Agentes alquilantes e complexos de coordenação da platina

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Na atualidade, são usados 6 tipos principais de 
agentes alquilantes na quimioterapia das doenças 
neoplásicas: 
1. Mostardas nitrogenadas 
2. Etilenoiminas 
3. Alquilsulfonatos 
4. Nitrosureias 
5. Triazenos 
6. Agentes de metilização do DNA, incluindo 
procarbazina, temozolomida e dacarbazina 
- Devido as semelhanças nos mecanismos de ação 
e de resistência, os complexos de platina são 
discutidos com os agentes alquilantes clássicos, 
apesar de não produzirem alquilação do DNA, mas 
a formação de complexos de metais covalentes 
com o DNA 
QUÍMICA: 
- Os agentes alquilantes quimioterápicos 
compartilham a propriedade de formar 
intermediários de íon carbono altamente reativos 
- Esses intermediários reativos se ligam de modo 
covalente a sítios de alta densidade de elétrons, 
como fosfatos, aminas, grupos sulfridrila e hidroxila 
- Os efeitos quimioterápicos e citotóxicos estão 
diretamente relacionados com a alquilação de 
aminas reativas, oxigênio ou fosfatos no DNA 
 
- A causa final da morte celular relacionada com a 
lesão do DNA permanece desconhecida 
- As respostas células específicas consistem em 
parada do ciclo celular e tentativas de reparo do 
DNA 
- O complexo enzimático específico de reparo 
utilizado dependerá de 2 fatores: 
1. Da química do complexo formado 
2. Da capacidade de reparo da célula 
envolvida 
- O processo de reconhecimento e de reparo do 
DNA exige a presença de um complexo de reparo 
de excisão de nucleotídeos (NER) intacto, mas ele 
pode diferir com cada fármaco e cada tumor 
 
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- O reconhecimento da lesão extensa do DNA pela 
p53 pode deflagrar o processo de apoptose. As 
mutações de p53 resultam em resistência aos 
agentes alquilantes 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS: 
AÇÕES CITOTÓXICAS 
- A capacidade dos agentes alquilantes de interferir 
na integridade e na função do DNA e de induzir 
morte celular nos tecidos de proliferação rápida 
fornece a base para suas aplicações terapêuticas e 
propriedades tóxicas 
- Os efeitos agudos se manifestam principalmente 
nos tecidos de proliferação rápida, mas alguns 
agentes alquilantes podem ter efeitos lesivos sobre 
tecidos com índices mitóticos normalmente baixos, 
como o fígado, rim e linfócitos maduros, que são 
afetados de modo tardio 
- A letalidade da alquilação do DNA depende: 
 Do reconhecimento do complexo 
 Da criação de rupturas nos filamentos do 
DNA por enzimas de reparo 
 De uma resposta apoptótica intacta 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS 
AGENTES ALQUILANTES: 
- A resistência a determinado agente alquilante se 
desenvolve rapidamente quando o fármaco é 
utilizado como monoterapia 
- As alterações bioquímicas específicas implicadas 
no desenvolvimento da resistência incluem: 
 Diminuição da penetração dos fármacos 
transportados ativamente (mecloretamina e 
melfalano) 
 Aumento nas concentrações intracelulares 
de substâncias núcleofílicas, principalmente 
tióis, como a glutationa, que podem se 
conjuga com intermediários eletrofilicos e 
destoxificá-los 
 Aumento nas atividades das vias de reparo 
do DNA, que podem diferir para os vários 
agentes alquilantes 
 Aumento nas taxas de degradação 
metabólica das formas ativadas da 
ciclofosfamida e da ifosfamida a seus 
metabólitos inativos ceto e carboxi pela 
aldeído desidrogenada, e destoxificação da 
maioria dos intermediários alquilantes por 
glutationa transferases 
 A perda da capacidade de reconhecer 
complexos de adição formados pelas 
nitrosureias e por agentes metilantes, em 
consequência da capacidade deficiente de 
MMR, confere resistência, assim como a 
função deficiente do ponto de controle para 
