptor de melanocortina 1 (MC1R). Este efeito não causava obesidade porque os ratos sem MC1R são amarelos mas não obesos. Todavia ASIP também bloqueava a ligação de aMSH a outros receptores de melanocortina, incluindo o MC3R e MC4R, que são expressos em centros hipotalâmicos reguladores do peso. Dessa forma, nos ratos amarelos obesos, a obesidade resultava da expressão ectópica da ASIP no hipotálamo, onde ela antagoniza a ligação de aMSH ao MC3R e MC4R. Vários estudos têm demonstrado que a injeção intra-ventricular de aMSH resulta em reduzida ingestão alimentar.
Aspectos genéticos da obesidade
Genetics of obesity scielo
Iva Marques-Lopes; Amelia Marti; María Jesús Moreno-Aliaga; Alfredo Martínez1
Departamento de Fisiología y Nutrición, Universidad de Navarra. Edificio de Investigación C/ Irunlarrea, 1, 31008, Pamplona, España
RESUMO
A obesidade definida como a acumulação excessiva de gordura corporal deriva de um desequilíbrio crônico entre a energia ingerida e a energia gasta. Neste desequilíbrio podem estar implicados diversos fatores relacionados com o estilo de vida (dieta e exercício físico), alterações neuro-endócrinas, juntamente com um componente hereditário. O componente genético constitui um fator determinante de algumas doenças congênitas e um elemento de risco para diversas doenças crônicas como diabetes, osteoporose, hipertensão, câncer, obesidade, entre outras. O aumento da prevalência da obesidade em quase todos os países durante os últimos anos, parece indicar que existe uma predisposição ou susceptibilidade genética para a obesidade, sobre a qual atuam os fatores ambientais relacionados com os estilos de vida, em que se incluem principalmente os hábitos alimentares e a atividade física. A utilização de modelos animais de obesidade, a transferência génica e os estudos de associação e ligamento, permitiram a identificação de vários genes implicados na obesidade.
Termos de indexação: obesidade, genes, mutação, polimorfismo, estudos de associação e ligamento, modelos genéticos de obesidade.
INTRODUÇÃO
A acumulação excessiva de tecido adiposo (obesidade) deriva de um aporte calórico excessivo e crônico de substratos combustíveis presentes nos alimentos e bebidas (proteínas, hidratos de carbono, lipídios e álcool) em relação ao gasto energético (metabolismo basal, efeito termogênico e atividade física). Nessa acumulação intervêm, tanto os hábitos alimentares e de estilo de vida, os fatores sociológicos e as alterações metabólicas e neuro-endócrinas, como os componentes hereditários1,2,3.
Neste sentido, os genes intervêm na manutenção de peso e gordura corporal estáveis ao longo do tempo1, através da sua participação no controle de vias eferentes (leptina, nutrientes, sinais nervosos, entre outros), de mecanismos centrais (neurotransmissores hipotalâmicos) e de vias aferentes (insulina, catecolaminas, sistema nervoso autônomo (SNA). Assim, o balanço energético, do qual participam a energia ingerida e a energia gasta, parece depender cerca de 40% da herança genética4, podendo afetar ambas as partes da equação energética (apetite e gasto).
Os progressos científicos indicam que existe uma base genética transmissível, implicada na manutenção de um peso corporal estável5, através dos seguintes mecanismos: 1) no controle de péptidos e monoaminas implicados na regulação do apetite; 2) nas variações do metabolismo basal, no efeito termogênico dos alimentos ou na atividade física espontânea e 3) na regulação da utilização metabólica dos nutrientes energéticos, para suprir as necessidades do organismo.
O aumento mundial da prevalência da obesidade atribui-se principalmente às mudanças nos estilos de vida (aumento do consumo de alimentos ricos em gordura, redução da atividade física, etc.), que incidem sobre uma certa susceptibilidade ou predisposição genética para ser obeso6. Neste contexto, também o fenótipo da obesidade, do qual se distinguem quatro tipos em função da distribuição anatômica da gordura corporal (global, andróide, ginóide e visceral), é influenciado pela base genética e por fatores ambientais3,4. Além disso, desde o ponto de vista evolutivo, os indivíduos com genes "austeros" ou "poupadores" podem ter sido favorecidos, já que a função reprodutora está dependente das reservas energéticas e as pessoas mais resistentes à desnutrição podem ter sobrevivido em maior proporção, durante as épocas de falta de alimentos.
Por último, a co-existência de obesidade em vários membros da mesma família, confirma a participação da herança genética na incidência da obesidade. A probabilidade de que os filhos sejam obesos quando os pais o são, foi estimada em alguns estudos obtendo-se percentagens entre 50% e 80%7. Confirmam essa hipótese tanto o fato de existirem indivíduos com uma alteração na termogénese, no metabolismo basal ou na activação simpática, como a constatação de poderem os fatores genéticos modificar os efeitos da atividade física sobre o peso e a composição corporal8.
ESTRATÉGIAS DE INVESTIGAÇÃO GENÉTICA DA OBESIDADE
A epidemiologia genética da obesidade tem como objetivo a discriminação dos rasgos do fenótipo atribuíveis à base genética em relação às influências externas do ambiente9. As estratégias de investigação dos determinantes genéticos da obesidade incluem métodos muito diversos (Quadro 1). O processo de interrelacionar um gene com um fenótipo torna-se difícil pela baixa densidade de DNA codificante (<5%) e pela magnitude do material genético constituinte do genoma humano, assim como pelas possíveis interações entre genes e fatores ambientais10.
 
 
Os estudos de segregação de núcleos familiares, de adoções, e entre gêmeos, assim como de associação genética, confirmam a tese de que o riscode obesidade é superior nos descendentes de pessoas obesas11. As investigações relacionadas com doenças de transmissão mendeliana também indicam que a obesidade pode ser uma característica de doenças autossômicas dominantes, recessivas e ligadas ao cromossoma X. Por outro lado, os estudos experimentais, também permitiram identificar alguns genes relacionados com a obesidade, através do genótipo de animais geneticamente obesos (leptina, receptor da leptina, proteína agouti) ou do cruzamento de animais selecionados pelo fenótipo e mediante animais carentes ou que expressam de forma elevada receptores adrenérgicos 3, proteínas desacoplantes (UCP'S), fatores de transcrição e diferenciação (PPAR, C/EBP)...), neuropéptido Y (NPY), etc.6,9,12.
Diversos estudos com elevado número de famílias com diferentes graus de consangüinidade permitiram quantificar que a associa indicadores objetivos de obesidade (IMC/%gordura), com a proximidade do grau de parentesco4,7, sendo o coeficiente de correlação (r2) baixo entre esposos (0,10-0,19) e tios—sobrinhos (0,08-0,14), aumentando entre pais e filhos (0,15-0,23) e entre irmãos (0,24-0,34). A correlação do Índice de Massa Corporal (IMC) é ainda mais elevado em gêmeos monozigóticos (0,15-0,42) e dizigóticos (0,70-0,88). Ademais, estudos de intervenção dietética, baseados em balanços energéticos positivos e negativos em gêmeos idênticos, assinalam fidedignamente que as diferenças na susceptibilidade à super alimentação crônica ou a periodos de inanição, parecem ser explicadas principalmente por fatores genéticos13,14.
As estratégias de identificação de genes implicados na obesidade podem ser ascendentes ou descendentes10. A metodologia ascendente, parte do genótipo e tenta observar uma correlação entre um gene ou grupo de genes com o fenótipo; isto é, trata de estabelecer uma relação ou "ligação" entre uma característica genética dentro de uma família e a transmissão do gene/genes. O método descendente, parte do fenótipo (índice de obesidade) e analiza a distribuição ou presença de um determinado gene entre diversos núcleos e grupos familiares para estabelecer o grau de hereditariedade desse caráter. Algumas limitações deste tipo de estudos devem-se à metodologia de avaliação da obesidade (fenótipo) e à natureza epidemiológica destas investigações baseadas em critérios estatísticos e não individuais7.
