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Atendimento de Precisão Uma Abordagem Genética no Consultório de Nutrição Prof. André Heibel Sumário Apresentação Autor | Prof. André Heibel Empresa | Biogenetika 03 Introdução Nutrição de Precisão 06 Como funciona o meu DNA? 08 Nutrigenética 11 Exames Genéticos 15 MTHFR, folato e vitaminas do complexo B FTO, o gene da obesidade e MC4R TCF7L2 e PGC-1 alfa Genes do ciclo circadiano Os polimorfismos mais importantes 19 Conclusão 27 Referências 29 01Atendimento de Precisão Apresentação do Autor e da Empresa 01 Prof. André Heibel | 04 O Prof. André Heibel é um nutricio- nista com ampla atuação em consultó- rio, ensino e consultoria científica. Sua jornada na nutrição começou no ensino médio, motivada por sua paixão pelo esporte, mas foi durante a facul- dade que se aprofundou na nutrição clínica, área que abraçou desde então. Fundador do Genes Nutrição, projeto que começou como um grupo de estu- dos e, ao longo de mais de uma década, se transformou em um negó- cio com alcance nacional. Com formação internacional pela Rut- gers, State University of New Jersey, e mestrado em bioquímica nutricional pela UnB, André combina pesquisa científica com práticas clínicas. Como professor e palestrante, ele já compar- tilhou seus conhecimentos com milha- res de alunos por todo o Brasil. André oferece atendimentos nutricio- nais personalizados, tanto em Brasília quanto online, atendendo pacientes ao redor do mundo. Suas consultas são conhecidas pela abordagem científica sólida e pela didática, resultado de sua longa experiência como educador. Pr of . A nd ré H ei be l Prof. André Heibel | 05 Parceiros Comerciais 1200 Laudos Liberados 21k Estados do Brasil 26 Países no Mundo 8 N ossos N úm eros Desde 2009, a Biogenetika tem sido líder na revolução genética, capacitando indivíduos a compreender seu DNA e transformar suas vidas com conhecimentos individualizados. Seja o protagonista da sua jornada de bem-estar com os mapeamentos genéticos da Biogenetika! Se você deseja desbloquear seu potencial máximo, viver com vitalidade e tomar decisões informadas sobre sua saúde, nossos testes de DNA são a resposta. Não espere mais para conhecer a você mesmo em nível genético! A Biogenetika está aqui para, junto com seu profissional da saúde, guiar você rumo a um futuro mais saudável e vibrante através do seu próprio DNA! Atendimento de Precisão02 Introdução à Nutrição de Precisão A Nutrição evolui diariamente e é fundamental que o nutricio- nista tenha consigo as ferra- mentas mais modernas e pre- cisas disponíveis no momento. Durante anos as recomenda- ções nutricionais e as estraté- gias dietéticas eram escolhi- das com base em poucos dados associados ao paciente, como o sexo e a idade. A tecnologia e o crescimento de estudos científicos na área da genética trouxeram novas possibilidades para os nossos consultórios. A compreensão da individuali- dade humana é ponto de partida para concepção de um tratamento nutricional ade- quado. Apesar de exis- tirem quase oito bilhões de habitantes no planeta, nenhum deles compartilha as mesmas características genéticas e bioquímicas, nem mesmo gêmeos idênticos. Com isso, aplicar durante as consultas metodologias que visam entender melhor das particularidades metabólicas do paciente facilitam e tornam o trabalho de prescrição mais preciso. A Nutrição de Precisão é um campo de estudos transversal, que deve permear as práticas da Nutrição em diferentes áreas, como na clínica, na esportiva, na materno infantil, na comportamental e em qual- quer outra onde o ser humano seja o foco do trabalho. Ela compreende as áreas de genética, estudo do microbioma e análise da meta- bolômica. Neste ebook, focare- mos nos aspectos genéticos que influenciam na absorção, metabolismo, transporte e uso de diferentes nutrientes e xenobióticos, assim como os possíveis desfechos clínicos decorrentes das alterações do seu DNA. Prof. André Heibel | 07 02 Atendimento de Precisão03 Como Funciona o meu DNA? 03 