praticamente todos os agentes alquilantes 
 O comprometimento das vias de apoptose, 
com hiperexpressão de bcl-2, por exemplo, 
confere resistência 
TOXICIDADE DOS AGENTES 
ALQUILANTES: 
MIELOTOXICIDADE: 
- Os agentes alquilantes diferem nos seus padrões 
de atividade antitumoral e nos locais e gravidade 
de seus efeitos colaterais 
- A maioria provoca toxicidade dos elementos da 
medula óssea que limita a dose do fármaco e, em 
menor graum da mucosa intestinal 
- Os agentes alquilantes causam, em sua maioria, 
mielossupressão aguda, como contagem mínima 
de granulócitos do sangue periférico em 6-10 dias 
e recuperação em 14-21 dias 
- A ciclofosfamida exerce menos efeitos sobre as 
contagens de plaquetas do sangue periférico do 
que outros agentes 
- A carmustina e outras cloroeilnitrosureias causam 
supressão tardia e prolongada das plaquetas e dos 
granulócitos, que atingem uma contagem mínima 
em 4-6 semanas após administração do fármaco, 
com recuperação subsequente lenta 
- Tanto a imunidade celular quanto a humoral são 
suprimidas pelos agentes alquilantes 
- A imunossupressão é reversível em doses 
habituaos, mas podem ocorrer infecções 
oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis 
jiroveci, ou infecções fúngicas com tratamento 
extenso 
TOXICIDADE DA MUCOSA: 
- Os agentes alquilantes são altamente tóxicos 
para as célas da mucosa em divisão e folículos 
 
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pilosos, resultando em ulceração da mucosa oral, 
desnudação intestinal e alopecia 
- A ciclofosfamida, o mefalano e o tiotepa tem a 
vantagem de causar menos lesão da mucosa do 
que outros fármacos 
NEUROTOXICIDADE: 
- A administração de mostarda nitrogenada ou de 
BCNU frequentemente ocasiona náuseas e 
vômitos 
- A ifosfamida é o agente mais neurotóxico dessa 
classe de fármacos e pode provocar alteração do 
estado mental, coma, convulsões generalizadas e 
ataxia cerebelar 
- Esses efeitos colaterais resultam da liberação de 
cloroacetaldeído da cadeia lateral cloroetil ligada 
ao fosfato da ifosfamida 
OUTRAS TOXICIDADES ORGÂNICAS: 
- As toxicidades de outros órgãos podem surgir 
após o uso prolongado ou em altas doses 
- Esses efeitos podem aparecer em vários meses 
ou anos e podem ser irreversíveis e até mesmo 
letais 
- Todos os agentes alquilantes já causaram fibrose 
pulmonar 
- As nitrosureias e a ifosfamida, depois de múltiplos 
ciclos de terapia, podem levar à insuficiência renal 
- A ciclofosfamida e a ifosfamida liberam um 
metabólito nefrótico e urotóxico, a acroleína, que 
provoca cistite hemorrágica grave em esquemas 
com altas doses 
- É possível evitar esse efeito adverso pela 
coadministração de 2-mercaptoetanossulfonato 
(MESNA), que conjuga a acroleína na urina 
- A ifosfamida, quando administrada em altas 
doses para transplante, causa toxicidade renal 
crônica e frequentemente irreversível 
- Os agentes alquilantes mais instáveis (como as 
nitrosureias) possuem propriedades vesicantes 
acentuadas, causam lesão das veias com uso 
repetido e, se houver extravasamento, provocam 
ulceração 
- Todos os agentes alquilantes possuem efeitos 
tóxicos sobre os sistemas reprodutores masculino 
e feminino, causando amenorreia frequentemente 
permanente, sobretudo em mulheres na 
perimenopausa, e azoospermia irreversível nos 
homens 
LEUCEMOGÊNESE: 
- Os agentes alquilantes são altamente 
leucemogênicos 
- A leucemia não linfocítica aguda, frequentemente 
está associada a deleções parciais ou totais dos 
cromossomos 5 ou7, atinge a sua incidência 
máxima em aproximadamente 4 anos após a 
terapia e pode acometer até 5% dos pacientes 
tratados com esquemas contendo agentes 
alquilantes 
- A leucemia é precedida de um período de 
neutropenia ou anemia e de morfologia da medula 
óssea compatível com mielodisplasia 
- O melfalano, as nitrosureias e a procarbazina tem 