Os estudos de segregação familiar revelam que a hereditariedade do índice de Quetelet (peso/altura2) está na ordem dos 40%, enquanto que as investigações com gêmeos estimam a contribuição genética em 70-80%13. No entanto, estas informações não são suficientes para explicar inequivocamente a origem genética da obesidade, uma vez que as famílias compartem outros fatores implicados nesta, como o estilo de vida, os hábitos dietéticos e o meio-ambiente14.
A análise do DNA humano para identificar genes relacionados com a obesidade ou outras doenças condicionadas geneticamente, inclui técnicas de clonação e seqüenciação de genes ou fragmentos de DNA, hibridação de ácidos nucleícos, utilização de enzimas de restrição (endonucleases), fracionamentos por electroforese (Southern), amplificação por reações em cadeia com polimerasas (PCR), ou análise de produtos do gene (proteínas), entre outras15. A busca de novas mutações implica metodologias mais complexas e específicas, tais como a utilização de seqüências de DNA, análise inespecífica do genoma (DD), análise conformacional de polimorfismos de uma só linha (SSCP) e a electroforese de gradiente16,17.
Os avanços tecnológicos dos últimos anos possibilitaram o desenvolvimento da genômica, transcriptômica e proteinômica, ferramentas moleculares que permitem examinar cada estágio do fluxo de informação biológica, de DNA a RNA e, deste, a proteínas até a função biológica18. Com tais instrumentos, pode-se avaliar a expressão de milhares de genes/proteínas numa única hibridação, o que se torna de grande utilidade no estudo dos mecanismos moleculares das diversas doenças19,20. Alguns investigadores utilizaram também a tecnologiaarray (DNA chip) para determinar as alterações na expressão de genes associados com a diabetes em ratos magros, obesos e diabéticos. Suas pesquisas indicaram que a expressão de genes adipogênicos era reduzida nos indivíduos com diabetes21.
Os microarrays de oligonucleótidos constituem uma nova tecnologia para o estudo do genoma. Neste sentido, realizou-se uma análise parcial da expressão genômica do tecido adiposo em humanos e detectou-se vários genes que até o momento não fora demonstrado expressarem-se no tecido adiposo; tal resultado sugere novos genes implicados na fisiopatologia da obesidade21. 
TRANSTORNOS DE TRANSMISSÃO MENDELIANA
As doenças de origem genética classificam-se em três categorias: 1) Alterações cromossômicas; 2) Doenças monogênicas ou de transmissão mendeliana; e 3) Síndromes multifatoriais ou complexas15.
As alterações cromossômicas implicam uma ausência, duplicação ou distribuição anormal de um ou vários cromossomas, que resultam em deficiência ou excesso de determinado material genético. Por exemplo, a síndrome de Down (trissomia 21) assim como a síndrome de Turner (só um cromossoma X), normalmente vêm acompanhadas de baixa estatura.
As doenças monogênicas ou mendelianas, determinadas pela mutação de um único gene, caracterizam-se por um modelo típico de transmissão genética que pode classificar-se como autossômico dominante, autossômico recessivo ou ligado ao cromossoma X. A busca no banco de dados sobre Herança Mendeliana no ser humano (OMIM) indicou 39 entradas que se referem à manifestação clínica de obesidade com a designação de doenças congênitas autossômicas dominantes; 55 entradas, com a designação de transmissão autossômica recessiva; outras 21com a designação de doenças ligadas ao cromossoma X22,23. A localização cromossômica (locus) no genoma humano de pelo menos 16 das doenças mencionadas anteriormente, aparece na bibliografía sobre o assunto.
A síndrome de Prader-Willi (OMIM 176270; 15q) cursa com obesidade dismórfica prematura (1-3 anos), hiperfagia, hipotonia muscular, hipogonadismo, resistência à lipólise, estatura pequena e atraso mental moderado; é ocasionada a síndrome por alterações no braço q do cromossoma 15 paterno ou por duas cópias maternas do mesmo, doença cuja transmissão é autossômica dominante e cuja incidência é de 1 em 30000. Também são autossômicas dominantes a deficiência em leptina (OMIM 164160; 7q) e a síndrome de Schinzel (OMIM 181450; 12q). As síndromes de Ahlstrom (OMIM 203800; 2p), Bordet-Biedl (OMIM 209900; 11q, 209901; 16q, 600151; 3p, 600374, 15q) e Cohen (OMIM 216550; 8q), que costumam serem acompanha-das de um fenótipo de obesidade e de outras manifestações dismórficas como a polidactilia e a sindactilia, são autossômicas recessivas.As síndromes monogênicas ligadas ao cromossoma X incluem as síndromes de Borjeson (301900; Xq) e de Simpson (312870; Xq), entre outras9.
As últimas síndromes monogênicas descri-tas, referem-se às mutações no cromossoma 1, relacionado com o receptor de leptina (LEPR); no cromossoma 2, que afeta a pró-opiomelanocortina (POMC); no cromossoma 5, que altera o gene implicado numa convertase de precursores de hormônios (PC1); e no cromossoma 18, que codifica os receptores de melanocortina 4 (MCR4)9,14.As síndromes multifatoriais normalmente afetam vários genes (poligênicos) e a sua expressão pode depender de fatores ambientais. Algumas doenças crônicas, como é o caso da diabetes, da hipertensão e da gota, podem incluir-se neste grupo; a obesidade, como transtorno de etiologia múltipla, também se pode explicar, em alguns casos, como o resultado de uma doença de origem multifatorial com implicações genéticas15.
UTILIZAÇÃO DE MODELOS ANIMAIS
As investigações com animais de laboratório destinadas à identificação de genes implicados na obesidade e seus homólogos no ser humano, incluem o estudo de modelos animais de obesidade com mutações monogênicas e poligênicas, a caracterização de loci relacionados com a obesidadeatravés do cruzamento de animais com genótipo conhecido e fenótipo obeso e também a produção de animais transgênicos ou knockout de genes candidatos relacionados com a incidência de obesidade6,12,24.
A descrição de animais fenotipicamente obesos com mutações monogênicas permitiu localizar alguns genes e caracterizar a sua participação na obesidade e as conseqüências da sua ausência ou alteração25. Assim, os ratos diabético (db/db), obeso (ob/ob), Tubby (tub), amarelo (Ay) , gordo (fat) e a rata Zucker (fa/fa), permitiram reconhecer genes homólogos no genoma humano, que se podem expressar de forma dominante (Ay) ou recessiva (db, ob, tub, fat).
O fenótipo de obesidade destes animais é variável no que diz respeito ao seu desenvolvimento como nas manifestações e transtornos metabólicos observados1,26. Assim, o rato amarelo (agouti) expressa de forma muito elevada a proteína agouti codificada pelo cromossoma 2, que compete com o hormônio estimulante de melanócitos (MSH) e com péptidos relacionados com a pró-opiomelanocortina. Neste caso a obesidade se instala de forma tardia acompanhada de hiperfagia.
Os ratos obesos (ob/ob), cuja mutação se localiza no cromossoma 6 murino, desenvolvem-se com uma síndrome acompanhada de hiperfagia, diabetes e obesidade, cuja origem se deve à ausência de leptina (LEP) ou à presença de leptina não funcional. Por outro lado, o modelo de obesidade observado no rato db/db e na ratafa/fa (Zucker) deve-se a uma resistência à leptina, como conseqüência de alterações no receptor da leptina, causadas por uma mutação no cromossoma 4 do rato ou no cromossoma 5 da rata. Estes animais, além de obesidade, apresentam hiperinsulinemia, intolerância à glicose e alterações neuro-endócrinas e termogênicas, além de hiperfagia e infertilidade. A rata Zucker apresenta algumas variantes, assim como a rata corpulenta, SHR. A mutação presente no gene tub (rato Tubby), localizada no cromossoma 7, produz obesidade de aparecimento lento, uma ligeira resistência à insulina com hipoglicemia moderada e transtornos sensoriais. A ação da mutação parece estar ligada a uma incapacidade para hidrolizar diversos precursores. O rato gordo com a mutação fat/fat no cromossoma 8, constitui um exemplo de obesidade tardia, acompanhada de infertilidade e hiperinsulinemia; nele, foi afetada a enzima carboxipeptidase E, responsável pelo processamento de diferentes precurssores de hormônios como a pró-insulina e o POMC.
