Apostila diuréticos

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Farmacologia Cardiovascular
Diuréticos
Classificação
Diuréticos Tiazídicos
Hidroclorotiazida
Diuréticos de Alça
Furosemida
Diuréticos Poupadores de Potássio
Espironolactona e Amilorida
Diuréticos
Tiazídicos
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida:
Local: túbulo contorcido distal;
Acesso: transporte para o
lúmen no TCft;
Mecanismo: inibidor do simporte Na-Cl.
5
Hidroclorotiazida:
Fatores que influenciam sua eficácia:
TFG
TFG<30 ml/min 	Ineficaz
Sais orgânicos no sangue: ácido úrico
Competição pelo transportador no TCft
6
Hidroclorotiazida:
Consequências:
Aumento da excreção de NaCl em 5%;
Aumento da perda de água;
Diurese moderada e persistente
Aumento da excreção de HCO3 - e ftO4 3- (inibição da anidrase carbônica);
Aumento da excreção de K+ e H+;
Aumenta reabsorção de Ca2+ no TCft eTCD.
7
Farmacocinética
Via Oral
Início do efeito: 2horas
Ação mais duradoura: 6 a 12 horas
Excreção renal: forma inalterada
Farmacoterapia
Indicações
Contra-Indicações
Hipertensão arterial sistêmica
Edema por ICC leve
Glaucoma de ângulo aberto
Osteoporose
Litíase por Ca2+
Cirrose hepática
Intoxicação por Br-­‐
Hipersensibilidade ao fármaco
Insuficiência renal grave com TFG<30ml/min
Hipopotassemia 	Tdft
Gravidez
Lactação
9
Farmacoterapia
Reações Adversas
Hipotensão;
Hiponatremia,	hipomagnesemia,	hipocloremia		cãimbras,	dores musculares, fraqueza muscular;
Hipopotassemia 	hiperglicemia, Tdft, alcalose metabólica;
Hipercalcemia;
Hiperuricemia;
10
Farmacoterapia
Reações Adversas
Alcalose metabólica;
Alterações dos lipídeos sanguíneos;
Disfunção erétil;
Discrasias sanguíneas.
11
Diuréticos de Alça
Furosemida
Furosemida
Local de ação: alça de Henle;
Mecanismo: bloqueio do transportador Na+/2Cl-/K+ ;
h
t
tp://
ww
w
.
f
isiologia.kit.net/
f
isio/
r
enal/
f
ig2.jpgAcesso: transporte ao lúmen no TCft;
13
Farmacocinética
Início do efeito:: Via Oral – 1hora
Via EV – 5 minutos Via IM – ftouco tempo
Duração: 6 a 8 h via Oral
Efeito rebote Administrar junto a IECA
14
Furosemida
Conseqüências:
1.	Aumenta em 65% a excreção de NaCl; Grande e rápida perda de água;
-3fterda de HCO3-	e ftO4	;
Aumento da perda de Ca+2, Mg+2 e K+ ;
Aumento da capacitância venosa e diminuição da pré-carga; Reduz a secreção de ácido úrico.
15
Farmacoterapia
Indicações
ICC moderada e grave
Contra-Indicações
Cirrose hepática com ascite
Hipercalcemia
Edema pulmonar agudo
Glaucoma de ângulo aberto
Anúria, oligúria
Edema associado à insuficiência renal crônica
Hipersensibilidade
Gravidez
Mulheres climatérias
Hipopotassemia 	Tdft Cuidado: uso de digitálicos
16
Farmacoterapia
Reações adversas
Hipocalemia 	hiperglicemia, risco de Tdft;
Alcalose;
Hiponatremia, hipocloremia, hipocalcemia (tetania), hipomagnesemia (arritmias);
Alterações nos lipídeos sanguíneos;
Ototoxicidade;
Deprime medula óssea;
R a s h	c u t â n e o , fotossensibilidade;
Hipotensão ortostática;
Distúrbios TGI;
Hiperuricemia;
17
Diuréticos poupadores de potássio
Espironolactona
Espironolactona
Local de ação: receptores citosólicos de aldosterona;
Não precisa chegar ao lúmen dos túbulos renais;
Mecanismo: antagonistas dos receptores de aldosterona.
19
Farmacocinética
Via Oral
Biodisponibilidade: 73%
Meia-vida: 13 a 24horas
Metabólito ativo: Canrenona (biotransformação hepática)
20
Espironolactona
Consequências:
Antagonismo dos receptores da aldosterona
Aumento da excreção de NaCl
Retenção de K+
Espironolactona tem afinidade por receptor de progesterona e androgênios
	ginecomastia, hisurtismo, impotência, galactorréia, ciclos menstruais irregulares.
21
Farmacoterapia
Reações adversas
Galactorréia, hisurtismo, ginecomastia;
Hipertricose;
Diminuição da libido;
Engrossamento da voz;
Discrasias sanguíneas;
Câncer de mama;
Sonolência;
Impotência;
Úlceras pépticas;
Sintomas TGI.
22
Diuréticos poupadores de potássio
Amilorida
Amilorida
Local de ação: porção final do túbulo contorcido distal e ducto coletor;
Mecanismo:
inibe canais de Na+ das células principais;
*células intercaladas tipo A
inibe ação de Na+/K+-ATftase (dose maior).
Consequências:
Diminui a excreção de Mg+2 e K+.
Farmacocinética
Via Oral;
Biodisponibilidade: 15 – 25%;
Meia-vida: 6 - 9h;
Excreção: renal e fecal.
25
Amilorida
Indicações
Contra-indicações
Hipertensão;
Edema;
Reduz a poliúria induzida por lítio.
Hipercalemia
Suplemento de K+
Anúria
IRA
Nefropatia diabética
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Farmacoterapia
Reações Adversas:
Cefaléia;
Fadiga;
Hipercalemia;
Hiponatremia;
Ginecomastia;
Disfunção erétil;
Dispnéia;
Arritmias
Alopécia
Hemorragia
ftoliúria
Hipotensão ortostática
27
28
Glicosídios
Glicosídios
Digitálicos são drogas cardiotônicas Inotrópico positivo, cronotrópico negativo
Uso oral, fácil administração e de	baixo custo;
Aplicação no tratamento de Insuficiência Cardíaca e alguns tipos de Arritmias
29
Glicosídios
Fonte do princípio ativo:	Digitalis purpurea	Digitalis lanata
Aglicona ou genina:	Digitoxigenina	Digoxigenina
Glicosídeo cardíaco:	Digitoxina	Digoxina
Outros glicosídeos cardíacos:
•Lanotosídeo C (derivado da Digitalis Lanata),
•Ouabaina (derivado da Strophantus gratus),
•Proscilaridina (derivado da raiz da “cebola do mar” ou Urginea maritima),
•Estrofantidina (derivada da Strophantus kombe)
30
Farmacocinética
Metabolismo hepático – glicoproteína P
Excreção renal
Meia-vida de eliminação:
36 a 48 h – função renal normal
3,5 a 5 dias - disfunção renal avançada
Biodisponibilidade oral média comprimidos: 70 a 80% cápsulas: maior que 90%
Administração intramuscular	- absorção errática e desconforto local
Principal reservatório – músculos esqueléticos
31
Farmacocinética
20 a 30% da digoxina ligam-se às proteínas (Desnutrição)
Distribuição da digoxina para seus locais efetores é lenta
Tratamento a longo prazo – 0,5 a 2 ng/ml
Maiores cuidados em pacientes idosos e hipotireóideos
32
Ação	dos	digitálicos
Ação inotrópica positiva Efeitos eletrofisiológicos
Ação sobre a musculatura lisa dos vasos.
Ação direta (↑ Ca+ intracelular) e indireta mediada pelo eixo neuro-­‐hormonal
33
Mecanismo de Ação
Inibição da Na +-K +-ATPase
Ligação a um local específico na subunidade a da bomba
São inibidores potentes	e altamente seletivos do transporte ativo de Na+ e K +
Ligação reversível
34
Mecanismo de Ação
Mecanismo do efeito inotrópico positivo
Local de ligação dos
Glicosídeos cardíacos	35
Mecanismo de Ação
Esquema: ação inibitória dos digitálicos sobre a bomba sódio/potássio
Ação do digitálico
Na+ K+ ATPase
Digoxina em ICC  aparente redução da atividade neuro-­‐ humoral
Troca de (Na) pelo (Ca++)
↑ [Na+] intramiofibrilar
↑ [Ca++] intramiofibrilar
↑ CONTRATILIDADE
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Ações eletrofisiológicas
tônus vagal
atividade do sistema nervoso simpático
potencial de membrana e repouso diastólico máximo nos tecidos atriaise nó AV
Prolongamento do período refratário efetivo
velocidade de condução do nó AV Reduz automaticidade
37
Uso Clínico na IC
Fibrilação atrial
Ritmo sinusal sintomático
pacientes refratários a tratamento com inibidores de ECA e antagonistas -­‐ adrenérgicos
Manutenção dos níveis de Digoxina inferiores a 1ng/ml
Digoxina
 
