FÁRMACOS DERIVADOS DA VINCA

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Orientadora: Carmen Weber Dalazen
FÁRMACOS DERIVADOS DA VINCA
Cláudia Araújo dos Santos
Clenderson Rubens C. Ferreira
Dominique Cerqueira
Higor da Silva Campos
Renata Marcon
UNIRV – UNIVERSIDADE DE RIO VERDE
FACULDADE DE ENFERMAGEM
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ALCALÓIDES DA VINCA
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ALCALÓIDES DA VINCA
Compostos orgânicos de azoto, sintetizados por algumas espécies de plantas, geralmente tropicais e subtropicais. Apresentam frequentemente uma estrutura complexa. 
Alcalóides
Apresentam caráter alcalino e são fisiologicamente ativos nos vertebrados, podendo ser tóxicos e venenosos
Obtêm-se por extração tratando as plantas com álcalis e efetuando depois uma destilação por arrastamento de vapor. 
Cafeína
Morfina
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ALCALÓIDES DA VINCA
Caíharanthus roseus
Planta herbácea da família das apocynaceae antigamente chamada de Vinca rosea L. e popularmente conhecida como Vinca, madalena , boa noite, Marina sem vergonha.
Rústica, de odor desagradável, base lenhosa. Muito ramificada, folhas espatuladas, verde-escuro na página superior e verde claro na inferior, brilhantes; 
Flores róseo-lilás pediculadas que surgem na axila das folhas superiores, que florescem o ano inteiro.
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ALCALÓIDES DA VINCA
Catharanthus roseus
Nativa de Madagáscar, A planta foi introduzida na Europa no século XVIII, como planta ornamental,
Hoje reconhecida mundialmente por seus efeitos contra o câncer é cultivada em todos os continentes nos climas quentes. 
Largamente utilizada no herbalismo.
Uso e estudo das plantas medicinais. 
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ALCALÓIDES DA VINCA
Grupo de Alcalóides antineoplásicos derivados da catharanthus roseus.
Alcalóides da vinca
Utilizada pela população de Madagascar para tratamento de diabetes. 	
Durante os testes de atividade hipoglicemiante, os extratos dessa espécie produziram granulocitopenia em consequência da supressão da medula óssea dos animais, sugerindo avaliação em modelos de leucemia e linfomas.
Redução de leucócitos granulócitos no sangue
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 	A confirmação da atividade nesses modelos levou ao isolamento dos alcalóides vimblastina e vincristina que foram aprovadas como agentes anticancerígenos, pelo FDA em 1963 e 1965 respectivamente. Atualmente são empregadas no tratamento de:
ALCALÓIDES DA VINCA
linfoma de Hodkin
sarcoma de Kaposi
câncer de ovário 
câncer de testículos
neuroblastoma
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 A extração e purificação são controlados devido a sua toxicidade. 
ALCALÓIDES DA VINCA
São semelhantes em estruturas porém produzem efeitos diferentes. 
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ALCALÓIDES DA VINCA
Ciclo Celular
O ciclo celular e dividido tradicionalmente 
em interfase e mitose (M)
A intérfase por sua vez é dividida em fase G1, fase S e fase G2.
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ALCALÓIDES DA VINCA
Ciclo Celular
A mitose compreende quatro fases sucessivas, sendo elas a prófase, metáafase, anáfase e telófase.
Há ainda a prometáfase descrita como fase de transicao entre a profase e a metafase .
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CICLO CELULAR
Na prófase começam a serem formados os microtúbulos. 
Longos filamentos em forma de tubo formado por polímeros de proteínas (tubulinas)
Na metáfase os microtúbulos se prendem aos cromossomos através do cinetócoro mantendo-os tracionados no equador da célula formando a placa metafásica.
Na anáfase as cromátides migram do centro para os pólos da célula.
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CICLO CELULAR
Os alcalóides da Vinca atuam ligando-se às β-tubulinas inibindo a polimerização dos microtúbulos ou desestabilizando microtúbulos já formados.
Resultando em lentidão ou bloqueio da mitose na transição da metáfase para anáfase e indução da apoptose.