maior propensão a causar leucemia, cuja 
ocorrência é menos comum após o uso da 
ciclofosfamida 
MOSTARDAS NITROGENADAS: 
CICLOFOSFAMIDA: 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- É bem absorvida por VO e ativada ao 
intermediário 4-hidroxi 
- A taxa de ativação metabólica da ciclofosfamidaexibe uma variabilidade significativa entre 
pacientes e aumenta com doses sucessivas em 
esquemas de altas doses 
- A 4-hidroxiciclofosfamida pode ser oxidada pelo 
aldeído oxidase no fígado ou no tecido tumoral a 
metabólitos inativos 
- A 4-hidroxiciclofosfamida e seu tautômero, a 
aldofosfamida, são transportados na circulação até 
as células tumorais, onde a aldofosfamida sofre 
clivagem espontânea, produzindo quantidades 
estequiométricas de mostarda de fosforamida e 
acroleína 
 
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- A mostarde de fosforamida é responsável pelos 
efeitos antitumorais 
- A acroleína provoca cistite hemorrágica, que 
frequentemente é observada durante a terapia com 
ciclofosfamida 
- A cistite por ser evitada ou ter intensidade 
reduzida pela coadministração da MESNA 
- Os pacientes devem receber hidratação IV 
vigorosa durante o tratamento com altas doses 
- A ocorrência de hematúria pronunciada em um 
paciente submetido a terapia VO diária deve levar 
à interrupção imediata do fármaco 
- A ciclofosfamida pode ser usada em doses totais 
em pacientes com disfunção renal, visto que ela é 
eliminada por metabilismo hepático 
- Pacientes com disfunção hepática leve podem 
ser tratados com doses integrais do fármaco, 
porém os com disfunção hepática mais significativa 
devem ter sua dose reduzida 
- A excreção urinária e fecal da ciclofosfamida 
inalterada é mínima após sua administração IV 
- As concentrações plasmáticas máximas são 
alcançadas 1h após a administração oral 
- A meia vida do fármaco original no plasma é de 
aproximadamente 7h 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- É administrada VO ou IV 
- As doses recomendadas variam e é preciso 
consultar protocolos padrões para determinar os 
horários e a dose de ciclofosfamida em 
combinação com outros agentes quimioterápicos 
- Quando usada como único agente: 
 Dose oral diária de 100mg/m² durante 14 
dias, para pacientes portadores de linfomas 
e LLC 
- Em combinação com outros fármacos para o CA 
de mama: 
 500mg/m² por IV a cada 2-4 semanas 
- Esquemas associados ao resgate da medula 
óssea ou de células-tronco periféricas: 
 Doses totais de 5-g/m², durante um período 
de 3-5 dias 
- Após terapia em altas doses, com doses totais de 
>200mg/kg, podem ocorrer: 
 Ulceração GI 
 Cistite (controlada com MESNA e diurese) 
 Toxicidades pulmonar, renal, hepática e 
cardíaca (necrose hemorrágica do 
miocárdio) 
- Com frequência é usada em combinação com 
doxorrubicina e com taxano como terapia 
adjuvante após cirurgia para carcinoma de mama 
IFOSFAMIDA: 
- É um análogo da ciclofosfamida 
- A ocorrência de toxicidade grave do trato urinário 
e do SNC limitou o uso da ifosfamida quando 
introduzida pela 1ª vez, mas a hidratação 
adequada e a coadministração de MESNA 
reduziram sua toxicidade vesical 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- Foi aprovada para o tratamento da reicidiva do 
CA testicular de células germinativas e é 
frequentemente usada como tratamento de 1ª linha 
para sarcomas em crianças e adultos 
- Quando administrada em doses totais de 12-
14g/m², pode causar toxicidade neurológica grave, 
incluindo alucinações, coma e morte, com 
aparecimento de sintomas em 12h a 7 dias após o 
início da infusão 
- A ifosfamida provoca náuseas, vômitos, anorexia, 
leucopenia, nefrotoxicidade e DVO hepática 
- Em esquemas não mieloablativos, é administrada 
na forma de infusão IV durante pelo menos 30 
minutos, em uma dose de ≤1,2g/m² durante 5 dias. 