Os modelos animais poligênicos de obesidade, normalmente são de mais interesse para avaliar as interações da susceptibilidade genética com outras variáveis dietéticas, ambientais e metabólicas, embora a sua interpretação possa ser complexa em certos casos. Os modelos de obesidade com etiologia poligênica incluem, entre outros, os ratos obesos New Zealand, o rato BSB, a rata Osborne-Mendel e a rata do deserto, assim como algumas raças de primatas que costumam desenvolver sobrepeso e obesidade pela ingestão de diversas dietas ou como conseqüência da idade4.
Os modelos animais de obesidade permitiram identificar e caracterizar as regiões homólogas nos seres humanos. Assim, os loci implicados na obesidade presentes nos ratos amarelos (Ay), obeso (ob), diabético (db), gordo (fat) y Tubby (tub) apresentam homologias nos cromossomas 20 (ASP), 7 (LEP), 1 (LEPR), 4 (CPE) e 11 (TULP1/2) do genoma humano, respectivamente.
Os ratos alterados geneticamente, animais que eliminaram ou incorporaram ao seu genoma fragmentos específicos de DNA, permitiram verificar a função de alguns genes relacionados com a obesidade, através da expressão aumentada, anulação ou regulação de diversos genes6. Neste sentido, diversos laboratórios criaram animais transgênicos com um fenótipo de obesidade, induzido por inibição do receptor de glicocorticóides, expressão aumentada de CRH e de ACTH, expressão aumentada da proteína agouti e do receptor GLUT-4; ou por bloqueio da expressão de UCP e do receptor adrenérgico 3, bombesina e serotonina, assim como da metalotioneina. Também se descreveram animais transgênicos em que o fenótipo se caracteriza por uma redução da gordura corporal através da expressão aumentada de LPL, UCP e da enzima PEPCK ou pelo desenvolvimento de animais knockout para GLUT-4, fração RIIb da proteinquinase A, hormônio concentrador de melanina (MCH) e do neuropéptido Y (NPY). Existem, ainda, animais transgênicos vinculados aos estudos de controle da termogênese (adrenalina), da tolerância à glicose (TNF-) e da diferenciação celular (C/EBP).
É necessário prestar atenção às limitações destes modelos transgênicos para validar a função fisiológica de um determinado gene. O bloqueio ou expressão aumentada de um gene realiza-se em etapas muito precoces do crescimento, afetando todos os tecidos do organismo; além disso, também podem existir mecanismos compensatórios para substituir a função desse gene12. Para atenuar estas limitações existem atualmente novas estratégias genéticas que permitem a ativação e/ou desativação do gene ou tecido em questão e que podem conduzir a uma melhor compreensão da função do referido gene9,27,28.
Outro método, desenhado inicialmente para a genética vegetal, conhecido como seleção de locus por caracteres quantitativos, foi convenientemente utilizado para identificar loci com influência sobre o fenótipo da obesidade. Esta estratégia requer o cruzamento de duas raças (de ratos, ratas, etc.) com genomas conhecidos; posteriormente, a análise do fenótipo obtido, através de determinações do peso, gordura corporal, adiposidade, identifica as regiões cromossômicas implicadas na hereditariedade dessa característica e as suas possíveis homologias no genoma humano11.
A utilização destes métodos permitiu a identificação de pelo menos 55 loci implicados na transmissão genética da obesidade (e os seus homólogos no homem), alguns deles dependentes da dieta e de outros poligênicos localizados principalmente nos cromossomas humanos 1, 3, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 17, 20, e X6,9.
TRANSFERÊNCIA GÊNICA E OBESIDADE
O fundamento teórico de uma nova estratégia terapêutica, consiste em incorporar um gene ou fragmento de DNA no interior de determinada célula15,16. Esta técnica poderia permitir o tratamento genético da obesidade, nos casos em que a causa seja a ausência ou deficiência de um gene implicado na sua etiologia; isto se faria mediante a substituição ou incorporação de um determinado gene cuja atividade seja deficiente ou inadequada. Um exemplo desta possibilidade consiste em induzir determinadas células (por exemplo, músculo) a produzir grandes quantidades de uma proteína através da incorporação de um determinado gene ou fragmento de DNA no seu núcleo celular. Os métodos de introdução de material genético incluem vetores virais (adenovirus, herpes vírus e outros) e não virais (lipossomas, conjugados DNA-proteínas). A transferência do material pode realizar-se ex vivo a células cultivadas, para posterior transplante ao receptor; ou in vivo, mediante a transferência direta (injeção) do vetor com o gene para as células do receptor. Assim, uma vez que a transferência de DNA para as miofibrilhas pode induzir a expressão de genes exógenos, injeções intra-musculares de plásmidos com cDNA específicos foram utilizadas como método de produção de diferentes proteínas: fatores de coagulação, enzimas, citoquinas, hormônios, etc. Um exemplo da possibilidade desta técnica deu-se na indução da produção de leptina em músculo, depois da incorporação do seu gene nesse tecido29.
A leptina, sintetizada e segregada pelo tecido adiposo, funciona como um sinal aferente de saciedade, que atua sobre o hipotálamo, regulando o apetite e o metabolismo e, portanto, controlando a massa gorda corporal30,31. Assim, os ratos ob/ob que apresentam uma mutação neste gene, são animais obesos, nos quais a administração repetida de leptina induz uma redução do apetite e do peso corporal. Por outro lado, o tratamento in vivo com leptina aumenta a taxa de lipólise e o consumo de oxigênio nestes animais. Neste sentido, um vetor de expressãoplasmídica com cDNA de leptina, administrou-se no músculo tibial da pata traseira dos ratos, em conjunto com o promotor de citomegalovirus e do elemento regulador da cadeia leve da miosina. Os efeitos da injeção do gene da leptina e a sua incorporação ao músculo, revelam uma redução significativa do apetite depois da injeção de DNA, assim como também uma diminuição do peso corporal. Em relação aos animais controle os animais submetidos à terapia gênica com leptina, aumentaram tanto a leptinemia como o consumo de oxigênio in vitro e a lipólise basal29.
Estes resultados confirmam que a leptina funcional pode ser produzida pelo músculo e liberada na circulação sangüínea; isto reforça a hipótese de que a leptina contribui aos efeitos de regulação do peso e da gordura corporal, podendo constituir-se numa via de aplicação da terapia gênica no tratamento da obesidade.
ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO E LIGAMENTO
Os métodos de associação e ligamento genético constituem instrumentos valiosos para identificar o componente hereditário da obesidade11,32. Os estudos de associação referem-se à busca de relações estatísticas entre um polimorfismo genético e um determinado fenótipo, geralmente entre indivíduos sem parentesco. A estratégia epidemiológica pode considerar: a comparação entre casos e controles, a análise da variação para lociespecíficos ou a discriminação entre portadores e não portadores em relação a um determinado caráter.
Os estudos de associação aportam informação particularmente importante para a identificação de genes com uma pequena contribuição ao fenótipo de obesidade. No entanto, a sua interpretação deve ser realizada com cautela, uma vez que se exigem valores estatísticamente significativos (p<0,01) para uma associação, esta pode ser devida a uma relação causal, em que os loci apareçam associados em conseqüência do azar ou da seleção genética, ou que sejam simples artefatos4. Neste sentido, diversos índices do fenótipo da obesidade (pregas cutâneas, peso, IMC, etc.) apresentaram correlações positivas (p<0,01) com alguns genes, como por exemplo, apolipoproteína B (ApoB), apolipoproteína D (ApoD), fator de necrose tumoral  (TNF- ), receptor D2 de dopamina (DRD2), receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), receptor de melanocortina 4 (MCR4), receptor de melanocortina 5 (MCR5), leptina e seu receptor (LEPR), receptor de glicocorticóides (GLR), receptor ativado por peroxissomas (PPAR), leptina, receptor adrenérgico b3 (ADRB3) e proteína transportadora de ácidos graxos (FABP2).