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CICLO CELULAR
Os alcalóides da vinca foram os primeiros agentes que se ligam à tubulina a ser  usados na clínica como antimitóticos
Ligados ao cinetócoro ?
Alinhados ao equador ?
Metáfase
Anáfase
PC
Ponto de checagem
São fase específico
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Os alcalóides Tambem inibem outras atividades celulares que envolvem os microtubulos, como por exemplo o transporte axonal nos neuronios. 
NEUROPATIA PERIFERICA
ALCALÓIDES DA VINCA
O que resulta em degeneracao e atrofia das fibras nervosas perifericas, comprometendo a funcao motora. Um efeito colateral conhecido como neurotoxicidade periférica
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ALCALÓIDES DA VINCA
VINCRISTINA
VIMBLASTINA
VINCA
VINORELBINA
VINDESINA
ANÁLOGOS 
SEMISSINTÉTICOS
NATURAIS
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
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Porém aproximadamente duas moléculas de vimblastina em cada unidade já são capazes de desestabilizar 50% dos microtúbulos.
	A vimblastina foi descoberta pelo doutor Robert Laing Noble em 1934. Mas somente no ano de 1954 que ele e sua equipe conseguiram identificar, separar e purificar esse alcalóide que impede a múltiplicação dos glóbulos brancos.
Ocorre em quantidades diminutas no vegetal , o que torna a extração dispendiosa e apresenta um baixo rendimento (é necessária cerca de meia tonelada de folhas secas da planta para se obter 1 grama de vinblastina)
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
 Sua biossíntese não é ainda totalmente conhecida, no entanto sabe-se que este composto ser obtido por junção de dois alcalóides – catarantina e vindolina. O processo de dimerização ainda é pouco compreendido.
CATARANTINA 
VINDOLINA
VIMBLASTINA
ENZIMA
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Formas farmacêuticas
Sulfato de vimblastina: 
Pó liofilizado para injetável: 10 mg
Solução injetável: 1 mg/mL
Indicações
Tratamento de câncer de mama; 
Câncer no testículo; 
Câncer dos rins; 
Linfoma de Hodgkin; 
Sarcoma de Kaposi; 
Histicitose X; 
Tumor de ovário
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Gravidez risco D; 
Mulheres em fase de lactação;
Infecção bacteriana grave;
Obstrução intestinal; 
Mulheres com possibilidade de engravidar; 
Granulocitopenia;
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Contra Indicações: 
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	Utilizar sempre agulhas 30x8 no processo de diluição, para diminuir a incidência de pequenos fragmentos de rolha serem levados para dentro do frasco. 
VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Precauções: 
consiste na injeção de substâncias no canal raquidiano.
Produto vesicante com uso exclusivo intravenoso.
A administração intratecal é fatal.
A injeção via intravenosa rápida é a forma mais adequada de administração devido ao risco de extravasamento. 
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Reações adversas: 
Alopecia; 
Náusea e vômitos (30 a 60%); 
Constipação e Diarréia; 
Supressão da medula óssea; 
Granulocitopenia e trombocitopenia
Hipertensão;
Fotossensibilidade ; 
Retenção urinária;
Neurotoxicidade
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Farmacocinética: 
Liga-se às proteínas plasmáticas de 98 a 99,7%. Distribui-se aos tecidos.
O metabolismo é hepático
Apresenta metabólito ativo – diacetil vimblastina.
A excreção é renal (13,6-23,3%) e pelas fezes (10 %).
A meia vida de eliminação é de 24,8 horas.
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
4-20 mg/m2 (0,1-0,5 mg/k\g), a cada 7-10 dias; 
OU
1,5–2 mg/m2/dia, em infusão contínua, por 5 dias;
OU 
0,1–0,5 mg/kg/semana; 
OU
6 mg/m2 nos dias 1 e 14, a cada 4 semanas.
CRIANÇAS E ADULTOS:
Ocasionalmente pode-se fazer infusão contínua por 24 horas.
POSOLOGIA:
Doses máximas: 
18,5 mg/m2 (adultos)
12,5 mg/m2 (crianças). 