Administra-se a MESNA concomitantemente na 
forma de injeções IV, em uma dose igual a 20% da 
dose de ifosfamida, e uma dose adicional de 20% 
em 4 e 8h, para uma dose total de MESNA de 60% 
da dose de ifosfamida 
- Para doses de ifosfamida ≤2g/m², a MESNA oral, 
em uma dose igual a 40% da dose de ifosfamida, 
pode substituir a 2ª e a 3ª doses IV, em 2 e 6h 
 
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após cada dose de ifosfamida, para uma dose total 
de MESNA igual à dose de ifosfamida 
- A MESNA pode ser administrada em dose única 
igual à dose de ifosfamida 
- Os pacientes devem receber pelo menos 2L de 
hidratação oral ou IV diariamente 
- Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 3-4 
semanas após a recuperação hematológica 
FARMACOCINÉTICA: 
- Meia vida  1,5h após doses de 3,8-5g/m² e 
ligeiramente mais curta em doses mais baixas 
- A farmacocinética é variável de um paciente para 
outro devido as taxas variáveis do metabolismo 
hepático 
- A hidroxilação pelas CYP gera uma mostarda de 
fosforamida ativa 
TOXICIDADE: 
- Tem praticamente o mesmo perfil de toxicidade 
da ciclofosfamida 
- Produz maior supressão das plaquetas, 
neurotoxicidade, nefrotoxicidade e, na ausência de 
MESNA, lesão urotelial 
CLORAMBUCILA: 
- É quase exclusivamente usado no tratamento da 
LLC e, nesta doença, foi substituído pela 
fludarabina e ciclofosfamida 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS E 
CITOTÓXICAS: 
- Os efeitos tóxicos sobre a medula óssea, os 
órgãos linfoides e os tecidos epiteliais se 
assemelham aos observados com as mostardas 
nitrogenadas 
- Como agente administrado VO, a clorambucila é 
bem tolerada em pequenas doses diárias e 
proporciona uma titulação flexível das contagens 
hematológicas 
- Podem ocorrer náuseas e vômitos com doses 
orais únicas de ≥20mg 
 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- A absorção oral da clorambucila é adequada e 
confiável 
- Meia vida plasmática de aproximadamente 1,5h 
- É hidrolisado a produtos inativos 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- No tratamento da LLC, a dose padrão diária é de 
0,1-0,2mg/kg 1x/dia e mantida por 3-6 semanas 
- Quando se contata uma queda das contagens 
totais de leucócitos periféricos, ou quando ocorre 
melhora clínica, a dose é titulada para manter os 
neutrófilos e as plaquetas em níveis aceitáveis 
- Frequentemente, a terapia de manutenção 
(2mg/dia) é necessária para manter a resposta 
clínica 
TOXICIDADE CLÍNICA: 
- Na LLC, o tratamento pode ser continuado 
durante meses ou anos 
- O fármaco alcança seus efeitos gradualmente e 
sem toxicidade significativa para a medula óssea 
comprometida 
- Mesmo sendo possível induzir hipoplasia 
acentuada da medula óssea com doses excessivas 
de clorambucila, seus efeitos mielossupressores 
são moderados, graduais e rapidamente 
reversíveis 
- Raramente ocorrem desconforto GI, 
azoospermia, amenorreia, fibrose pulmonar, 
convulsões, dermatite e hepatotoxicidade 
- Foi observado um aumento na incidência de 
leucemia mielocítica aguda e de outros tumores no 
tratamento da policitemia vera, e em pacientes 
com CA de mama em uso de clorambucila como 
quimioterapia adjuvante 
NITROSUREIAS: 
- Desempenham um papel importante no 
tratamento dos tumores cerebrais por serem 
altamente lipofílicas e atravessarem facilmente a 
barreira hematoencefálica 
 
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- São utilizadas no tratamento de linfomas e em 
esquemas de altas doses com reconstituição da 
medula óssea 
- Funcionam como agentes alquilantes 
bifuncionais, porém diferem das mostardas 
nitrogenadas convencionas nas propriedades tanto 
farmacológicas como toxicológicas 
- As nitrosureias causam mielossupressão 
profunda e tardia, com recuéração em 4-6 
semanas após uma dose única 
CARMUSTINA (BCNU): 