Por outro lado, os estudos de ligamento genético implicam persistência ou co-segregação de um marcador genético ou locus e de um caráter, durante gerações, dentro da mesma família. Esta estratégia pode utilizar-se com genes candidatos ou com marcadores de polimorfismos e torna-se mais útil quanto mais perto se localiza o marcador em relação ao locus no cromossoma. Este protocolo pode utilizar-se com painéis de famílias nucleares ou através da genealogia, sendo freqüentemente útil no seguimento de fenótipos complexos, caraterizados pela presença de um gene importante11. Uma alternativa a este procedimento, consiste no estudo de casais de irmãos em relação a um marcador genético e um fenótipo determinado, já que não requer o conhecimento do modo de transmissão, podendo ser utilizado para diversos loci.
A existência de associação entre o IMC ou outros índices fenotípicos de obesidade (pregas cutâneas, conteúdo em gordura, entre outros) e alguns genes, foi encontrada com uma probabilidade associada inferior a 0,01 para alguns genes como: fosfatase alcalina 1 (ACP1), receptor de glicocorticóides (GR), fator de necrose tumoral (TNF-), leptina, grupo sangüíneo Kell (KEL), receptor 4 e 5 de melanocortina (MC4R e MC5R) e adenosina deaminase (ADA), embora existam algumas discrepâncias, e inclusive resultados controversos em relação a algums deles4. Por isso, as expectativas geradas para o gene da leptina e do seu receptor (LEPR) não foram totalmente confirmadas experimentalmente, embora existam evidências de uma implicação em alguns estudos de obesidade extrema em certos grupos étnicos33.
Ademais, alguns estudos sugerem que no braço 7q próximo do gene LEP, podem existir marcadores intimamente relacionados com a obesidade. Também a região cromossômica 11q e o cromossoma 20 apresentaram uma possível associação com a obesidade, assim como os cromossomas 2, 5 e 10 com a leptina circulante, onde se encontram os genes da proteína reguladora da glicoquinase (GKRP) e da pró-opiomelanocortina (POMC). A mutação Trp 64 Arg do gene do receptor adrenérgico 3 não parece apresentar associação com obesidade em todas as populações estudadas, apesar dos resultados iniciais sobre a sua implicação e a sua associação consistente com uma diminuição do metabolismo basal11.
Além disso, existem três marcadores adjacentes à proteína desacoplante 2 (UCP2) que apresentaram um certo ligamento com o metabolismo basal dos seus portadores. A proteína desacoplante 3 (UCP3) também está sendo implicada no controle do gasto energético e, indiretamente, na obesidade29, assim como o receptor ativado por peroxissomas (PPAR) em estudos de epidemiologia genética34.
MAPA GENÉTICO DA OBESIDADE
O mapa genômico descreve a ordem dos genes ou de determinados fragmentos de DNA (marcadores), assim como os espaços não codificantes em cada cromossoma16. O nível mais baixo de resolução corresponde aos mapas de ligamento genético, que só mostram a localização relativa de marcadores de DNA ou genes, enquanto que os mapas físicos descrevem a posição exata no cromossoma correspondente, com distâncias que se medem em pares de bases. Os métodos para o traçado genético incluem, entre outros: hibridação in situ, remoção de uma parte ou restrição de regiões cromossômicas e isolamento de cromossomas artificiais em leveduras15. O traçado do mapa genético da obesidade supõe identificar os loci onde residem os distintos caracteres envolvidos na etiologia da obesidade9,35. Diversas investigações, utilizando diferentes protocolos e metodologias, identificaram mais de 430 genes e diversos marcadores genéticos implicados na obesidade (Figura 1).
As investigações relacionadas com doenças de transmissão por genética mendeliana acompanhada de manifestação clínica de obesidade, mutações monogênicas em animais geneticamente obesos, análises genéticas inespecíficas, experiências com cruzamento de animais, e os estudos de associação e ligamento com genes candidatos, indicam que todos os cromossomas do genoma humano contêm loci relacionados com a obesidade, exceto o cromossoma Y6,26. Assim, alguns cromossomas1,2,6,8,11,20 apresentam pelo menos trêsloci relacionados com a obesidade nos braços p e q cromossômicos; existem outros, em que só um dos braços possue 3 loci (3p, 4q, 5q, 7q, 12q, 13q, 15q, 22q e Xq), enquanto que outros cromossomas não têm loci em nenhuma das suas regiões p/q (7q, 21p y 22p).
Por outro lado, a participação dos diversos genes no desenvolvimento da obesidade pode afetar o controle do apetite (NPY, leptina, POMC, CCK, MCH, serotonina, dopanina), o gasto energético e a regulação termogênica (ADR2 e 3, UCP1, UCP3, leptina…), assim como a utilização metabólica de substratos combustíveis e sinalização (PPAR, APOB,APOD, PKA, etc.). Note-se que existem genes que inicialmente costumava-se relacionar com a obesidade, embora disso não se tivesse estabelecido uma implicação firme e outros genes, cujos estudos apresentaram resultados controversos. Entre eles se incluem os seguintes: genes da proteína desacoplante 1 (UCP1), receptor adrenérgico 2 (ADB2), insulina (INS), seu receptor (INSR) ou o sustrato do receptor de insulina (IRS-1), receptor 1 e 5 do neuropéptido Y (NPY1R e NPY5R), ATPase-1 (ATP1), receptor de colecistoquinina A (CCKAR), transportador GLUT-1 (GLUT-1), proteína Tubby (TUB/TULP1/2), inibidor da atividade de plasminogênio -1 (PAI-1), fator semelhante à insulina 2 (IGF-2), proteína agouti e moléculas implicadas na diferenciação de adipócitos (CEBP/PPAR), entre outros11,32,36.CONCLUSÃO
Diversos estudos demonstram de forma evidente a participação do componente genético na incidência da obesidade. Estima-se que entre 40% e 70% da variação no fenótipo associado à obesidade tem um caráter hereditário. A influência genética como causa de obesidade pode manifestar-se através de alterações no apetite ou no gasto energético. As investigações sobre a implicação genética na prevalência da obesidade utilizaram, ao longo dos últimos anos, diferentes estratégias metodológicas: estudo de modelos animais e extrapolação a regiões homólogas do genoma humano; associação e ligamento de genes candidatos em estudos epidemiológicos; investigações de genes de transmissão mendeliana com manifestações de obesidade, além dos métodos baseados na análise inespecífica de genoma de indivíduos obesos em relação a controles.
A utilização destes protocolos permitiram revelar a existência confirmada de pelo menos 30 genes envolvidos na obesidade e a possibilidade da implicação de mais alguns. Os genes que por seu papel na obesidade atraíram maior atenção nos últimos tempos, foram: o gene da leptina (LEP) e seu receptor (LEPR), as proteínas desacoplantes (UCP2 e 3), moléculas implicadas na diferenciação de adipócitos e transporte de lipídios (PPAR, aP2). Também outros, relacionados com o metabolismo, como é o caso da adenosina desaminase (ADA), da fosfatase ácida (ACP1), do fator de necrose tumoral a (TNF-), de determinados neuropéptidos hipotalâmicos e seus receptores (MCR3,4 e 5, POMC, NPY) e dos receptores adrenérgicos (ADRB2 e 3).
A maior sobrevivência dos indivíduos obesos e a influência das reservas de gordura na fertilidade em situações de falta de alimentos, podem ter sido em parte responsáveis por uma seleção natural de pessoas com tendência à obesidade.
A influência dos Genes na Hipertensão Arterial
Boa tarde galera! Que tal aprendermos agora sobre a relação entre a genética e a Hipertensão Arterial? É um assunto muito interessante, tenho certeza que vocês vão gostar!
Basicamente, temos que a Hipertensão Arterial acontece devido a uma associação entre fatores ambientais e fatores genéticos. Os fatores ambientais são mais bem elucidados que os genéticos, devido à sua alta complexidade e variabilidade. É por isso que, ainda hoje, a compreensão desses fatores está em andamento. 