São realizados aumentos sucessivos semanais da ordem de 0,05 mg por kg de peso, até que a contagem de leucócitos caia para 3.000 por metro cúbico, ou que ocorra a diminuição do tamanho do tumor.
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VIMBLASTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Interações medicamentosas
Eritromicina, itraconazol, quinupristina/dalfopristina inibem o citocromo P 450, aumentando a toxicidade de vimblastina principalmente no uso de altas doses
Vacinas com agentes vivos podem induzir infecções graves e fatais.
A associação com mitomicina resulta em toxicidade pulmonar e broncoespasmo intenso m 3 a 6% dos pacientes, o que pode ocorrer em poucos minutos ou após algumas horas.
Diminui a biodisponibilidade de fenitoína, por reduzir a absorção gastrintestinal.
Zidovudina aumenta a toxicidade hematológica por ação supressora em medula óssea.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Também presente em quantidades muito pequenas na  C. roseus.
Além de causar a interrupção da mitose. Interfere também na síntese proteica e de ácidos nucléicos por bloquear a utilização do ácido glutâmico. 
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
A vincristina é usada em terapias combinadas para tratar leucemias infantis e linfomas como tumor de Wilms, Leucemia Linfocitica Aguda, Linfoma de Hodgkin, Rabdomiossarcoma, Neuroblastoma e Sarcoma de Ewing. 
Tumor de Wilms
Rabdomiossarcoma
Sarcoma de Ewing
Seu uso com maior frequencia e efetividade no cancer infantil, se explica pela maior sensibilidade dos tumores pediatricos a este quimioterapico e a melhor tolerancia a altas doses
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Disponíveis no Brasil:
Sulfato de vincristina:
Pó liofilizado para injeção: 1 mg, 2 mg, 5 mg
Solução injetável: 0,1 mg/mL, 1 mg/mL
Formas Farmacêuticas
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Grande variedade para uso veterinário e em seres humanos.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Indicações
Tratamento de leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, rabdomiossarcoma embrionário, sarcoma de Ewing, neuroblastoma cerebral, tumor de Wilms, mieloma, câncer de mama, carcinoma de pulmão de pequenas células.
Em 2012 a ood and Drug Administration -FDA dos Estados Unidos aprovou o medicamento sulfato de vincristina lipossomal (Marqibo) para o tratamento de adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda cromossomo Filadélfia Negativo (tipo raro de leucemia), no qual a doença tenha progredido após dois ou mais tratamentos.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Contra indicações
Gravidez risco D 
Uso intratecal 
Pacientes com síndrome de Charcot-Marie-Tooth
Hipersensibilidade a qualquer componente da formulação. 
Também conhecida como atrofia fibular muscular (APM), é um conjunto de neuropatiasde etiologia genética que afetam os nervos periféricos, ocasionando uma perturbação na condução dos impulsos nervosos.
Não se sabe se a droga é excretada no leite materno.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Precauções
Evitar extravasamento durante a aplicação.
Evitar contaminação ocular. 
Não pode ser administrado a pacientes que estejam recebendo terapia de radiação. 
Profilaxia contra constipação.
Posologia
Adultos:
0,4 - 1,4 mg/m2, em injeção em bolo ou infusão contínua prolongada (até cinco dias). Dose máxima: 2 mg.
Crianças:
<10 kg: 0,05 mg/kg, uma vez por semana. Dose única máxima: 2 mg.
>10 kg: 1-2 mg/m2, uma vez por semana, durante 3 a 6 semanas. Dose única máxima: 2 mg.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Farmacocinética
Deixa a corrente circulatória rapidamente, cerca de 90% de uma dose intravenosa sendo distribuída aos tecidos após 15 a 30 minutos. 
Penetra pouco a barreira hematoencefálica. 
Liga-se em 75% a proteínas plasmáticas. 
A metabolização ocorre no fígado pelo citocromo P450.
Cerca de 80% são excretados por bile e fezes e 10 a 20 %, pela urina. 
A meia vida final é de 24 horas.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Interações medicamentosas
Aumentam os níveis plasmáticos da vincristina:
 itraconazol, quinupristina e dalfopristina.