- Sua principal ação consiste na alquilação do DNA 
na posição O6-guanina, um complexo de adição 
cujo reparo é efetuado pela MGMT 
- A metilação do promotor da MGMT inibe sua 
expressão em 30% dos gliomas primários e está 
associada a uma sensibilidade às nitrosureias 
- Em altas doses com resgate da medula óssea, a 
carmustina produz DVO hepática, fibrose 
pulmonar, insuficiência renal e leucemia 
secundária 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- É instável em solução aquosa e nos líquidos 
corporais 
- Após infusão IV, a carmustina desaparece no 
plasma, com meia vida variável de ≥15-90min 
- Cerca de 30-80% do fármaco aparece na urina 
em 24h,na forma de produtos de degradação 
- Os metabólitos alquilantes entram rapidamente 
no líquido cerebrospinal, e as suas concentrações 
no LCS alcançam 15-30% dos valores plasmáticos 
concomitantes 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- Quando em monoterapia é administrada IV, em 
doses de 150-200mg/m², por infusão durante 1-2h, 
a cada 6 semanas 
- Devido sua virtude de atravessar a barreira 
hematoencefálica, tem sido utilizada no tratamento 
dos gliomas malignos 
 
TRIAZENOS: 
DACARBAZINA (DTIC): 
- Atua como agente metilante após ativação 
metabólica no metabólito monometiltriazeno, MTIC 
- Mata as células em todas as fases do ciclo celular 
- A resistência foi atribuída à remoção de grupos 
metila das bases O6-guanina do DNA pela MGMT 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- É administrada por via IV 
- Meia vida  20 min 
- A dacarbazina é depurada no plasma com meia 
vida terminal de 5h 
- A meia vida é prolongada na presença de doença 
hepática ou renal 
- Quase 50% do composto é excretado em sua 
forma intacta na urina por secreção tubular 
USOS TERAPÊUTICOS 
- Para tratamento do melanoma maligno é 
administrada via IV, em doses de 2-4,5mg, durante 
um período de 10 dias, repetido a cada 28 dias 
- Podem ser administrados 250mg/m² diariamente 
durante 5 dias, repetido a cada 3 semanas 
- O extravasamento do fármaco pode causar lesão 
tecidual e dor intensa 
- Em associação com outros fármacos para o 
tratamento de doença de Hodgkin, é administrada 
em doses de 150mg/m²/dia durante 5 dias, 
repetindo a cada 4 semanas, ou uma dose única 
de 375mg/m², repetida a cada 15 dias 
- A principal indicação clínica consiste em 
quimioterapia de combinação para a doença de 
Hodgkin 
- É modestamente efetiva contra o melanoma 
maligno e os sarcomas do adulto 
TOXICIDADE CLÍNICA: 
- Provoca náuseas e vômitos em >90% dos 
pacientes 
 
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- Os vômitos ocrrem em 1-3h após o tratamento e 
podem durar por até 12h 
- A mielossupressão, com leucopenia e 
trombocitopenia é leve e reversível em 1-2 
semanas 
- Durante o tratamento, pode ocorrer uma 
síndrome semelhante à gripe, com calafrios, febre, 
mal-estar e mialgias 
- Efeitos adversos menos comuns: 
 Hepatotoxicidade 
 Alopecia 
 Rubor facial 
 Neurotoxicidade 
 Reações dermatológicas 
TEMOZOLAMIDA: 
- É o agente-padrão em combinação com 
radioterapia para pacientes portadores de glioma 
maligno e astrocitoma 
- A temozolamida forma o metabólito metilante 
MTIC e mata as células em todas as fases do ciclo 
celular 
- A resistência surge por qualquer um dos 
mecanismos comuns atribuídos a outros agentes 
alquilantes, porém particularmente à perda de 
MLH6, um componente do MMR 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- É administrada por VO, em doses de 200mg/dia 
- Possui uma biodisponibilidade que se aproxima 
de 100% 
- A concentração máxima do fármaco é atingida 
em aproximadamente 1h após a administração de 
uma dose de 200mg e declina com uma meia vida 
de eliminação de 1-2h 
- Apenas uma pequena quantidade intacta do 
fármaco é recuperada na urina 