No momento da fecundação, 50% do material genético do indivíduo prestes a ser gerado vem da mãe, na forma de óvulo e o restante do pai, na forma de espermatozoide. A partir daí, fica constituída a primeira célula com seu genoma – o código genético completo, com todos os quase 25 mil genes que os seres humanos possuem. Essa célula se repli- cará até formar todos os órgãos e tecidos do recém- -nascido e o material genético formado na primeira célula acompanhará o paciente por toda sua vida. Apesar de sermos 99,5% igual em se tratando de padrão genético, o 0,5% restante equi- vale a mais de 16 milhões de diferenças na formação de enzimas, hormônios, neuro- transmissores e quaisquer outras proteínas que compõe nosso organismo. Essa variabilidade confere os aspectos visuais que podemos perceber entre dois seres humanos, como formato do rosto, cor do cabelo, tom de pele e outras características físicas facil- mente percebidas. Além das diferenças visuais, entenda que a construção de proteínas também pode variar. Isto é, apesar de muito semelhantes, o formato da minha insulina pode ser ligeiramente diferente da sua, e isso confere uma diferença de atividade no hormônio final. Além disso, o código genético se relaciona com os estímulos ambientais como a alimen- tação, a presença de poluentes e/ou contaminantes, a expo- sição a luz solar, a temperatura do ambiente e etc. A interação entre padrão genético e estilo de vida determinarão os desfechos que cada um de nós vai enfrentar. Cada ser humano tem uma predisposição genética dife- rente para cada condição de saúde que existe. Prof. André Heibel | 09 01 Um mesmo paciente pode ter um risco genético muito alto para desenvolvimento de doença cardio- vascular, mas baixo para surgi- mento de um câncer, por exemplo. Nosso DNA fica armazenado no núcleo celular, que funciona como um cofre que protege a molécula, e é composto por bases nitroge- nadas: adenina, timina, citosina e guanina. A combinação dessas bases funciona como a combi- nação de letras em um idioma. O genoma funciona como uma biblioteca, onde cada livro repre- senta um gene diferente e neles estão as instruções para produção de uma proteína em seu organismo, usando uma sequência específica de bases nitrogenadas. Um ser humano tem, em média, 3,2 bilhões de pares dessas bases. É justamente aí que mora a ideia de variabilidade genética. Pequenas diferenças entre meu gene e o seu constituem as diferenças físicas (fenotípicas) que podemos avaliar no consultório. Prof. André Heibel | 10 A T C A C G T C C A G T A G A A C A G G G T A T G C G G T G C G T A A C G G A T A A A A T A T T T G A A T C A C G T C C A G T A G A A C A G G G T A T G C G G T G C G T A A C G G A T A A A A T A T T T G A A T C A C G T C C A G T A G A A C A G G G T A T G C G G T G C G T A A C G G A T A A A A T A T T T G A A T C A C G T C C A G T A G A A C A G G G T A T G C G G T G C G T A A C G G A T A A A A T A T T T G A A T C A C G T C C A G T A G A A C A G G G T A T G C G G T G C G T A A C G G A T A A A A 01 Atendimento de Precisão04Nutrigenética Imagine que da mesma maneira com que podemos notar as diferenças físicas no rosto de duas pessoas, também podemos entender que nossos hormônios e as enzimas que controlam nosso metabolismo também podem variar. Portanto, a capacidade de usar um determinado nutriente também vai ser dife- rente entre dois seres humanos. A ideia da Nutrigenética é que possamos avaliar essas dife- renças genéticas para compreender melhor qual a necessidade dietética de cada paciente. Cada um de nós tem um requerimentoespecífico e individual para todos os componentes da dieta. Ainda, a eficiência metabólica também é determinada geneti- camente. A capacidade de detoxificação de xenobióticos também sofre grande influ- ência da sua herança genética. As diferenças genéticas são definidas com bases nos poli- morfismos, pequenas varia- ções que ocorrem em um mesmo gene entre dois ou mais seres humanos. Cada um de nós tem uma combi- nação de milhares de polimor- fismos, e