–
 
não
 
é
 
considerada
 
agente
 
de
 
primeira
 
linha
 
no
 
tratamento
 
de
 
ICC
 
!
Não tem impacto adverso na mortalidade da ICC
Opção terapêutica em pacientes sintomáticos resistentes a agentes que prolongam a sobrevida
38
Toxicidade
AtropinaBradicardia sinusal
Marca-­‐passo ventricular 
temporárioParada sinoatrial
Atraso da condução atrioventricular
Imunoterapia antidigoxina
Fragmentos Fab purificados
39
Efeitos	adversos
Arritmias
Náuseas
Distúrbios cognitivos
Visão borrada ou amarelada
Taquicardia atrial e ventricular (Mg2+)
Bloqueio Átrio-­‐ Ventricular
•Hiperpotassemia grave
•Bradiarritmia profunda
•Efeitos vasoconstritores deletérios
isquemias mesentéricas e coronárias
40
Efeitos	adversos
[ ] séricas de digitálicos
Hipóxia
Anormalidades eletrolíticas ( K+, Mg2+)
Arritmias
Arritmias induzidas por digitálicos
Taquicardia relacionada com PDT associada ao comprometimento do nodo sinusal ou AV
-­‐Taquicardia atrial com bloqueio AV
-­‐Taquicardia ventricular bidirecional
-­‐Taquicardiasjuncionais AV
-­‐Vários graus de bloqueio AV
41
Ligadas ao
 
coração
Manifestações 
clínicasEfeitos adversos dos digitálicos:
Extracardíacas
Bradicardia
Taquicardias
 
supraventriculares
** corações sadios suportam doses elevadas de
 
digitálicos
anorexia
náuseas
vômitosGastrointestinais Neurológicas
cefaléia
astenia
 