Itraconazol efeitos neuromusculares.
A administração concomitante com mitomicina C pode causar taquipinéia e broncoespasmo severo
Drogas que diminuem os níveis plasmáticos: 
fenitoína, fosfofenitoína, carbamazepina
(aumentarem a depuração da vincristina)
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Interações medicamentosas
Provoca diminuição dos níveis plasmáticos da digoxina.
A interação de filgrastima e sargramostina com vincristina pode causar neuropatia periférica severa atípica.
A associação com zidovudina aumenta o risco de toxicidade hematológica.
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VINCRISTINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Reações adversas
Obs.:
As reações adversas são geralmente reversíveis e dependentes da dose.
A administração de doses únicas semanais pode causar leucopenia, dores neuríticas e constipação de curta duração.
O fracionamento de doses pode aumentar reações adversas.
Hipotensão ortostática;
Hipertensão;
Alopécia;
Convulsões;
Cefaléia;
Depressão do sistema nervoso central; 
Paralisia dos nervos cranianos e febre;
Síndrome da secreção do ADHinapropriado;
Constipação;
Ulceração oral; 
Cólicas abdominais;
Anorexia;
Necrose intestinal; 
Náusea, vômito;
Perda de peso;
Fotofobia;
Neurotoxicidade.
A depressão da medula óssea é o efeito limitante da dose da vimblastina 
vindesina e vinorrelbina.
A vincristina causa apenas ligeira depressão medular.
Importante
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VINORELBINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Alguns derivados semissintéticos dos alcaloides ativos surgiram no mercado com o propósito de apresentar maior atividade terapêutica e menos efeitos tóxicos relacionados. 
A vinorelbina ou nor-5’-anidrovimblastina (Navelbina®), é um dos derivados alcaloídicos semissintéticos da vinca.
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VINORELBINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Comparado com os outros alcaloides da vinca, se mostra mais ativo e menos neurotóxico.
 
Trata-se de um composto altamente lipofílico que é rapidamente distribuído para tecidos periféricos do corpo.
Possui largo espectro de atividades antitumorais, sendo especialmente ativo no câncer de mama e carcinoma de pulmão de não-pequenas-células.
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Apresentação:
Comercializada na forma para administração endovenosa,
mas em alguns países é vendida para uso oral.
Injetável(solução) 10mg/1ml e 50mg/5ml.
exclusivo por via intravenosa (injetável ou infusão).
Indicação: Câncer de pulmão.
Contra Indicação:
Gravidez risco D; 
Mulheres em fase de lactação; 
Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.
VINORELBINA
ALCALÓIDES DA VINCA
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Posologia: (Adultos)
Aplicar 30mg por metro quadrado de superfície corporal, via 
intravenosa direta. 
O procedimento deve ser feito uma vez por semana.
Farmacocinética:
Na formulação oral, a vinorelbina é absorvida rapidamente,
entre 1:30 a 3h, com meia-vida de 4 h. Alimentos não interferem
 na sua absorção.
Portanto, apresenta grande vantagem de
 conveniência e facilidade de administração 
ao paciente.
VINORELBINA
ALCALÓIDES DA VINCA
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Fraqueza; 
Fadiga;
Problema nos nevos; 
Falta de apetite; 
Constipação;
Diarréia; 
VINORELBINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Inflamação na boca; 
Êmese;
Diminuição de leucócitos no sangue; 
Anemia;
Alopécia; 
Dor ou reação no local da injeção.
Reações adversas
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VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Vindesina, ou sulfato de 4-desacetilvimblastinamida (Eldisina®), outro derivado semissintético da vimblastina. 
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VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Indicações
Linfomas não-Hodgkin;
Leucemia linfoblástica aguda da infância resistente a outros fármacos;
Crises blásticas da leucemia mielóide crônica e melanoma maligno refratário. 
Câncer de pulmã; 
Refere-se a todas neoplasias malignas que se originam nos linfócitos, exceto o linfoma de Hodgkin.
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VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Contraindicações
Granulocitopenia ou trombocitopenia severa. 
Infecções bacterianas graves: varíola existente ou recente, herpes zoster. 