   Que tal se apresentarmos algumas evidências básicas de que a genética está realmente ligada à hipertensão? Em estudos realizados com famílias formadas por hipertensos, notou-se um maior nível de pressão arterial nos filhos biológicos em relação aos filhos adotivos. Também se notou uma maior semelhança entre a pressão arterial de dois gêmeos univitelinos em relação a gêmeos bivitelinos. É por isso que pessoas com histórico familiar de hipertensão estão mais susceptíveis a apresentar o quadro hipertensivo. 
“Dos fatores envolvidos na fisiopatogênese da hipertensão arterial, um terço deles pode ser atribuído a fatores genéticos.” (Rev. Soc. Cardiol. Estado de São Paulo — Vol. 13 — No1 — Janeiro/Fevereiro de 2003).
Alterações genéticas podem provocar variações na pressão arterial que não poderão ser controladas pelos sistemas reguladores da pressão (já explicados em postagens anteriores). Mutações genéticas podem acarretar variações na regulação de fluidos corporais, no metabolismo eletrolítico e na função renal. Essas alterações levam a um aumento da P.A. 
Um estudo realizado na Europa recentemente identificou, através de uma análise genômica, que os peptídeos natriuréticos possuem genes que podem ser alterados ao longo das gerações, de modo a causar modificação no funcionamento desses peptídeos, podendo levar à hipertensão, uma vez que esses peptídeos atuam na regulação da P.A. 
Deve-se destacar também, os resultados de estudos realizados a cerca de polimorfismos no Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). O nível da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) circulante é determinado geneticamente por dois alelos. O alelo ‘I’ está relacionado com a inserção e o alelo ‘D’ com a deleção. Um genótipo ‘II’ acarreta uma menor quantidade de ECA e, consequentemente, de Angiotensina II. Um genótipo ‘DD’, por sua vez, acarreta uma maior quantidade de ECA e de Angiotensina II. A partir daí, concluiu-se que o genótipo ‘DD’ levava a um maior risco de hipertensão, entre outras condições.
Podemos citar aqui, para facilitar a compreensão de vocês, mais um exemplo de polimorfismo relacionado à hipertensão. Uma mutação no gene do Angiotensinogênio, trocando uma molécula de metionina por uma de treonina, pode ser muito grave. Isso pode levar a pessoa a desenvolver doenças cardiovasculares, além de gerar um maior risco de ela apresentar Hipertensão. Além disso, as chances de ocorrer um AVC ou infarto agudo do miocárdio também aumentam. 
Há muitos outros tipos de polimorfismos que podem se relacionar com o quadro de hipertensão arterial. Esses citados foram apenas alguns exemplos de como a genética influencia na hipertensão. 
Devemos destacar que essas variantes genéticas localizam-se nos cromossomos e são transmitidas de geração pra geração por meio da fecundação. 
A genética também influencia na escolha e no funcionamento dos medicamentos anti-hipertensivos. É a chamada Farmacogenética. A prescrição do remédio costuma ser baseada em fatores externos, tais como sexo, idade, raça, entre outros. Porém, para um melhor tratamento da Hipertensão, a melhor solução seria buscar, nos fatores genéticos, entender a resposta individual aos medicamentos e, assim, indicar o correto.
O objetivo da Farmacogenética é proporcionar um melhor tratamento para o paciente, evitando a perda de tempo e de dinheiro com tratamentos que poderiam se revelar ineficazes. 
Há de se destacar, também, os benefícios proporcionados pelos avanços da terapia gênica no controle da hipertensão arterial. Segundo o Instituto do Coração (Incor), as duas estratégias de terapia gênica utilizada são: a) Inserção de genes que acarretam a expressão de substâncias vasodilatadoras e b) Inibição de genes codificadores de substâncias vasoconstritoras. 
Bom galera, esses eventos citados são apenas algumas das formas em que a genética influencia na Hipertensão. Espero que tenha ficado um pouco mais claro à respeito dessa importante interação!
 
O mapa genético da hipertensão
Dois estudos internacionais identificaram 13 genes que influenciam a pressão sanguínea
Por: Isabela Fraga
Publicado em 12/05/2009 | Atualizado em 03/11/2009
	 
		
		Pessoas que sofrem de pressão alta estão mais perto de obter um tratamento eficaz para esse problema. Dois estudos internacionais identificaram 13 genes que influenciam a pressão sanguínea. Os dados são um primeiro passo rumo ao desenvolvimento de novos métodos e medicamentos para prevenir e tratar a hipertensão, que pode causar graves doenças cardiovasculares e até levar à morte. 
As pesquisas, realizadas por dois consórcios internacionais – o Charge e o Global BPgen –, foram publicadas esta semana em dois artigos na Nature Genetics.Cada equipe identificou oito genes que afetam a pressão arterial, três dos quais aparecem em ambos os estudos.
		
		
Segundo o cardiologista Alexandre Pereira, do Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, essas são as primeiras pesquisas a identificar com sucesso genes relacionados à pressão sanguínea e à hipertensão. O geneticista Christopher Newton-Cheh, autor principal do artigo do Global BPgen, justifica: “É muito difícil encontrar variantes genéticas relacionadas à pressão sanguínea, porque os fatores que a influenciam vão desde a idade até os genéticos propriamente ditos.” 
A pesquisa realizada pelo consórcio Charge reuniu seis estudos feitos anteriormente que mapearam o genoma de 29.136 indivíduos e coletaram dados sobre suas características físicas e comportamentais (fenótipo), como a pressão sanguínea. Os indivíduos avaliados eram descendentes de europeus e tinham entre 28 e 72 anos. Nessa primeira análise,os pesquisadores descobriram evidências de vários locais do genoma relacionados aos níveis de pressão sanguínea e à ocorrência de hipertensão. 
Variações genéticas 
Em uma segunda fase do estudo, os cientistas compararam suas conclusões com as do consórcio Global BPgen. Foram identificadas onze variações genéticas de oito genes: quatro relacionadas ao nível da pressão sanguínea sistólica (o valor mais alto obtido na medição da pressão), seis à pressão sanguínea diastólica (o valor mais baixo da medição) e uma à ocorrência de hipertensão. 
O estudo conduzido pelo consórcio Global BPgen adotou abordagem semelhante, porém com um número maior de pessoas. A equipe avaliou inicialmente o genoma e as características fenotípicas de 34.433 descendentes de europeus e identificou 12 variantes genéticas relacionadas à pressão arterial. 
Os cientistas do Global BPgen foram um pouco além e realizaram outra análise para confirmar os dados. Eles acompanharam as 12 variantes genéticas identificadas na primeira fase do estudo em 71 mil descendentes de europeus e em 12.300 descendentes de sul-asiáticos. Em seguida, também compararam seus resultados com os do consórcio Charge. 
Após as três fases da pesquisa, a equipe apontou oito principais genes relacionados à pressão arterial. “Um desses genes contém uma enzima-chave na síntese de esteroides que poderia aumentar a retenção de sal no rim”, conta à CH On-line o médico Mark Caulfield, coautor do artigo. Com mais sal no rim, uma menor quantidade desse composto percorre a corrente sanguínea, o que diminui a pressão arterial. 
Segundo Caulfield, também foram identificados genes que afetam o estreitamento dos vasos sanguíneos e a formação de coágulos. “No entanto, o mecanismo de ação de outros genes não está claro”, acrescenta o médico. 
Efeitos modestos e relativos 
Os autores ressaltam que cada variação genética identificada pelos estudos tem um efeito muito pequeno sobre a pressão sanguínea. “Mas, combinadas, as variações podem ter um efeito acumulativo sobre a pressão sanguínea, formando um quadro clinicamente relevante”, afirmam no artigo da Nature Genetics. 
Christopher Newton-Cheh diz que agora é preciso descobrir como essas variações genéticas influenciam a pressão sanguínea e qual seria o impacto do aumento ou da diminuição da atividade desses genes sobre a pressão. “Também vamos juntar os consórcios Global BPgen e Charge para identificarmos mais genes”, acrescenta Caulfield. 
Mas será que os resultados desses estudos podem ser aplicados no Brasil? Não integralmente, segundo Alexandre Pereira. O fato de os consórcios Charge e Global BPgen terem trabalhado majoritariamente com descendentes de europeus limita a aplicação das descobertas no nosso país. 