muscular
nevralgias
confusão
 
mental
42
Interações	medicamentosas
	Fármacos
	Ação
	Antiobióticos -­‐ tetraciclina ou	Destruição da flora intestinal eritromicina
	Fenitoína e Rifampicina
	Induz metabolismo hépatico
	Amiodarona, quinidina, verapamil,	Inibem a Glicoproteína P diltiazém, ciclosporina , itraconazol,
propafenona, flecainida
	Diuréticos , anfotericina B e corticosteróides
	Potencializam arritimias induzidas por digitálicos ( hipopotassemia)
43
Inibidores da Enzima Conversora de
Angiotensina
44
Sistema Renina-Angiotensina
Hipotensão	Depleção de Na+	Isquemia Barorreceptores
β-­‐adrenérgicos
Céls justaglomerulares
Renina
Angiotensinogênio	Ang I
Bradicinina
X
ECAPeptídios inativos
X
Vasoconstrição Hipertrofia do mm liso e
Ang II
Aldosterona Pré e Pós-­‐carga
cardíaco
Apoptose de
cardiomiócitos
SNAS
Retenção de Na+ e H2O
45
Efeitos	da	Inibição
Inibe a efeitos da Angiotensina II
↑Bradicininas: ↑NO e ↑Prostaglandina
Vasodilatação
Protege o endotélio
Antiagregação plaquetária
Efeitos Adicionais
↑Renina
↑Angiotensina I
Tosse!!!
46
Consequências	dos	efeitos
↓Resistência Vascular Periférica
↓Volemia
↓Pré e Pós-­‐carga
↓ Apoptose / Hipertrofia
↓ Remodelagem
↓Pressão Arterial Sistêmica
47
Grupos	dos	IECA
Inibidores de ECA que contêm sulfidrila:
-­‐ captopril
Inibidores de ECA que contêm dicarboxila:
-­‐ enalapril, lisinopril, benazapril
Inibidores de ECA que contêm fósforo:
-­‐ fosinopril
* Alguns inibidores de ECA são farmacos ativos enquanto outros são pró-­‐ fármacos
48
Fármacos
Captopril
-­‐ Primeiro inibidor;
-­‐ Contém grupo sulfidrila;
-­‐ Administrado por via oral;
-­‐ Efeito direto (fármaco ativo);
-­‐ Eliminação renal;
-­‐ Alimento diminui biodisponibilidade;
-­‐ Biodisponibilidade: 75%;
49
Fármacos
Enalapril
-­‐ Pró-­‐fármaco metabolizado no fígado em enalaprilate;
-­‐ Não é reduzida por alimento;
-­‐ Eliminação renal;
-­‐ Dose inicial reduzida para pacientes hipertensos em uso de diuréticos, com depleção de Na+ ou de água;
-­‐ Enalaprilate é administrada IV quando terapia oral é desapropriada
-­‐ Biodisponibilidade: 60%
50
IECA	na	hipertensão
Diminuem a PA:
↓ resistência vascular sistêmica = ↓ pressões arteriais
média, diastólica e sistólica;
↑ fluxo renal (dilatação da arteríola aferente) sem ↑ a
TFG.
A inibição da ECA não extingue Angiotensina II (Via da quimase).
51
IECA	na	hipertensão
Combinação de IECA:
bloqueador de canais de Ca+2;
bloqueadores β-­‐adrenérgicos;
diuréticos;
Contra-­‐indicados	na gravidez (efeitos adversos graves ao feto).
52
IECA na Disfunção Sistólica Ventricular
Esquerda
A administração de IECAs é obrigatório em pacientes com esse comprometimento
Efeitos:
↓ progressão da ICC
↓ incidência de morte súbita
↓ IAM
↓ hospitalização
53
IECA na Disfunçao Sistolica Ventricular
Esquerda
↓ Pós-­‐carga e tensão da parede sistólica
↓ Angiotensina II →	não estimulação venosa (contração) →
venodilatação → ↓ pré-­‐carga	→	↓ PAP
↑ débito e índice cardíaco
↓ Força de Contração → ↓ PA sistêmica
Natriuerese (por melhora da hemodinâmica renal)
54
Restauração da Geometria cardíaca
↓ dilatação ventricular = ↓ engrossamento da parede ventricular
Atenua fibrose cardíaca – usada na ICC
55
Esquemas Farmacológicos na ICC
ICC inicial: Monoterapia:
IECA
podem ser adicionados diuréticos tiazídicos
ICC Leve: Terapia tríplice:
Agente Inotrópico (Digitálico)
IECA
Diuréticos
56
Esquemas	Farmacológicos	na	ICC
ICC Moderada: Terapia Tríplice
ICC Grave: Terapia Quádrupla:
Agente Inotrópico (Digitálico)
IECA
Diuréticos
Nitrato de isossorbida
57
IECAs no Infarto Agudo do Miocárdio
Período periinfarto → ↓ mortalidade global
Administração imediata durante a fase aguda do IAM (somado a outros fármacos – AAS, trombolíticos e β bloqueadores)
58
Efeitos Adversos
Hipotensão: ↓ abruta da PA – iniciar com baixas doses;
Tosse seca e incômoda: mais frequentes em mulheres; podem ser mediadas por prostaglandinas, bradicinina e/ou substância P nos pulmões;
Hiperpotassemia: em pacientes c/ insuficiência renal, uso de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, uso de AINEs e β bloqueadores;
59
Efeitos Adversos
Insuficiência renal aguda: pode induzir IRA em pacientes com estenose bilateral da a. renal, estenose da a. em um único rim remanescente, IC ou depleção de volume;
Potencial Fetopático: prejudica o desenvolvimento do feto como: oligoidrâmnio, hipoplasia da calota craniana fetal, hipoplasia pulmonar fetal, atraso do crescimento fetal, morte do feto;
Exantema Cutâneo
Discrasias Sangüíneas: Aumentadas no Captopril pelo grupamento SH (alterações dos componentes sangüíneos -­‐ Neutropenia, Agranulocitose)
60
Efeitos Adversos
Proteinúria
Angioedema: pode induzir rápido edema no nariz, garganta, boca, glote, laringe, lábios e/ou língua. Afro-­‐americanos possuem 4,5x mais riscos de angioedema induzido por IECA. Raro angioedema visceral
Disgeusia: (perda do paladar) mais freqüente com Captopril; é reversível
61
Efeitos Adversos
Glicosúria
Hepatotoxidade (nos pró-­‐fármacos)
Interações medicamentosas: os antiácidos podem diminuir a bidisponibilidade dos IECA; os AINES incluindo ASS podem reduzir a resposta anti-­‐hipertensiva aos IECA; e os diuréticos poupadores de potássio e suplemento de potássio podem exacerbar as hiperpotassemias induzidas por IECA.
62
Informações Relevantes
Indivíduos afro-­‐americanos têm menos probabilidade
de responder aos IECAs em relaçãoaos caucasianos
63
Antagonistas dos receptores de Angiotensina
Sistema	renina-­‐angiotensina-­‐
aldosterona
Angiotensinogênio
renina
Angiotensina I
ECA
Angiotensina IIARATs
Receptores 
AT
 