A relação risco-benefício deve ser avaliada em pacientes com gota, cálculos renais de urato, disfunção renal, infiltração de células tumorais na medula óssea.
Não há estudos relacionando a vindesina com riscos teratogênicos assim como não há estudos comprovando sua secreção no leite materno
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É administrado por via intravenosa.
Distribui-se rapidamente por todos os tecidos corporais. 
É metabolizada no fígado e excretada por via renal e biliar.
VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Administração
Farmacocinética
Alopurinol, colchicina, probenecida, sulfimpirazona, medicamentos que produzem discrasia sanguínea, depressores da medula óssea, radioterapia, vacinas com vírus vivos.
Interações medicamentosas
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É administrado por via intravenosa.
Distribui-se rapidamente por todos os tecidos corporais. 
É metabolizada no fígado e excretada por via renal e biliar.
VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Administração
Farmacocinética
Alopurinol, colchicina, probenecida, sulfimpirazona, medicamentos que produzem discrasia sanguínea, depressores da medula óssea, radioterapia, vacinas com vírus vivos.
Interações medicamentosas
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VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Posologia
Adultos :
inicial 3mg/m 2 de superfície corporal por semana seguidos de incrementos de 0,5mg/m 2 de superfície corporal por semana. 
Crianças: 
Inicial 4mg/m 2 de superfície corporal por semana. A aplicação endovenosa deve ser realizada em intervalos de 1 a 3 minutos.
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Alopecia, 
irritação, 
Náuseas e vômitos
constipação, 
dor na mandíbula, 
Dores de estômago
Efeitos adversos: 
Flebite, 
Mielossupressão
(diminuição de células do sangue)
Trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas).
VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
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VINDESINA
ALCALÓIDES DA VINCA
Seu emprego foi associado a um maior risco de surgimento de carcinomas secundários em seres humanos e teratogênese em animais e em seres humanos. 
Esses efeitos estão relacionados com a dose e a duração da terapia e podem ser irreversíveis. 
Recomenda-se evitar o uso de vindesina durante o primeiro trimestre de gravidez devido ao possível efeito teratogênico, mutagênico e carcinogênico; além disso, o feto pode padecer dos efeitos adversos observados no adulto. 
Recomenda-se não usar vindesina durante a lactação devido aos riscos para a criança (efeitos adversos, mutagenicidade, carcinogenicidade), mesmo se desconhecendo se o fármaco é excretado no leite materno. 
Os efeitos depressores de vindesina sobre a medula óssea podem dar lugar a uma maior incidência de infecção bacteriana, retardamento na cicatrização e hemorragia gengival.
Precauções.
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CUIDADOS DE ENFERMAGEM
Cuidados Paliatiativos: 
Foram definidos pela OMS em 2002 como uma abordagem ou tratamento que melhora a qualidade de vida de pacientes e familiares diante de doenças que ameacem a continuidade da vida. Para tanto, é necessário avaliar e controlar de forma impecável não somente a dor, mas, todos os sintomas de natureza física, social, emocional e espiritual.
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CUIDADOS DE ENFERMAGEM
Atenção na administração dos medicamentos. 
A injeção via intravenosa rápida é a forma mais adequada de administração devido ao risco de extravasamento. A via central pode ser usada. Ocasionalmente pode-se fazer infusão contínua por 24 horas. Lavar a via de administração antes e após, com solução fisiológica. Devido à possibilidade de trombose, não administrar a solução próximo a extremidades.
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“A equipe de enfermagem precisa ser profissional, qualificada e especializada, para que o cuidado contenha todos os elementos de compromisso, envolvimento, sensibilidade e solidariedade, pois é o profissional de enfermagem que está em contato direto com o paciente e seus familiares.
Desta forma, a equipe tem como diferencial o tratamento humanizado ao paciente com câncer. O cuidado não se aplica somente à doença, e sim em cuidar do doente, da pessoa que, circunstancialmente está sofrendo.”
Enfª Paula Andrea Soresini
Gerente de Enfermagem 
COREN/PR 65687
CUIDADOS DE ENFERMAGEM