“Como a população brasileira é miscigenada, as variações genéticas podem não ser as mesmas que as dos europeus”, explica o cardiologista. “É mais provável que tenhamos uma mistura de variantes europeias e africanas”, pondera Pereira, que ressalta a necessidade de se realizarem estudos específicos com pacientes brasileiros. 
Isabela Fraga 
Ciência Hoje On-line 
12/05/2009
Fatores de risco da osteoporose: prevenção e detecção através do monitoramento clínico e genéticoNívea Dulce Tedeschi Conforti FroesI; Edgard dos Santos PereiraII; Wilson Fábio NegrelliIII
IMestre e Doutora em Genética pela Universidade Estadual Paulista, UNESP; Pós-Doutorado pela Universidade do Texas, Departamento de Medicina Preventiva, Galveston, EUA 
IIProfessor de Ortopedia, Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro - UNISA. Coordenador de Residência Médica do Hospital Geral da Vila Penteado - São Paulo 
IIIOrtopedista e Traumatologista. Coordenador do Grupo de Cirurgia da Coluna do Hospital Geral da Vila Penteado - São Paulo
RESUMO
Consequentemente existe um aumento na fragilidade do osso e suscetibilidade à fratura, que é considerada o efeito clínico mais importante deste processo. Muitos estudos que se utilizam de modelos em gêmeos ou pais e seus descendentes têm confirmado o papel da herança genética no pico de massa óssea, na verdade o maior fator de risco da fratura. Neste artigo de revisão, são enfocados os prováveis genes envolvidos no processo de osteoporose, ressaltando a importância das interações entre gene- gene e gene-ambiente. Concernente à influência isolada do ambiente, são abordados os hábitos relacionados ao estilo de vida, à nutrição e ao tabagismo envolvidos no aparecimento dessa doença. Durante os próximos anos, o conhecimento baseado na genética molecular elucidará o processo osteoporótico. Do mesmo modo, os estudos clínicos se expandirão, visando contribuir para a detecção precoce da doença, permitindo assim a aplicação de medidas preventivas e terapêuticas adequadas.
Descritores: Osteoporose. Aspectos genéticos. Prevenção. Detecção.
ARTIGO DE REVISÃO
A osteoporose é uma doença metabólica do osso, que se caracteriza por baixa massa e deterioração do tecido ósseo, conduzindo à fragilidade do osso com conseqüente aumento do risco de fraturas. Estudos familiais sugerem a osteoporose como uma doença genética, de caráter poligênico, sendo que mais de 85% da variação de massa óssea está sob controle genético(62).
A massa óssea resulta tanto da quantidade de osso adquirida durante o crescimento, ou seja, o pico de massa óssea, e a razão de perda óssea relacionada com a idade. Essas mudanças ocorrem durante o processo de remodelação no osso, como resultado do desequilíbrio entre as células de reabsorção (osteoclastos) e as células formadoras (osteoblastos) que removem e recolocam pequenos pacotes de osso em certos pontos do esqueleto. Desse modo, percebe-se que o osso nunca está metabolicamente inativo, sua matriz e suplementos minerais estão sendo remodelados constantemente, ao longo das linhas de estresse mecânico(40).
Em conseqüência de ser uma patologia silenciosa, que pode progredir sem detecção por décadas, a osteoporose afeta milhões de pessoas e está se tornando um dos maiores problemas de saúde. Assim, a osteoporose atinge tanto homens como mulheres e tem um impacto comparável, se não maior, aos mais importantes problemas de saúde, como as doenças cardiovasculares e o câncer.
Atualmente, os custos relacionados à osteoporose estão sendo considerados como o maior encargo para as autoridades de saúde dos países desenvolvidos. Somente nos Estados Unidos, o dispêndio do tratamento supera a cifra de 10 bilhões de dólares anuais, havendo mais de vinte e cinco milhões de indivíduos afetados, sendo 12% de homens e 40% de mulheres(13). Estima-se que a ocorrência de perda óssea atinja cerca de um quarto da população em todo o mundo, o que pode ser estimado em até 220 milhões de pessoas(49).
A fratura é o efeito clínico mais importante da osteoporose. Dada à mortalidade associada com fraturas osteoporóticas, a significância dessa doença não pode ser ignorada. O reparo de fraturas envolve passos fisiológicos complexos, com a participação coordenada de muitos tipos celulares(18). Durante os últimos anos, a genética molecular tem se tornado de extrema significância para a pesquisa médica(44), fornecendo metodologias capazes de identificar mecanismos importantes nos processos fisiológicos e patofisiológicos, incluindo aqueles envolvidos na consolidação de fraturas, que ocorre ao nível molecular(26).
A partir do conhecimento acerca dos fatores genéticos envolvidos e sua potencial interação com o ambiente será possível à escolha do melhor caminho para a prevenção, detecção e tratamento da osteoporose e as conseqüências dela advindas. Considera-se a interferência genética na osteoporose como um processo claro, envolvendo parâmetros como modulação da densidade, tamanho e forma do osso(15).
A fragilidade esquelética é amplamente determinada pela massa e a micro- estrutura do osso. O pico de massa óssea é o maior fator na quantificação de risco à fratura(51) e variações alélicas no gene receptor da vitamina D (VDR) têm sido relatadas como responsáveis pela alteraçãoda homeostase de cálcio, com efeitos subsequentes sobre o tamanho e a densidade óssea(12,20,48,55,62). Indivíduos portadores de genótipos desfavoráveis, ou seja, com a presença de mutações em sítios específicos para o gene VDR, apresentam maior prevalência e incidência de fraturas e perda de massa óssea(5,23,24). No entanto, não há concordância completa entre os dados de literatura(63). Uma explicação plausível para isso seja a necessidade de se considerar as interações entre gene e idade(21), gene e ambiente(20) e principalmente, a interação entre diferentes genes na densidade mineral óssea(19).
Concernente a esse último aspecto, a existência de uma possível interação entre os genes VDR e o receptor de estrógeno (ER) associado diretamente com a densidade óssea foi relatada recentemente(12), corroborando, portanto, com a hipótese de que o melhor esclarecimento dessa interação pode auxiliar no tratamento de preservação da massa óssea. O estrógeno influencia o metabolismo e crescimento ósseo e esse efeito é dependente de receptores nucleares(47). Mulheres caucasianas americanas, mutantes recessivas para o gene, apresentam densidade óssea significativamente mais baixa, em comparação às mulheres portadoras de genótipos normais(63). Além disso, a variação genética no loco ER, como evento único ou combinado com o gene VDR influencia a obtenção e manutenção do pico de massa óssea em mulheres jovens, o que pode em troca, conferir indivíduos mais suscetíveis à osteoporose, em comparação a outros(4). É importante salientar que existe uma potencial ligação fisiológica entre o gene ER e a vitamina D, pois essa regula a P450 aromatase, enzima que modula, por sua vez, a disponibilidade do estrógeno ao seu receptor, expresso nos osteoblastos.
A calcitonina é um hormônio polipeptídico secretado pelas células parafoliculares da glândula tiróide, capaz de inibir a reabsorção osteoclástica do osso e estimular a excreção urinária do cálcio. Em um estudo visando determinar o papel do gene que codifica para o receptor da calcitonina (CTR) na densidade mineral óssea(41), o genótipo heterozigoto (Tt) foi o mais representado nas mulheres normais, como as portadoras de osteoporose. Entretanto, as mulheres com genótipo recessivo (tt) mostraram menor densidade mineral óssea na região lombar, em comparação ao genótipo heterozigoto.
Em contraposição, não foram observadas variações significativas na densidade mineral óssea do colo do fêmur. Essas observações estão de acordo com a teoria de que há forte influência genética na constituição da massa óssea em sítios com maior proporção de osso trabecular e igualmente com a especificidade genética para sítios anatômicos. As formas polimórficas para CTR podem realçar diferenças genéticas na suscetibilidade à perda de massa óssea, bem como na resposta aos tratamentos.
De acordo com esses resultados, o gene CTR se torna um novo candidato no cenário de genes que influenciam a determinação da densidade mineral óssea.