IIReceptores AT I
Aldosterona
65
Localizações	dos	receptores
AT I	AT II
Tecido vascular	Supra – renais Miocárdio		Rim
Cérebro	SNC
Rim
Supra – renais
66
Angiotensina II
Receptores 
AT
 
I
Receptores 
AT
 
II
Vasoconstrição Aumento de NE Reabsorção de NA Secreção aldosterona Prolif. Celular
Anticrescimento Antiproliferativa Vasodilatadora
67
Funções	da	angiotensina	II
Secreção de aldosterona
Vasoconstrição -­‐	PA
reabsorção de NaCl – túbulos distais e coletor
Estimula liberação de ADH
68
●Aldosterona:
Reabsorção de Na+ e excreção de K+; Aumenta a excreção de íon hidrogênio
●ADH:
Aumento da permeabilidade tubular dos túbulos coletores
69
ARAT I
Experiência restrita (em comparação com os IECAs);
Bloqueio mais completo que a inibição da ECA isolada;
Tosse menos freqüente!! – Bradicinina
70
Efeitos adversos e precauções
Tonteira
Fadiga
Mialgia
Cefaléia
Tosse seca raramente
HIPOTENSÃO
HIPERPOTASSEMIA
71
Hipotensão
Pacientes que:
Usam diuréticos
Possuem hipertensão vascular renal Insuficiência cardíaca
Cirrose
Baixas doses!
72
Hiperpotassemia
Ocorre em associação com outros fatores: Insuficiência renal
Ingestão excessiva de K+
Uso de fármacos que promovem sua retenção
73
Usos	terapêuticos
Tratamento da Insuficiência cardíaca
Hipertensão arterial – podem ser adicionadas pequenas doses de Hidroclorotiazida ou outro diurético.
74
Farmácos
	Medicamentos
	Posologia (mg)
	Min
	Max Doses/dia
	
Candesartan
	
4
	
16
	
1
	
Eprosartan
	
400
	
800
	
1
	
Irbesartan
	
75
	
300
	
1
	
Losartan
	
50
	
100
	
1
	
Valsartan
	
80
	
160
	
1
75
β-bloqueadores
76
β-bloqueadores
-­‐ Tipos de Receptores: Receptores β1 – no mm cardíaco
Receptores β2 – no mm liso brônquico e
vascular
β-­‐bloqueadores Classificados em:
-­‐ Agentes não seletivos
-­‐ Agentes cardiosseletivos (β1)
-­‐ β-­‐bloqueadores vasodilatadores
77
Agentes não seletivos
Bloqueiam tanto β1 quanto β2 (Propranolol)
-­‐ ↓ Freq. cardíaca, a condução e a contratilidade (bloq. β1)
-­‐ Contração do mm. liso; broncoespasmo (bloq. β2)
Propranolol
Farmacocinética:
-­‐ muito lipossolúvel
-­‐ maior absorção quando ingerido juntamente com alimentos
-­‐ Sofre metabolismo de 1ª passagem
-­‐ Biodisponibilidade 25%
-­‐ Pico sérico em 1 a 1,5 h
-­‐ ½ vida 4 horas
-­‐ Excreção renal
78
Agentes cardiosseletivos (β1)
-­‐ Pacientes com patologia pulmonar crônica
-­‐ Cardiosseletividade ↓ com o ↑ da dose (ñ é 100% seguro)
Metoprolol
Farmacocinética:
-­‐ Adm. oral e totalmente absorvido
-­‐ Metabolismo de 1ª passagem – biodisponibilidade de 50%-­‐ Eliminação renal
-­‐ ½ vida 3,5h
79
Agentes cardiosseletivos (β1)
Atenolol
Farmacocinética:
-­‐ Adm. oral e absorção incompleta (40-­‐50%)
-­‐ Pico sérico de 2-­‐4 h
-­‐ Não tem metabolismo hepático significativo: mais de 90% da quantidade absorvida alcança a circulação sistêmica
-­‐ ½ vida de aproximadamente 6h
-­‐ Principal via de eliminação: renal
-­‐ baixa solubilidade lipídica (penetra pouco nos tecidos – inclusive cerebral)
80
β-bloqueadores vasodilatadores
-­‐ ASI: agonista parcial (Pindolol)
-­‐ Atividade α-­‐bloqueadora adicional: inibe vasoconstrição reflexa (ex: Carvedilol)
Carvedilol
Farmacocinética:
-­‐ Administração oral com pico sérico em 1h
-­‐ A ingestão de alimentos não afeta a biodisponibilidade (20%
a 35%)
-­‐ Metabolizado no fígado
-­‐ ½ vida de 6 a 7horas
-­‐ Eliminação predominantemente biliar
81
-­‐ Não é totalmente conhecido
-­‐ Proteção dos miócitos contra os efeitos tóxicos diretos das catecolaminas – melhora a estrutura e função do ventrículo E
-­‐	freqüência cardíaca
fase de enchimento
tempo de perfusão
Melhora o estresse miocárdico
-­‐	Secreção de renina (Hipertensão)
-­‐	Prevenção da hipocalemia
-­‐	Arritmias supra-­‐ventriculares e ventriculares (disrritmias)
82
Efeitos do tratamento
-­‐ Prescritos para pacientes clinicamente estabilizados
-­‐ Pacientes em uso do medicamento que apresentem descompensação: reduzir a dose mas não interrupção súbita
( ↑ mortalidade – hiper-­‐regulação)
-­‐ Recomendável: maior dose possível tolerada até a dose máxima
83
Angina Estável
É desencadeada ou agravada por situações de sobrecarga física ou emoção intensa
Dura de 2 a 10 minutos
Alivia com o repouso ou uso de nitratos
Com freqüência é acompanhada de sintomas decorrentes do estimulo do SNA – correlaciona-­‐se com maior gravidade do quadro
Pode
 