cada um deles pode aumentar ou reduzir o risco para uma doença, mas também pode ser neutro em relação ao seu efeito. Dentre os tipos mais comuns de polimorfismos, os polimor- fismos de única base, os SNPs (do inglês single nucleotide polymorphism) são os mais relevantes para o nutricionista. Figura 01. Representação de um SNP. O mesmo gene apresenta distintas formas para cada um. Prof. André Heibel | 12 04 SNP CA T C A CA T C A CA T C A 02 Com a mudança da base nitrogenada, a proteína a ser formada com base no gene com SNP terá uma estrutura diferente, e por consequência a atividade dela também será outra. As caraterísticas do seu comportamento alimentar têm um forte componente gené- tico. A vontade de comer doces, a ingestão de álcool, preferência por determinados sabores e o volume de calorias ingeridas são algumas dessas características. Além disso, transporte e uso de nutrientes, metabolismo de lipídeos, homeostase de glicose, regulação do apetite, gasto energético, ciclo circa- diano e risco de sensibilidades alimentares também sofrem grande influência da genética. A avaliação dessas diferenças auxilia a prática do nutricio- nista e torna suas prescrições mais precisas, trazendo mais resultados para si e para os pacientes atendidos dentro das metodologias da Nutrição de Precisão. Prof. André Heibel | 13 03 Atendimento de Precisão05Exames Genéticos 03 A genotipagem foi um grande avanço científico dentro da Nutrição. É com base nesse instrumento desenvolvido no meio científico que podemos fazer as análises dos polimor- fismos e mutações do DNA. Um teste genético funciona com base em uma metodo- logia chamada ‘reação em cadeia da polimerase’ ou PCR. O método consiste em ampli- ficar a quantidade de material genético de uma amostra biológica e posterior sequen- ciamento das bases nitroge- nadas ali presentes. O método não é invasivo e necessita apenas de uma pequena amostra, como a de saliva. A coleta é feita pelo próprio paciente com um swab esfregado na mucosa oral. A partir disso, é estabilizado dentro de um tubo de ensaio e enviado para o laboratório. Com a amostra, o laboratório poderá sequenciar e deter- minar quais polimorfismos estão presentes naquele paciente. A solicitação de exames genéticos por nutricio- nistas é direito garantido por lei na regulamentação da profissão. A solicitação pode ser feita por qualquer nutricio- nista devidamente habilitado pelo conselho, independente da formação ou área especí- fica em que atue. 05 Prof. André Heibel | 15 Figura 02. Exemplos de solicitação de exame genético. Na solicitação é possível esco- lher entre o sequenciamento de genes isolados ou de painéis genéticos completos, contendo uma ampla gama de genes diferentes. Levando em consideração a natureza multi- fatorial das características metabólicas relacionadas à alimentação, recomenda-se o uso dos painéis em detrimento do sequenciamento isolado. Os pedidos de exames gené- ticos devem ser feitos em folha timbrada com nome completo do paciente e do nutricionista, data, carimbo, número do conselho e contato do profissional. Nessa folha deve-se inserir o nome do painel solicitado bem como observações específicas para o laboratório. Não existem valores de refe- rências para interpretação de exames genéticos, mas usual- mente os laboratórios trazem, além do próprio resultado, os aspectos relacionados com a alteração detectada em seus laudos. Com a expansão da metodo- logia do PCR o custo do exame foi significativamente reduzido nos últimos anos, e ressalta-se que o exame só precisa ser solicitado uma única vez na vida dos pacientes, já que os polimor- fismos ali detectáveis não serão alterados durante a vida. Prof. André Heibel | 16 Os pedidos de exames genéticos devem ser feitos em folha timbrada com nome completo do paciente e do nutricionista, data, carimbo, numero do conselho e contato do profissional. Nessa folha deve-se inserir o nome do painel solicitado bem como observações específicas para o laboratório. Figura 02. Exemplos de