O colágeno tipo I é a proteína extracelular mais abundante da matriz óssea e é essencial para a força esquelética. Cada molécula de colágeno tipo I é composta de duas cadeias alfa 1 e uma cadeia alfa 2 entrelaçadas entre si, formando uma hélice tríplice. O gene do colágeno tipo I alfa 1 (COLIA1) está associado com a massa óssea e propensão à fraturas e se caracteriza por conter um sítio polimórfico, conhecido como Sp1. Resultados publicados(37) demonstraram que tanto homens como mulheres, portadores do genótipo recessivo são propensos à fratura. Isso sugere que o loco polimórfico Sp1 do COLIA1 pode estar relacionado com a qualidade do colágeno no esqueleto. Do mesmo modo, o gene COLIA1 pode estar implicado na determinação da força e massa óssea.
Similarmente, diferenças significativas na distribuição genotípica foram encontradas nos pacientes com osteoporose, quando comparados aos controles saudáveis. Tais achados reforçam que o estudo desse polimorfismo pode ser de extremo valor clínico na identificação de indivíduos, tanto do sexo masculino como feminino, que apresentam risco para fraturas.
Um outro gene que figura como candidato no processo da osteoporose é o do apolipoproteína E (APOE), que atua como ligante para os receptores de lipoproteínas de baixa densidade e facilita o transporte intravascular de lipídeos e vitamina K, um cofator para a formação de resíduos de g-carboxiglutamato de muitas proteínas da matriz óssea(7). Uma possível explicação para a participação do gene APOE no aparecimento de fraturas parece residir no fato de que ele pode alterar a absorção de vitamina K(30,31). A vitamina K, como se sabe, media a gama carboxilação dos resíduos de glutamil em muitas proteínas ósseas, principalmente a osteocalcina. Assim sendo, altas concentrações de osteocalcina descarboxilada e baixas concentrações de vitamina K estão associadas à menor densidade mineral óssea e conseqüente aumento do risco de fraturas. Relatos recentes(7)indicam que mulheres portadoras de, pelo menos, um alelo mutado do gene possuem risco aumentado de fraturas nos quadris e pulso, resultados esses confirmados por outros autores.
Pelo exposto, não há dúvida sobre a evidente participação genética na densidade, forma, tamanho e modificação óssea. Em qualquer idade ou fase da vida, a herança genética contribui de modo significativo nesses processos, embora haja a interação do genótipo com fatores do ambiente, tais como a dieta e o estilo de vida durante o tempo todo(15), podendo essa interação interferir na penetrância do gene(54). Em conseqüência disso, tem sido crescente o interesse, além dos estudos descritivos populacionais na espécie humana, de estudos que decifrem a variabilidade individual ou populacional na suscetibilidade às doenças(1). Portanto, decifrar a base genética da variação na resposta a agentes ambientais pode responder questões sobre porquê certos grupos de indivíduos apresentam maior incidência de uma doença específica, da mesma forma que se constituiria em um forte instrumento de prevenção à essas doenças.
Dentre os marcadores disponíveis para os estudos em sistemas biológicos, os marcadores de efeito indicam a presença de doenças ou precursores de doenças e os marcadores de suscetibilidade indicam indivíduos ou populações com diferenças biológicas capazes de afetar a resposta do organismo à agentes ambientais(9). Esses marcadores constituem, portanto, ferramentas indispensáveis que podem ser adotadas como estratégias de prevenção(35,60). Além disso, os marcadores genéticos poderão em futuro próximo, ser utilizados não apenas em estudos epidemiológicos, como também na prática clínica.
Dentre os fatores ambientais envolvidos no processo osteoporótico, a nutrição, particularmente com relação ao consumo de proteínas, produtos lácteos e verduras, tem sido referida como contribuidora da formação da massa óssea(3,50,52). A suplementação de cálcio e vitamina D na infância parece também desempenhar papel importante na saúde dos ossos(61). Estudos retrospectivos em adultos sugerem que o consumo de cálcio na primeira fase do desenvolvimento está associado com o risco de ocorrência de fraturas e o desenvolvimento de osteoporose na fase adulta(56,59). Entretanto, há que se considerar que a sensibilidade de absorção desse nutriente varia dependendo da constituição genética do indivíduo(42).
O uso de cafeína, o consumo de álcool e o hábito tabagista parecem influir na diminuição da densidade óssea(33,58). Com relação à cafeína, seu efeito provavelmente está associado com o aumento na excreção de cálcio.De um modo geral, o consumo diário de mais de duas xícaras está moderadamente associado com o aumento de fraturas(34). Contudo, outros autores discordam desses resultados, afirmando ser inconsistente a associação da cafeína com o aumento do risco de fratura e o desenvolvimento da osteoporose(10,39).
Uma menor inconsistência de resultados ocorre, todavia concernente à relação entre o hábito tabagista e o consumo de álcool com o risco de fraturas(57). O cigarro é considerado fatorde risco moderado para a osteoporose(29,36), uma vez que os componentes químicos do cigarro, entre eles a nicotina, atuam deprimindo a atividade do osteoblasto, tanto diretamente como por via hormonal(38). Déficit médio de 5 a 10% na densidade óssea de indivíduos fumantes também são relatados(28). Por seu efeito prejudicial na densidade mineral óssea, o cigarro tem sido também apontado como capaz de aumentar o risco à fraturas(42), bem como induzir a perda de massa óssea em homens e mulheres, provavelmente pelo seu efeito anti-estrogênico, que reduz o nível de estradiol e o aumento de globulinas ligantes de hormônios sexuais(11,14,27). É pertinente ressaltar que os efeitos deletérios do cigarro não ficam restritos apenas a indivíduos idosos. Há relatos(46) de perda de massa óssea em homens jovens e saudáveis, considerados fumantes pesados (mais de 21 cigarros/dia).
Relativo ao consumo de álcool, parece haver um efeito direto sobre os osteoblastos, determinando diminuição nos níveis de osteocalcina nos estágios iniciais, além de mudanças histomorfométricas em etapas posteriores. Há também relatos não somente da diminuição da formação óssea, bem como aumento de reabsorção(17,32). Em alcoólatras crônicos, os níveis séricos de vitamina D e seus metabólitos diminuem, independentemente da presença de qualquer hepatopatia. O consumo de bebidas alcoólicas que excede a 200 ml por semana pode interferir nos níveis estrogênicos e isso estaria associado com o aparecimento da osteoporose(22).
A atividade física tem sido apontada como fator que contribui para o aumento da massa óssea, reduzindo consequentemente o risco de fraturas(25). Os benefícios específicos de um programa regular de exercícios incluem o controle da obesidade, o aumento do perfil lipídico no sangue e a otimização da ingestão de micronutrientes(45,53). Aconselha-se o exercício físico desde a infância, por ser esse o período de formação da massa óssea(6). Ao mesmo tempo, a atividade física exagerada durante a puberdade deve ser evitada, uma vez que numerosos estudos demonstram distúrbios hormonais ao nível do eixo pituitário do hipotálamo em atletas jovens(2).
Diante das informações apresentadas parece evidente que conhecer a fisiologia molecular dos genes e a interação entre eles no processo da osteoporose conduzirá certamente ao melhor entendimento dessa patologia, facilitando o diagnóstico e tratamento. Ao mesmo tempo, esse conhecimento auxiliará sobremaneira na identificação e detecção de grupos de risco, bem como propiciará a condução de tratamentos individualizados específicos, por permitir a seleção de opções terapêuticas mais apropriadas(16).
O uso de marcadores moleculares aliado ao acompanhamento clínico especializado é a ferramenta precisa no entendimento da etiologia da doença, bem como na detecção dos fatores de risco. Esse tipo de monitoramento abrange o valor preventivo, que em futuro breve será requerido em larga escala, proporcionando a melhora na qualidade de vida de um modo geral.
Seu emprego, contribuirá de forma singular para diminuir a incidência dessa patologia, considerada problema de saúde mundial.