manifestar-­‐se
 
como
 
equivalente
 
anginoso
 
(ofegância,
 dispnéia, arritmias),
 
em
 
especial
 
em
 
idosos,
 
diabéticos
 
e
 
pacientes
 
revascularizados
84
Angina Instável
Ocupa espaço importante entre angina estável e infarto agudo do miocárdio
Pode ocorrer por diminuição da luz do vaso decorrente: FISSURA DA PLACA, TROMBO OU ALTERAÇÕES DA VOSOMOTRICIDADE
85
86
β-bloqueadores - Angina
-­‐ Importantes pelos efeitos bradicárdicos e inotrópico negativo 		necessidade miocárdica de O2
Freqüência
 
cardíaca no
 
exercíciofase de enchimento
tempo de perfusão
87
Terapia combinada - Angina
Mecanismo de ação: Somatório:
-­‐ β-­‐bloqueador: ↓ necessidade miocárdica de O2 e melhora perfusão
-­‐ Nitratos: dilatam os vasos colaterais coronarianos e ↓ pré-­‐carga
-­‐ Ant. cálcio: impedem a constrição coronariana (exercício) e ↓
pós-­‐carga
-­‐ OBS: Angina Variante: β-­‐bloqueadores ineficazes e prejudiciais,
devido a maior espasmo coronariano (atividade não contrabalançada com recp-­‐ α)
88
IAM- β-bloqueadores
-­‐ Ação:	freq. cardíaca, contratilidade e a PA	consumo de O2
Diástole prolongada	perfusão coronariana
-­‐ Acompanhamento pós-­‐infarto:
-­‐ Impede os efeitos das elevações das catecolaminas
89
Hipertensão
-­‐ Mecanismo de ação: Não é perfeitamente estabelecido
-­‐ Regulação da PA a nível do SNC
-­‐ Bloqueio β-­‐pré-­‐sináptico	atividade simpática (	liberação de noradrenalina)
-­‐	liberação de renina
90
Arritmias
-­‐ Metoprolol, Atenolol e Propranolol
-­‐ Mecanismo de ação: Propranolol
-­‐ Bloqueio β1	 	diminuição condução AV	período refratário
91
Efeitos Colaterais
-­‐ Broncoconstrição
-­‐ Depressão cardíaca
-­‐ Hipoglicemia
-­‐ Fadiga
-­‐ Extremidades frias
92
Contra-indicações
Não usar:
-­‐ Em pacientes com asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica
-­‐ Em pacientes bradicárdicos graves (FC < 60 bpm/min.)
-­‐ Em pacientes com ICC severa ou descompensados, só iniciados após estabilização com a terapia convencional
93
Interações medicamentosas
-­‐ Drogas que diminuem a biodisponibilidade :
-­‐ Fenobarbitale Rifampicina
-­‐ Indometacina e outros antiinflamatórios não-­‐hormonais
-­‐ Antiácidos
-­‐ Associação com canais de Ca++ : ↓ acentuada do inotropismo e do cronotropismo, portanto deve ser evitada. Pode causar distúrbios da condução cardíaca e depressão miocárdica, podendo-­‐se observar bloqueios atrio-­‐ ventriculares de graus diversos, bradicardia, hipotensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca e morte súbita
94
Antagonistas dos receptores de Cálcio
Fármacos
3 Classes:
Diidropiridinas:
Anlodipina, Nifedipina, Nimodipina, Isradipina, entre outros;
Benzotiazínicos:
Diltiazem;
Fenilalcilaminas:
Verapamil.
96
Mecanismo	de Ação
Ação seletiva sobre Canais Iônicos de Cálcio, do tipo L:
Bloqueio não-­‐competitivo;
Canais de Cálcio voltagem-­‐dependentes que:
No coração, são responsáveis pela condução de estímulos elétricos provenientes do nó Sinoatrial e conduzidos pelo nó Atrioventricular, mas são de pouca importância em fibras de condução lenta;
Nos músculos lisos vasculares, causam vasoconstrição pela contração muscular.
97
Mecanismo	de Ação
Dihidropiridínicos – Local N:
Ação preferencialmente vascular;
Vasodilatação de leitos arteriais;
Vasodilatação coronariana;
Benzotiazínicos – Local D; Fenilalcilaminas – Local V:
Diltiazem e Verapamil– ação preferencialmente cardíaca;
Efeitos crono-­‐ e inotrópicos negativos;
Diminuição da velocidade de condução;
Inibe formação de focos arritmogênicos supraventriculares;
Inibe correntes de reentrada;
98
Propriedades	Farmacológicas
Diltiazem, nifedipina e nicardipina:
Não sofrem metabolismo de primeira passagem considerável;
Verapamil e isradipina:
Metabolismo de primeira passagem considerável;
Absorção oral:
Boa;
Porcentagem de ligação a proteínas plasmáticas:
Diidropiridinas apresentam maiores taxas (e estas são concentração-dependente) do que Verapamil ou Diltiazem;
Meia-vida plasmática:
Baixa, formulações novas permitiram extender a meia-vida para dosagens únicas diárias;
Apenas anlodipina apresentou dosagem única desde sua criação;
Metabolismo:
Não alteram aspectos metabólicos (glicose, perfil lipoprotéico, insulina etc) e nem concentrações de Sódio ou Potássio);
Nifedipina:
Causa reflexo simpático e de renina, tende a normalizar com a cronicidade do uso.
Diltiazem, Verapamil, Nifedipina:
Atenuação do efeito vasopressor de norepinefrina e angiotensina II.
99
Uso	Terapêutico
Angina:
Instável
vasoespástica (Prinzmetal);
Arritmias:
Taquiarritmias supraventriculares paroxísticas;
Flutter e fibrilação atriais;
Hipertensão:
Arterial Sistêmica;
Glaucoma;
Cefaléia;
Inibição de replicação viral;
Tratamento quimioterápico em alguns tipos de câncer Multidrogaresistente;
Revascularização;
Síndrome de revascularização pós-­‐isquêmica.
100
Efeitos Adversos
Edema periférico, edema pulmonar;
Constipação;
Alteração do humor, sonolência;
Tosses, sibilos;
Rashes;
Agravamento da isquemia miocárdica;
101
Toxicidade
Intoxicação:
Diidropiridina:
Vasodilatação excessiva:
Tonteira, hipotensão, cefaléia, rubor, disestesia digital, náusea, tosse, sibilos, edema periférico, edema pulmonar;
Menos comuns: exantema, sonolência, aumento das enzimas hepáticas;
Verapamil:
Hipotensão;
Taquicardia reflexa sinusal inicial;
Bradicardia.
Diltiazem:
Bradicardia;
Hipotensão.
102
Interações Medicamentosas
103
Nitrofármacos
São pró-­‐farmacos.
Mecanismo de ação: Fonte de NO
Nitratos
NO ativa a isoforma guanililciclase
insolúvel
Aumento do nível de cGMP no LIC
Relaxa Mm
 