solicitação de exame genético. Não existem valores de referências para interpretação de exames genéticos, mas usualmente os laboratórios trazem, além do próprio resultado, os aspectos relacionados com a alteração detectada em seus laudos. Com a expansão da metodologia do PCR a custo do exame foi significativamente reduzido nos últimos anos, e ressalta-se que o exame só precisa ser solicitado uma única vez na vida dos pacientes, já que os polimorfismos ali detectáveis não serão alterados durante a vida. EXEMPLO DE LAUDO E/OU: Figura 02. Exemplos de solicitação de exame genético.04 Prof. André Heibel | 17 Exemplo de Laudo Gene avaliado Variante Identificação do polimorfismo* Resultado do paciente Os pedidos de exames genéticos devem ser feitos em folha timbrada com nome completo do paciente e do nutricionista, data, carimbo, numero do conselho e contato do profissional. Nessa folha deve-se inserir o nome do painel solicitado bem como observações específicas para o laboratório. Figura 02. Exemplos de solicitação de exame genético. Não existem valores de referências para interpretação de exames genéticos, mas usualmente os laboratórios trazem, além do próprio resultado, os aspectos relacionados com a alteração detectada em seus laudos. Com a expansão da metodologia do PCR a custo do exame foi significativamente reduzido nos últimos anos, e ressalta-se que o exame só precisa ser solicitado uma única vez na vida dos pacientes, já que os polimorfismos ali detectáveis não serão alterados durante a vida. EXEMPLO DE LAUDO E/OU: 04 Atendimento de Precisão06Os polimorfismos mais importantes O gene MTHFR é responsável pela produção de uma enzima chave no metabolismo de folato, a metileno tetrahidrofo- lato redutase. É ela que regula a produção de grupamentos metil (-CH3) e de novas bases nitrogenadas. Além disso, a degradação de homocisteína e a produção de glutationa também dependem da ativi- dade da enzima. O polimorfismo tem extensa literatura científica e é asso- ciado ao risco aumentado de doenças psiquiátricas, metabó- licas, cardiovasculares e vários tipos de câncer. Defeitos congênitos e abortos também têm estreita ligação com os prejuízos gerado pelos polimor- fismos. Os dois mais comuns são o C677T e o A1298C. Alterações na produção de grupamentos metil e na síntese de novas moléculas de DNA são os mecanismos principais por onde o polimorfismo confere mais risco de tumores. 06 A partir dessa seção, vamos estudar os polimorfismos mais importantes para a prática do nutricionista. Destaca-se a impor- tância de uma análise completa do paciente, levando em conta a anamnese clínica, interpretação de exames bioquímicos, avaliação nutricional e antropométrica. Os exames genéticos tem caráter preditivo, mas não diagnóstico. Prof. André Heibel | 19 MTHFR, folato e vitaminas do complexo B Além do risco de câncer, o poli- morfismo confere uma piora no controle da pressão arterial, uma vez que a produção de tetrahidrobiopterina, substrato para regulação da enzima eNOS, fica reduzido. Pacientes que apresentem o quadro podem se beneficiar, por exemplo, da suplementação de riboflavina e folato, afim de melhorar a eficiência enzimática. A tetrahidrobiopterina também é relevante em questões psi- quiátricas e neurológicas. A partir dela enzimas como a tirosina e a triptofanohidroxi- lase produzem dopamina, noradrenalina e serotonina. O polimorfismo da MTHFR está ligado ao aumento no risco de Mal de Alzheimer, esquizofre- nia e até mesmo transtorno depressivo. Mulheres que tenham o poli- morfismo C677T têm mais risco de abortos e/ou de gera- rem fetos com defeitos no tubo neural. O mesmo alelo de risco também está associado ao nascimento prematuro e menor peso ao nascer. Pacientes que possuem o poli- morfismo podem ser beneficiar de uma maior dose de folato, principalmente na sua forma mais ativa, o metilfolato. O uso de metformina e de contracep- tivos orais pode reduzir ainda mais a concentração de folato dentro da célula e deve ser ponto de avaliação nutricional. Além