Hipercolesterolemia 
A hipercolesterolemia é definida como a presença de uma quantidade de colesterol acima da faixa de normalidade (acima de 200 mg/dL) no sangue. No Brasil, esta condição acomete aproximadamente 30% da população, especialmente indivíduos com idade superior a 45 anos, de acordo com o Ministério da Saúde. Apesar de o colesterol apresentar funções orgânicas essenciais para o organismo, como a síntese de hormônios, construção e manutenção das membranas celulares, participação na fabricação da bile e apresentar grande importância para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis, este esteróiderepresenta o principal fator de risco no desenvolvimento de patologias cardiovasculares, quando em excesso no organismo. O colesterol é transportado no sangue ligado a uma proteína, originando assim as lipoproteínas: o HDL (lipoproteína de alta densidade), o LDL (lipoproteína de baixa densidade) e o VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade). Todos estes tipos de colesterol possuem grande importância para a proteção dos vasos sanguíneos e necessitam estar em equilíbrio. O problema principal reside no LDL elevado, pois este leva o colesterol para a circulação, permitindo o seu depósito nas paredes das artérias, sendo, por este motivo, conhecido como “colesterol ruim” ou “mau colesterol”. Este constante acúmulo resulta na formação de placas de gordura que, com o tempo, podem levar a uma obstrução do fluxo de sangue nas artérias do coração ou do cérebro.
Já o HDL, contrariamente ao LDL, apresenta um efeito protetor sobre o sistema cardiovascular, uma vez que levam o colesterol para o exterior dos vasos sanguíneos, sendo, por este motivo, chamado de “colesterol bom”. Assim como o HDL, o VLDL também é encarregado de transportar o colesterol endógeno para os tecidos circunvizinhos, para serem armazenados ou utilizados como fontes de energia.
A hipercolesterolemia isolada não manifestas sintomas, sendo estes resultantes das moléstias consequentes a ela, como, por exemplo, um infarto agudo do miocárdio. Certos tipos de hipercolesterolemia levam ao surgimento de alguns sinais clínicos, como:
Xantoma, que consiste em lesão epitelial que se apresenta sob a forma de nódulo ou placa, decorrente do acúmulo de colesterol em macrófagos;
Xantelasma palpebral, que são manchas de coloração amarelada na periferia dos olhos;
Arco senil, que consiste em uma descoloração esbranquiçada ao redor da córnea.
O excesso de colesterol sanguíneo também é responsável pelo aparecimento de aterosclerose, patologia que pode ser traduzida por meio de diversas complicações, como:
Angina pectoris;
Infarto agudo do miocárdio (popularmente chamado de ataque cardíaco);
Ataque isquêmico transitório;
Acidente vascular cerebral (AVC);
Doença arterial periférica.
O tratamento da hipercolesterolemia objetiva alcançar metas que variam de acordo com o estado geral de saúde de cada indivíduo. Dentre as diferentes medidas que cabem no tratamento desta condição, encontram-se:
Reeducação alimentar;
Otimização de atividade física;
Uso de certos fármacos, como estatinas (inibidores de hidroxi-metil-glutamil-coenzima-A redutase), fibratos (derivados do ácido fíbrico), suplementação de ácidos graxos ômega-3 e inibidores da captação de colesterol no intestino.
A carga genética de indivíduos propensos a ter colesterol alto não é modificada. Deste modo, deve ser feito acompanhamento e tratamento destes indivíduos.
Hipercolesterolemia
A hipercolesterolemia é uma condição que se caracteriza pela presença de taxas elevadas de colesterol no sangue, bem acima dos 200 mg/decilitro, o que afeta um quinto da população brasileira, especialmente as pessoas com mais de 45 anos, segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia.
Embora tenha funções orgânicas essenciais, como a produção de hormônios, o colesterol representa um dos fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, quando em excesso.
Ocorre que essa substância é transportada por lipoproteínas principalmente de baixa (LDL) e de alta (HDL) densidade. O problema está nas de baixa densidade, que levam o colesterol para a circulação e permitem que ele se deposite nas artérias – por isso, são conhecidas como colesterol ruim. Esse acúmulo forma perigosas placas de gordura que, com o tempo, podem ser precursoras de uma obstrução do fluxo sangüíneo nas artérias do coração e do cérebro, dando origem, respectivamente, ao infarto do miocárdio e ao acidente vascular cerebral, conhecido popularmente como “derrame”.
As lipoproteínas de alta densidade, ao contrário, têm um efeito protetor sobre a saúde cardiovascular, pois carregam o colesterol para fora das artérias – daí porque são tidas como colesterol bom. Por haver essa diferença, o controle e o tratamento da hipercolesterolemia visam não apenas à redução dos níveis totais da substância no sangue, que são formados pela soma dosvalores de LDL e HDL, mas a uma proporção saudável entre as duas frações, de forma que haja menos colesterol ruim e mais colesterol bom.
Causas e sintomas
O colesterol elevado não provoca sintomas, nem mesmo quando começa a formar placas de gordura nas artérias. A condição cursa em silêncio e, sem controle, pode ter como a primeira manifestação um infarto do miocárdio ou mesmo um acidente vascular cerebral.
Contudo, é importante lembrar que a hipercolesterolemia quase sempre está acompanhada de outras condições que favorecem a ocorrência desses eventos, como o sedentarismo e a obesidade.
Em geral, a hipercolesterolemia é resultante de uma predisposição genética, ou seja, da herança de alterações nos genes que interferem no metabolismo de gorduras, associada a uma vida sedentária e a uma alimentação pouco saudável, com a ingestão farta e freqüente de gordura animal e do tipo trans, presente em margarinas, biscoitos, salgadinhos, fast food e diversos outros produtos industrializados. No entanto, algumas doenças também causam níveis elevados de colesterol, a exemplo do hipotiroidismo, da insuficiência renal e de problemas no fígado.
Exames e diagnósticos
O diagnóstico depende da dosagem sangüínea de colesterol total e de suas frações, ou seja, das lipoproteínas de alta e baixa densidade (HDL e LDL), e também dos triglicérides, um outro tipo de gordura presente na circulação, que contribui para aumento do risco cardiovascular quando elevada.
De qualquer forma, a interpretação médica dos resultados é fundamental, mesmo para as pessoas que têm resultados dentro do esperado. Isso porque a composição do colesterol total igualmente precisa ser avaliada.
Um valor normal composto principalmente do colesterol ruim, por exemplo, pode representar um sinal de alerta para uma futura hipercolesterolemia.
Tratamento e prevenções
O tratamento combina reorientação alimentar, prática regular de atividade física – que é o único método comprovado de elevar os níveis do colesterol protetor – e medicamentos, especialmente as estatinas, que agem diretamente no fígado, o órgão que produz o colesterol, inibindo a ação de uma enzima essencial para a formação do LDL.
Algumas pessoas experimentam queda nos níveis totais de colesterol apenas com as mudanças no estilo de vida. Outras, mesmo com dieta, não conseguem apresentar melhora significativa por conta da forte predisposição genética, precisando dos fármacos. A prescrição dos medicamentos, porém, varia conforme a idade do indivíduo e a presença de outros fatores de risco para doenças cardiovasculares.
Independentemente de ter história de parentes com colesterol elevado e com doenças cardiovasculares na família, toda pessoa deve manter uma alimentação saudável desde os primeiros anos de vida, com a ingestão diária de fibras, que ajudam a reduzir a absorção de colesterol pelo intestino, e de gorduras de origem vegetal, sobretudo as monoinsaturadas, como o azeite de oliva, que comprovadamente atuam na redução do LDL da circulação.
As crianças, particularmente, devem limitar o consumo de alimentos que contenham gordura trans, ainda presente em muitas redes de fast food e em diversos produtos industrializados voltados ao público infantil. Já os adultos, além desse cuidado, precisam de parcimônia na ingestão de carnes, leite e seus derivados, preferindo os cortes magros e os produtos lácteos desnatados.
O acompanhamento periódico dos níveis de colesterol também é recomendado já a partir dos 20 anos de idade, devendo ser feito mais cedo quando o risco genético de males cardiovasculares for maior – por exemplo, quando um dos pais teve ataque cardíaco antes dos 40 anos.