lisoDesfosforila a cadeia leve de miosina; Reduz íons cálcio no LIC e sequestro de cálcio para o Retículo Sarcoplasmático
Inibição da agregação plaquetária & relaxamento do Mm. Liso
Vasodilatação coronariana
Vasodilataçãode Grandes Vasos
bronquial e TGI
(colaterais)
Desvio do sangue das áreas normais para as isquêmicas
Diminui Retorno venoso e a pré-­‐ carga
Diminui resistência da A. pulmonar e pós-­‐ carga
 
Diminui 
ESFORÇO
 
Cardíaco!
105
ftropriedades Farmacológicas
Mecanismos de ação:
- Efeitos farmacológicos e bioquímicos iguais ao NO derivado do endotélio
NO	ativa a guanililciclase	GMPc
[Ca+2] no citosol	fosforilação da miosina
RELAXAMENTO
- Enzima mitocondrial (aldeidodesidrogenase) reduz a nitroglicerina em NO no tecido intacto
106
Efeitos sobre o fluxo sangüíneo coronariano total e regional
Nitratos aumentam o fluxo coronariano diminuindo a dor anginosa
Vasos de maior calibre são mais responsivos ao fármaco (>200µm e <100µm)
107
Tolerância
3 Teorias!
Depleção de grupos sufidrila:
nitrato
 	SH	
nitrosotiol	NO
Teoria Neuro-humoral:
Venodilatação	ativa SRAA	Vasodilatação reflexa
(peptídio natriurético atrial)
Teoria dos receptores: Down-regulation dos receptores de alta afinidade
108
Como evitar tolerância?
Administraçao em intervalos de tempo irregulares
Captopril
Alimentos e chás doadores de SH
Aumento súbito do nível sanguíneo de nitratos pode superar tolerância – Lei de Ação das Massas
109
Toxicidade e efeitos adversos
Respostas adversas:
Cefaléia comum e dor intensa
Tontura, fraqueza (hipotensão postural)
Reações acentuadas pelo álcool
Hipotensão postural??
Nitratos orgânicos – exantema medicamentoso
110
Interação de nitratos com inibidores da
fosfodiesterase 5 (ftDE5)
*Freqüentemente os fatores de risco da disfunção erétil acompanham os da coronariopatia.
Estimulação sexual
NO produzido pelo corpo
cavernoso relaxa os músculos liso do corpo cavernoso e do pênis
Ereção
Inibidores da PDE5
Acúmulo de cGMP
Relaxa músculos do pênis
Melhora função erétil
Ex: Sildenafila, Tadalafila,
Vardenafila
111
Interação de nitratos com inibidores da PDE5
Inibidores
 