- O principal metabólito urinário é o imidazol 
carbixamida 
TOXICIDADE CLÍNICA: 
- Está disponível para administração VO e IV 
- É administrada de modo cíclico, e é necessária 
uma monitoração hematológica para orientar os 
ajustes da dose 
- As toxicidades se assemelham às da DTIC 
METIL-HIDRAZINAS: 
PROCARBAZINA: 
- Empregada como terapia de 2ª linha para 
tumores cerebrais malignos 
AÇÃO CITOTÓXICA: 
- A atividade antineoplásica da procarbazina 
resulta de sua conversão, através de metabolismo 
oxidativo hepático mediado por CYP, em espécies 
alquilantes altamente reativas, que metilam o DNA 
- A procarbazina ativada pode produzir lesão 
cromossômica, incluindo quebras e translocações 
de cromátides, sendo esses efeitos compatíveis 
com suas ações mutagênicas e carcinogênicas 
- A resistência à procarbazina surge rapidamente 
quando usada como agente isolado 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- Seu comportamento farmacocinético ainda não 
foi totalmente definido 
- O fármaco é extensamente metabolizado por 
isoenzimas CYP a intermediários azo, metilazoxi e 
benzilazoxi, que são encontrados no plasma e que 
produzem os metabólitos alquilantes nas células 
tumorais 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- A dose recomendada para adultos é de 
100mg/m²/dia durante 10-14 dias em esquemas de 
combinação para o tratamento da doença de 
Hodgkin 
- É raramente usada na prática atual 
TOXICIDADE CLÍNICA: 
- Efeitos tóxicos mais comuns surgem durante a 2ª 
semana de terapia e regridem em 2 semanas sem 
tratamento: 
 Leucopenia 
 Trombocitopenia 
 
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- Na maioria dos pacientes, ocorrem sintomas GI, 
como náuseas e vômitos discretos; em 5-10% dos 
casos, se observa a ocorrência de diarreia e 
exantema 
- Foram também relatados distúrbios do 
comportamento 
- Como a procarbazina aumenta os efeitos 
sedativos, deve-se evitar o uso concomitante de 
depressores do SNC 
- O fármaco é um inibidor fraco da MAO; bloqueia 
o metabolismo das catecolaminas, dos 
simpaticomiméticos e da tiramina da dieta e pode 
provocar hipertensão em pacientes expostos 
concomitantemente a essas substâncias 
- A procarbazina possui ações semelhantes ao 
dissulfiram e por isso deve-se evitar o consumo de 
álcool 
- A procarbazina é altamente carcinogênica, 
mutagênica e teratogênica e está associada a um 
risco de 5-10% de leucemia aguda em pacientes 
tratados com MOPP 
- É um potente agente imunossupressor 
- Causa infertilidade, particularmente em homens 
COMPLEXOS DE COORDENAÇÃO DA 
PLATINA: 
- Os complexos de coordenação da platina 
possuem ampla atividade antineoplásica e se 
tornaram a base do tratamento dos cânceres de 
ovários, cabeça e pescoço, bexiga, esôfago, 
pulmão e cólon 
- Apesar de a cisplatina e outros complexos de 
platina não formarem intermediários de íon 
carbono, como outros agentes alquilantes, ou 
alquilar formalmente o DNA, eles se ligam de 
forma covalente a sítios nucleofílicos no DNA e 
compartilham muitos atributos farmacológicos com 
os agentes alquilantes 
- Os complexos de platina penetram nas células 
através de um transportador ativo do Cu2+, o 
CTR1, e assim degradam rapidamente o 
transportador. Os compostos são ativamente 
expulsos das células por transportadores de cobre 
ATP7A e ATP7B e pela proteína de resistência a 
múltiplos fármacos 1 (MRP1) 
- A expressão variável desses transportadores 
pode contribuir para a resistência clínica 
- No interior da célula, os ligantes cloreto, 
cicloexano ou oxalato dos 3 análogos são 
deslocados por moléculas de água, produzindo 
uma molécula de carga positiva e altamente reativa 
CISPLATINA: 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- Após administração IV, a cisplatina apresenta 
uma meia vida de eliminação plasmática inicial de 