da avaliação do próprio folato, o metabolismo de vita- mina B12 pode sofrer vários polimorfismos que também influenciarão na via onde o folato é principalmente empre- gado. Destacam-se os poli- morfismos de transcobala- mina, de fator intrínseco e da enzima fucosiltransferase.05 Prof. André Heibel | 20 A grande prevalência de pacientes com deficiência em vitamina D torna sua avaliação essencial no consultório de Nutrição. O calciferol é funda- mental no controle inflamató- rio e tem relação com ampla gama de doenças. É ela o prin- cipal agente inibidor do NFkB, principal fator de transcrição desencadeador da inflamação. Dentre os polimorfismos mais estudados estão os na GC, pro- teína que transporta vitamina D entre os tecidos, o receptor de vitamina D (VDR) e o CYP2R1, responsável pela sín- tese da vitamina D em sua forma ativa, a 1,25-dihidroxico- lecalciferol. Mesmo com níveis sanguíneos ideais, se houver polimorfismos nas enzimas citadas o uso da vitamina D disponível fica prejudicado, e os efeitos causados por ela também são reduzidos. Além da inflamação, os efeitos deletérios do excesso de radi- cais livres são largamente conhecidos e associados a dis- funções celulares, risco de doen- ças e até ao envelhecimento. Polimorfismos em enzimas como a catalase e a superó- xido dismutase tornam o indiví- duo mais propenso a sofrer os prejuízos da produção de espé- cies reativas de oxigênio. Os pacientes que apresentarem alterações genéticas nesse sentido deverão aumentar a ingestão de compostos bioati- vos para equilibrar a produção aumentada e mitigar os efeitos dos radicais livres. 05 Vitamina D, inflamação e estresse oxidativo Prof. André Heibel | 21 O mais estudado de todos os genes que impactam no peso é conhecido como FTO, o gene da obesidade. A literatura aponta que os polimorfismos de FTO estão ligados ao aumento na chance de desen- volver síndrome metabólica, hipertensão arterial sistêmica, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, síndrome dos ovários policísticos e várias outras doenças. O efeito metabólico da alte- ração genética está ligado ao aumento do consumo alimentar do paciente e redução do gasto calórico, via diminuição na termogênese. Vias metabólicas como a gliconeogênese, a oxidação de lipídeos e a lipólise tam- bém tem suas eficiências reduzidas no paciente com o polimorfismo. Estudos mostram que os pacientes com FTO, além de maior consumo de kcal, gordura e carboidratos, apre- sentam mais episódios de comer emocional, compulsão e maior percepção de esforço ao fazer dieta. O sistema de recompensas é alterado, gerando maior produção de grelina, o hormônio da fome. Além do FTO, o gene MCR4R codifica o receptor de melano- cortina 4, presente na membrana das células do hipotálamo e que controla o eixo de fome e saciedade. Pacientes com esse polimor- fismo tem menor capacidade de saciedade e tendem a optar por alimentos com maior densidade calórica e aumentar a frequência das refeições, assim como usar mais sal e adoçantes na alimentação. Prof. André Heibel | 22 FTO, o gene da obesidade e MC4R glicemia, a insulinemia, a hemo- globina glicada e os índices HOMA pode auxiliar o nutricio- nista a entender o contexto metabólico do paciente. O emprego de estratégias nutricionais que gerem melhora na homeostase de glicose é essencial no caso desse tipo de alteração gené- tica. A restrição no consumo de carboidratos, o consumo aumentado de fibras, cereais integrais e oleaginosas parece colaborar com o controle glicêmico. Já pacientes com a alteração no PGC-1 alfa sofrem princi- palmente com a saúde mito- condrial. O MC4R tem forte relação com o perfil emocional do indivíduo. A literatura traz dados onde o polimorfismo também foi associado ao ‘comer emocional’, estresse, cravings e percepção de prazer ao comer hiperpalatáveis. Fatores de transcrição são os componentes responsáveis por ativar ou desativar a trans- crição de genes em nosso genoma. O TCF7L2 é um fator de transcrição que controla homeostase de