da
PDE5
+
Nitratos
 
orgânicos
vasodilatadores


Hipotensão
extrema
Viagra
112
Efeitos colaterais dos inibidores de PDE5
Cefaléia
Rubor
Rinite
Relaxamento do esfíncter esofágico inferior
(dispepsia)
113
Usos	terapêuticos
Angina
Muitas afecções podem desencadear sintomas da angina
Deve-­‐se pedir que o pct pare de fumar e de se alimentar em excesso
Prescrição de AAS diariamente
Deve-­‐se evitar a exposição a agentes simpaticomiméticos
114
Usos	terapêuticos
Vias de administração:
Sublingual
É a mais recomendada, porém pode causar bradicardia e hipotensão
Oral
Deve ser adm para que produza níveis plasmáticos efetivos após sua degradação hepática de 1ª passagem
Cutânea
Útil no controle da angina noturna
Transmucosa
Útil na profilaxia a curto prazo da angina
115
Nitroglicerina
Baixa Concentração:
Venodilatação
Diminui pré-­‐carga
Efeitos Adversos: Cefaléia, rubor de face e pescoço
Alta Concentração:
Diminui RVPeriférica
Diminui pós-­‐carga
Fraqueza, palidez
Diminui perfusão coronariana, caso não haja ação reflexa do SNAS.
116
Mononitrato	de Isossorbida
Maior metabólito biologicamente ativo do dinitrato de isossorbida
Farmacocinética:
Vias intravenosa e sublingual
Início do efeito: Imediato
Não sofre efeito de primeira passagem no fígado
Administração com alimentos provoca retardo na velocidade, mas não afeta biodisponibilidade
117
Mononitrato	de Isossorbida
Indicações:
Prevenção secundária da angina estável
Prevenção desangramento recorrente de varizes do esôfago
Contra-­‐indicações:
Hipersensibilidade aos nitratos
Traumatismo craniano
Hipertensão intracraniana
118
Mononitrato	de Isossorbida
Reações adversas:
Cefaléia
Vertigem
Angina pectoris
Arritmias
Hipotensão
Interações medicamentosas:
Podem ter sua função potencializada pelo uso concomitante de antagonistas dos canais de Ca++, Vasodilatadores diretos, antidepressivos tricíclicos e sildenafil
119
Dinitrato	de Isossorbida
Indicação: alívio de angina, insuficiência cardíaca e prevenção de angina estável
Farmacocinética:
	Facilmente absorvido pela mucosa oral (sublingual e oral) e pele
	Intenso metabolismo de primeira passagem	gerando metabólitos ativos:
-­‐ isossorbida-­‐2-­‐mononitrato
-­‐ isossorbida-­‐5-­‐mononitrato
120
Dinitrato	de Isossorbida
Interações medicamentosas:
-­‐ Com Hidralazina ou Clonidina: aumento de hipotensão postural
-­‐ com Sildenafil: redução significativa das pressões diastólica e sistólica
Causa rápida tolerância
-­‐ forma transcutânea deve ser evitada
-­‐ forma oral administrada em intervalos não inferiores a oito horas
Retirada pode desencadear efeito rebote
121
Dinitrato	de Isossorbida
Reações adversas:
-­‐ hipotensão
-­‐ tontura
-­‐ fraqueza
-­‐ palidez
-­‐ palpitações
-­‐ cefaléia freqüente
122
Nitroprussiato	de Sódio
Farmacocinética: Droga de uso venoso de ação extremamente rápida. A substância é foto-­‐sensível, exige equipo escuro e frasco protegido.
123
Nitroprussiato	de Sódio
Efeitos Colaterais:
Principal é hipotensão bastando no entanto reduzir ou suspender a droga para que seu efeito termine rapidamente
Causa toxicidade pelo cianeto e tiocianato, principais metabólitos,
principalmente quando aplicada em altas doses ou longos períodos.
124
Estatinas
Introdução
São também chamadas de vastatinas;
Inibidores competitivos
da enzima HMG-­‐CoA redutase;
Sinvastatina, Lovastatina,
Atorvastatina Rosuvastatina, Pravastatina.
126
127
Mecanismo	de Ação
Bloqueiam a síntese de colesterol no fígado, desencadeando reações compensadoras que determinam uma redução os níveis plasmáticos de LDL-c;
Redução dos níveis de LDL-c
devido a aumento de sua depuração e de seu precursor IDL ( causada pelo aumento do número de receptores no fígado).
Reduzem os níveis de colesterol (LDL-c);
Aumentam o HDL-c;
Efeitos
Reduzem	os triglicerídeos;
Melhoram a função do
endotélio;
Estabilizam a placa
aterosclerótica;
Efeito antitrombótico;
Modulam a inflamação.
128
Farmacocinética
Estatinas de curta ação são administrados	por via oral, à noite;
Bem absorvidas e extraídas pelo fígado;
Sofrem extenso metabolismo pré-­‐sistêmico por meio
das vias do citocromo P450 e glicuronidação.
129
Farmacocinética
Eficácia varia de 20-­‐50% em média na redução do LDL-­‐ c;
Atorvastatina( vastatina de longa ação) tem maior
eficácia: reduz o LDL-­‐c em torno de 54%
130
Efeitos Adversos
Sintomas GI;
Cefaléia;
Rash;
Mialgia;
Miopatia;
Rabdomiólise.
131
Contra-­‐Indicações
Doença Hepática;
Hipersensibilidade ao fármaco;
Elevação das transaminases;
Gravidez e Lactação.
132
Interações
Ciclosporina, eritromicina, gemfibrozil, ác. Nicotínico ( transaminases e CPK-­‐-­‐> miopatia);
Potencializar o efeito da Warfarina;
Diminuir a atividade do clopidogrel.
133
Usos Clínicos
Prevenção Secundária do IAM e de AVC em pcts que tenham doença aterosclerótica sintomática;
Prevenção primária de doença arterial em pcts com alto
risco devido ao alto teor de colesterol no sangue;
Tratamento da hipercolesterolemia.
134
Anticoagulantes
135
Ação Direta:
136
Heparina
Farmaco: Efeito imediato
Via parenteral (inativado por via oral ou sublingual)
Não é trombolítico
Injeta-se heparina EV por 4 ou 5 dia (esperando ação do warfarin
– demora 2 a 7 dias para agir).
Warfarin
 