25-50min, em seguida, as concentrações do 
fármaco total (ligado ou não ligado) declinam, com 
meia vida de ≥24h 
- Mais de 90% da platina no sangue está ligada de 
modo covalente às proteínas plasmáticas 
- A fração não ligada, composta 
predominantemente do fármaco original, diminui 
em poucos minutos 
- São encontradas altas concentrações de 
cisplatina nos tecidos do rim, fígado, intestino e 
testículos 
- Ocorre pouca penetração do fármaco no SNC 
- Apenas uma pequena parte do fármaco é 
excretada pelos rins durante as primeiras 6h 
- Em 24h, são excretados até 25% e em 5 dias até 
43% da dose administrada é recuperada na urina, 
principalmente na forma ligada de modo covalente 
a proteínas e peptídeos 
- A excreção bilial ou intestinal da cisplatina é 
mínima 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- É administrada apenas por via IV 
- A dose habitual é de 20mg/m²/dia, durante 5 dias 
de 20-30mg/semana 
- Para evitar a toxicidade renal, é importante 
estabelecer uma diurese de cloreto pela infusão de 
1-2L de sorofisiológico antes do tratamento 
- A quantidade apropriada de cisplatina é diluída 
em uma solução contendo glicose, soro fisiológico 
e manitol e administrada por via IV durante 4-6h 
 
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- O alumínio reage com a cisplatina e a inativa, 
portanto o fármaco não deve entrar em contato 
com agulhas ou outro equipamento de infusão que 
contenham alumínio durante sua preparação ou 
administração 
- A cisplatina + bleomicina +etopósido + ifosfamida 
ou vimblastina  cura 90% dos pacientes com CA 
testicular 
- A cisplatina produz respostas em pacientes 
portadores de CA de bexiga, cabeça e pescoço, 
colo do útero e endométrio, em todas as formas de 
carcinoma de pulmão, carcinomas anal e retal e 
neoplasias da infância 
- Sensibiliza as células à radioterapia e aumenta o 
controle de tumores de pulmão, esôfago, cabeça e 
pescoço localmante avançados, quando 
administrado com irradiação 
TOXICIDADES CLÍNICAS: 
- A nefrotoxicidade induzida pela cisplatina foi 
abolida através de tratamento prévio adequado 
com hidratação e diurese de cloreto 
- A ototoxicidade causada pela cisplatina não é 
afetada pela diurese e se manifesta por zumbido e 
perda da audição de alta frequência. Pode ser 
unilateral ou bilateral, tende a ser mais frequente e 
grave com doses repetidas e pode ser mais 
pronunciada em crianças 
- Em quase todos os pacientes ocorrem náuseas e 
vômitos pronunciados, que podem ser controlados 
com antagonistas da 5-HT3, antagonistas do 
receptor NK1 e corticosteroides em altas doses 
- Em doses mais altas ou após múltiplos ciclos a 
cisplatina provoca neuropatia sensorial e motora 
periférica progressiva, que pode se agravar após a 
suspensão do fármaco e que pode ser agravada 
pelo tratamento simultâneo ou subsequente com 
taxanos ou outros agentes neurotóxicos 
- Provoca mielossupressão leve a moderada, com 
leucopenia e trombocitopenia transitórias 
- A anemia pode se tornar proeminentes depois de 
vários ciclos de tratamento 
- Os distúrbios eletrolíticos são comuns, incluindo 
hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotassemia e 
hipofosfatemia 
- Efeitos colaterais raros  hiperuricemia, anemia 
hemolítica e as anormalidades cardíacas 
- Poucos minutos após a administração de 
cisplatina, podem ocorrer reações de tipo 
anafilático, caracterizadas por edema facial, 
broncoconstrição, taquicardia e hipotensão, que 
devem ser tratadas com injeção IV de epinefrina e 
com corticosteroides ou anti-histamínicos 
CARBOPLATINA: 
- Os mecanismos de ação e resistência e o 
espectro de atividade clínica da carboplatina 
(CBDCA, JM-8) se assemelham aos da cisplatina 
- A carboplatina e a cisplatina se diferem nas suas 
propriedades químicas, farmacológicas e 
toxicológicas 