lipídeos e glicose, enquanto que o PGC-1 alfa é responsável por biogê- nese mitocondrial. O polimorfismo no TCF7L2 confere importante aumento no risco de resistência à insulina e diabetes tipo 2. Uma vez que a sensibilidade à insulina fica prejudicada é gerada uma hiper- glicemia persistente que por sua vez trará consigo todos os male- fícios dessa condição clínica. Uma avaliação complementar por meio de exames como a TCF7L2 e PGC-1 alfa Prof. André Heibel | 23 06 Genes do ciclo circadiano Ele é responsável pela biogê- nese mitocondrial e regulação de enzimas antioxidantes. A capacidade oxidativa da mito- côndria depende do PGC-1alfa. Indivíduos com menor capaci- dade mitocondrial estão mais sujeitos a quadros de sobre- peso e obesidade, além de terem menor gasto energético total (GET) e mais tendência ao reganho do peso perdido. A literatura demonstra que a alteração genética no PGC-1 alfa tem correlação com aumento de gordura visceral, IMC, circunferência de cintura. Bioquimicamente, o colesterol total, triglicerídeo, insulina também são influenciados pelo polimorfismo. O ser humano evoluiu com uma janela de 12 horas com a claridade durante o dia e 12 horas com o escuro da noite. A iluminação é usada como prin- cipal sinal para regular o ciclo circadiano e é a genética que determina se o individuo é mais noturno ou matutino. É por meio do ciclo circadiano que controlamos a secreção de diversos hormônios, a expressão de milhares de genes, a temperatura corporal e o ritmo alimentar. Os genes da CLOCK, BMAL e do receptor de melatonina são os mais importantes na determinação do cronótipo. O padrão noturno é asso- ciado pela literatura ao maior risco no desenvolvi- mento de doenças psiquitricas e metabólicas. Prof. André Heibel | 24 06 O cronótipo deve ser levado em consideração para determinar a distribuição de calorias ao longo do dia, uma vez que o apetite também depende disso. Via de regra, pacientes mais noturnos tem mais apetite e ativação do sistema de recompensas no período da noite, enquanto que os mais matutinos respondem de maneira contrária. A dieta precisa estar associada a rotina do paciente, que por sua vez tem estreita ligação com os polimorfismos citados. A maior parte da população tem padrão mais matutino, mas até um terço das pessoas é mais noturna. Prof. André Heibel | 25 Atendimento de Precisão07Conclusão A genética é componente determinante na saúde humana. As diferenças gené- ticas herdadas compõem a individualidade de cada paciente. A resposta a cada tipo de dieta, suplementação ou estratégia está estreita- mente ligada ao perfil genético de cada um de nós. Hoje, o nutricionista tem à sua disposição um arsenal de oportunidades tecnológicas e é exigência do mercado que haja atualização das possibili- dades de avaliação e pres- crição disponíveis para melhor auxílio do paciente. Compreender mais sobre a nutrigenética auxilia o nutricio- nista a prescrever de maneira mais individualizada, aumen- tando as chances de o paciente obter sucesso nos resultados buscados. Os exames genéticos tem caráter preditivo e excelente arcabouço teóricona litera- tura, o que respalda seu uso clínico com o caráter de avaliação de risco de diversas doenças. As necessidades nutricionais são determinadas pelas características gené- ticas do indivíduo e as reco- mendações clássicas gené- ricas não são o suficiente para dar segurança e precisão ao nutricionista na hora de pres- crever uma dieta ou a suple- mentação de diferentes ativos. O que outrora foi considerado uma ferramenta do futuro já está disponível e em uso por milhares de nutricionistas Brasil a fora. É fundamental que mais profissionais se capacitem na interpretação de dados genéticos, uma vez que toda a área da saúde deverá investir e depender cada vez mais de uma avaliação mais completa e precisa de nossos pacientes. 07 Prof. André Heibel | 27 Atendimento de Precisão08Referências Abbas S, Raza ST, Ahmed F, Ahmad A, Rizvi S, Mahdi F. 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