–
 
age
 
na
 
epóxido
 
redutase,
 
impedindo
 
a
 
reciclagem
 
da
 
vitamina
 
K
137
Heparina
Ativa antitrombina 3
Diminui 
BroncoespasmoInibe trombina, fatores XIIa, XIa,X, IXa, IIa
Inibe plaquetase libera serotonina
Diminui lipídios plasmáticosAtiva Lipase Lipoproteína
Inibe secreção de aldosterona
 
P
r
ó
-­‐
hemor
r
ágica
138
Heparina
Indicações:
Anticoagulante de efeito imediato
TromboseVenosaProfunda
Tromboembolismo arterial
CIVD
Manutenção de circulação extra-corpórea e cirurgia de coração a céu aberto
Prevenção de AVC,Anginainstável , Infarto do miocárdio
Contra-­‐indicações:
Hiperssensibilidade
Hemorragia intracraniana
Hemofilia
Diátese hemorrágica
139
Enoxaparina
Heparina de baixo peso molecular(1/3 do peso molecular)
Alta atividade anti Xa
Baixa atividadeanti IIa,
antitrombina.
140
2. Antiplaquetários:
141
Ácido Acetil Salicílico: AAS
Bloqueio irreversível da COX-­‐1 plaquetária
Antipirético – dilata vasos periféricos (diminuição de TXA2), diminui prostaglandina (impede sensibilização de receptores da dor/moduladores da dor)
Diminuem permeabilidade vascular de tecidos inflamados
Antiagregação plaquetária (bloqueio do cox1	queda de TXA2)
Indicações: Alívio de dor leve e moderada, artralgia, cefaléia cólicas menstruais, mialgia, dor de dente, nevralgia; febres menores, profilaxia de enxaqueca e trombose, Angina estável e Instável.
142
Ácido Acetil Salicílico: AAS
Via Oral
Leva1 a 2 horas pra atingir efeito máximo
Efeitos fetopátios
Prolonga gestação
Aumenta risco de hemorragias
Propensão a equimoses
Aumento da incidência de úlcera péptica
143
Clopidogrel & Ticlopidina
ADP + receptor plaquetário	Ativação da glicoproteína plaquetária IIb-­‐IIa – liga-­‐
se ao fibrinogênio
Clopidogrel e Ticlopidina inibe a ligação do ADP ao receptor plaquetário, inibindo a agregação plaquetária (irreversível)
Uso: Tto de 
eventos 
ateroscleróticos, 
AVC,
 
IAM< Doença 
Vascular
 
Periférica.Agregação plaquetária
Abciximab, epitifibatide
144
3. Fibrinolíticos
145
Alteplase e Estreptolisina
	
	
Alteplase	Estreptocinase
	Fibrinosseletivo
	Sim
	Não
	Ligação ao plasminogênio
	Direta
	Indireta
	Meia-­‐vida
	8hrs
	23hrs
	Custo/dose
	$2.300,00
	$300,00
146
Esquemas Terapêuticos
Angina
Ateromatose
Ruptura de placa
Profilaxia	Estável -­‐
Crise
Estável	Instável	Prinzmeta
(Variante)
Di ou
Mononitrato de issossorbida Oral
Nitroglice-­‐
rina pasta/ transdérmico
●Nitroglice-­‐rina
sublingual
●Dinitrato de
isossorbida sublingual
Por que sublingual???
●Tríplice: Beta-­‐block
Nitrofarmaco Ca-­‐block
●Estatinas
●Aspirina
●Antitrombóticos
●Nitratos
●Aspirina
●Stents
●Angioplastia
●Nitratos
●Ca-­‐block
NÃO: Beta-­‐block
vasoespasmo
148
Infarto Agudo do Miocárdio
M Morfina
O	Óxido Nítrico
N	Nitroglicerina sublingual (emergência)
Aspirina - Anticoagulante
Beta-bloqueador
149
Insuficiência Cardíaca
	AssintomáticaInicial Leve
	Leve e Moderada
	Grave
	Aguda Avançada
	●IECA
monoterapia
	IECA +
Diurético (pode ser tiazídico)
	Tríplice:
Digital
IECA
Diurético
	Quádrupla:
Digital
IECA
Diurético (Espironolact ona)
Nitrato
	●Dopamina
em baixas doses
Tiazídico	Furosemida
150
Hipertensão Arterial Sistêmica
Paradigma Liberal
Diuréticos
Problema: Vasoconstrição reflexa
Beta-­‐bloqueador
Menor vasoconstrição reflexa, MAS aumenta resistência à insulina
Antagonistas dos canais de cálcio
Menor vasoconstriçãor eflexa
IECA
Aumenta Sensibilidade à insulina
Alfa1-­‐block (carvedilol): “pula vasocontrição reflexa
151
Hipertensão Arterial Sistêmica
	Leve e Moderada
	Grave
	Diurético + Beta-­‐bloqueador Antagonista de Ca + B-­‐block IECA + Diurético
Hidralazina (dilatador arterial)
	Diuréticos
+
B-­‐block
+
Antagonistas de Calcio
IECA:
 
Ineficazes
 
como
 
monoterapia
 
em
 
negros
152
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SPRINGHOUSE – Guia Profissional Para Fisiopatologia; Guanabara Koogan – 2005.
153