- A carboplatina é muito menos reativa do que a 
cisplatina, a maior parte do fármaco no plasma 
permanece em sua forma original, não ligada às 
proteínas 
- O fármaco é eliminado, em sua maior parte, por 
excreção renal, com meia vida plasmática de 2h 
- Uma pequena fração da platina se liga de modo 
irreversível às proteínas plasmáticas e desaparece 
lentamente, com meia vida de ≥ 5 dias 
- A carboplatina é bem tolerada, causando menos 
náuseas, neurotoxicidade, ototoxicidade e 
nefrotoxicidade do que a cisplatina 
- A toxicidade que limita a dose de carboplatina é a 
mielossupressão, principalmente a trombocitopenia 
- Tem mais tendência a causar reação de 
hipersensibilidade 
- Em pacientes com reação leve, a pré-medicação, 
as doses graduadas do fármaco e a infusão mais 
prolongada levam à dessensibilização 
- A carboplatina e a cisplatina são igualmente 
efetivas no tratamento do CA ovaiano não 
totalmente extirpado, CA de pulmão de células não 
pequenas e CA de pulmão de células pequenas 
em estágio avançado 
- A carboplatina pode ser menos efetiva que a 
cisplatina nos CA de células germinativas, de 
cabeça e pescoço e de esôfago 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 10 
 
- A carboplatina é uma alternativa efetiva para 
tumores responsivos em pacientes incapazes de 
tolerar a cisplatina, devido ao comprometimento da 
funão renal, náuseas refratárias, comprometimento 
auditivo significativo ou neuropatia 
- A carboplatina pode ser usada na terapia de altas 
doses com resgate de células tronto da medula 
óssea ou periféricas 
- A dose de carboplatina deve ser ajustada 
proporcionalmente à redução da depuração da 
creatinina em pacientes com CrCl < 60ml/min 
- A carboplatina é administrada na forma de 
infusão IV durante pelo menos 15 minutos, sendo 
administrada 1x/21-28 dias 
ASC  área sob a curva de concentração 
plasmática (5-7min/mg/Ml para toxicidade 
aceitável) 
TFG  taxa de filtração glomerular 
 
OXALIPLATINA: 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- Apresenta uma meia vida plasmática muito curva, 
em consequência de sua rápida captação pelos 
tecidos e de sua reatividade 
- Embora o componente ultrafiltrável apresente 
uma depuração plasmática terminal lenta, a maior 
parte da espécie de platina de baixo peso 
molecular representa produtos de degradação 
inativos 
- Esses metabólitos sofrem excreção renal em uma 
taxa que depende da CrCl 
- Não há necessidade de ajuste da dose a 
presença de disfunção hepática 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- A oxaliplatina exibe uma faixa de atividade 
tumoral que difere das dos outros agentes de 
platina 
- A eficiência da oxaliplatina no CA colorretal se 
deve a seus efeitos independentes de MMR e 
HMG 
- Suprime a expressão da timidilato sintase, a 
enzima alvo da ação da 5-fluorouacila, o que pode 
promover um sinergismo desses dois fármacos 
TOXICIDADE CLÍNICA: 
- A neuropatia periférica é a toxicidade que limita a 
dose de oxaliplatina 
 A forma aguda é desencadeada pela 
exposição a líquidos frios e se manifesta na 
forma de parestesias ou diesestesias nos 
MMSS e MMII, na boca e na garhanta. 
Pode ser causada pela rápida liberação de 
oxalato, com depleção de cálcio e 
magnésio, e responde à infusão desses 
eletrólitos 
 Um segundo tipo de neuropatia periférica 
está mais relacionado com a dose 
cumulativa e exive características 
semelhantes à neuropatia induzida por 
cisplatina 
- A toxicidade hematológica é leve a moderada, 
exceto pelas citopenias raras e imunologicamente 
mediadas 
- As náuseas são bem controladas com 
antagonistas do receptor 5-HT3 
- Assim como os outros análogos da platina, a 
oxaliplatina causa leucemia e fibrose pulmonar 
vários meses a anos após a sua administração 
- Pode causar resposta alérgica aguda, com 
urticária, hipotensão e broncoconstrição