Hepatites alcóolica e tóxicas

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Hepatite Alcoólica e Hepatite Tóxica 
 
HEPATITE ALCOÓLICA 
Segunda grande causa das hepatopatias agudas e crônicas. A hepatopatia alcoólica pode ser 
conceituada como lesão tóxica, inflamatória e degenerativa do fígado, causada por consumo 
abusivo e prolongado de etanol, geralmente mais de 100 gramas por dia, por mais de 10 anos. 
A doença pode, entretanto, aparecer com menos tempo e menor ingestão de álcool. 
Consumo > 60g de etanol/dia → evolução para esteatose em 90%. 
O consumo contínuo de >60g de etanol nos homens e >40g nas mulheres → aumento do risco 
de evolução para a cirrose em mais de 30% dos casos. 
 
No Brasil, as bebidas destiladas (cachaça, whisky) só podem ter até 40% gL de etanol. Considera-
se 100ml de qualquer bebida e calcula 80% da bebida. 
Obs.: o cálculo, na verdade, é feito a partir da multiplicação do volume ingerido x teor alcóolico 
= quantidade de álcool e, posteriormente, quantidade de álcool x 0.8 (densidade do etanol). 
 
 
 
 
 
 
As mulheres, entretanto, são mais suscetíveis que os homens à ação tóxica do etanol, 
desenvolvendo lesões mais graves, em menor tempo e com menor ingestão de álcool. As razões 
desta maior suscetibilidade: 
▪ Menor concentração da ADH gástrica (diminuindo o metabolismo gástrico do etanol) 
▪ Maior teor de gordura e menor percentual de água corporal, que resultam em maior 
alcoolemia. 
▪ Ação de estrogênios que favorecem a endotoxemia 
A hepatopatia alcoólica é provocada por uso abusivo e prolongado de etanol, mas a 
dependência ao etanol não é um pré-requisito ao desenvolvimento de hepatopatia. Em torno 
de 20% de alcoolistas desenvolve doença hepática significativa. Outros fatores são necessários 
para a instalação e progressão da hepatopatia: predisposição genética, alterações metabólicas, 
imunológicas, ambientais (nutricionais e comorbidades como hepatite C e B). 
 
Fisiopatologia 
Os mecanismos envolvidos são: metabolismo do etanol, estresse oxidativo e endotoxemia e 
resposta inflamatória. 
 
O etanol é metabolizado no fígado em acetaldeído, composto extremamente hepatotóxico → 
lesão mitocondrial → necrose, inflamação e apoptose precoce dos hepatócitos. O etanol 
aumenta a permeabilidade intestinal → provoca migração de endotoxinas → que chegam nas 
células de defesa de Kupffer e células estreladas → liberando citocinas inflamatórias e TNFα que 
atinge o hepatócito levando a lesão necroinflamatória. O estresse oxidativo → aumenta 
peroxidação lipídica e a produção de radicais livres → lesão dos hepatócitos. 
O acetaldeído, por lesão mitocondrial ou excesso de produção de radicais livres, leva a apoptose 
dos hepatócitos de forma precoce. O aumento da permeabilidade intestinal e a diminuição da 
função reticuloendotelial leva a endotoxemia → translocação de lipopolissacarídeos 
(endotoxinas produzidas pelas bactérias intestinais) do lúmen intestinal para a veia porta e o 
fígado → os LPS ligam-se às células de Kupffer → ativa cascata inflamatória com liberação de 
citocinas, recrutamento maciço de células inflamatória → lesão hepatocitária e ativação de 
células estreladas, que ao serem estimuladas cronicamente, produzem miofibroblastos → 
fibrose. O etanol causa estresse oxidativo através da peroxidação lipídica → aumentando 
chegada de ácidos graxos no fígado provenientes do tecido adiposo; aumento da síntese 
hepática de ácidos graxos e diminuição da oxidação; diminuição exportação de gordura do 
fígado → esteatose hepática alcóolica. 
 
90-100% dos alcóolicos apresentam esteatose. 10-35% apresentam fibrose/hepatite alcóolica. 
10% desenvolvem cirrose. 
 
Principais formas de hepatopatia alcóolica 
▪ Esteatose hepática: primeira fase, devido aumento da peroxidação lipídica 
▪ Hepatite alcóolica: quadro agudo 
▪ Cirrose hepática 
Obs: imagens na ordem (esteatose, hepatite, cirrose) 
A hepatopatia alcóolica, normalmente, é micronodular, enquanto a viral é macronodular. 
Na imagem videolaparoscópica: fígado diminuído 
de tamanho, pouco elástico devido a fibrose que 
leva a hipertensão portal e, posteriormente, a 
insuficiência hepática. 
 
 
 
Apresentação clínica 
A hepatite alcóolica tem amplo espectro clínico, variando de formas assintomáticas, as mais 
frequentes, a quadros fulminantes, estes mais raros. O quadro clínico típico é bastante 
conhecido: 
▪ Alcoolismo crônico (com aumento recente de ingestão alcóolica) 
▪ Anorexia 
▪ Adinamia 
▪ Náuseas e vômitos 
▪ Febre 
▪ Com ou sem sinais de hepatopatia crônica 
Avaliar outros órgãos alvo do uso abusivo do álcool: pâncreas, coração, sistema nervoso 
central e periférico. 
Síndrome dos bebedores de fim de semana: efeito cardiotóxico do uso abusivo agudo de álcool 
pode levar a um quadro de arritmia → óbito (sem ser por efeito hepatotóxico). 
 
Diagnóstico 
Exame físico 
Icterícia (aparece geralmente nos quadros agudos ou fases 
terminais), hipertrofria de parótidas*, circulação 
colateral, baqueteamento digital, ginecomastia*, 
desnutrição, eritema palmar, sinais de neuropatia 
periférica, esplenomegalia, telangiectasias*, aparência 
desgrenhada, ascite, contratura de Dupuytren*, 
rarefação de pelos*, atrofia testicular, flapping, febre, 
sopro hepático. 
*Certos sinais de exame físico são associados a uma maior 
probabilidade de doença hepática alcóolica, porém 
nenhum deles é 100% específico ou sensível. 
 
Laboratorial 
EXAMES LABORATORIAIS 
Elevação de transaminases → raramente acima de 300UI/L 
AST > ALT → relação >2 (deficiência do cofator da ALT fosfato 5 piridoxina → produz menos 
ALT) 
Elevação de GGT: estimulada pelo álcool 
Macrocitose: anemia macrocítica e deficiência de folato → má absorção de vit. B12 
Leucocitose, neutrofilia: só em quadros agudos 
Hiperbilirrubinemia: ictérico 
TAP (Tempo de Atividade de Protrombina em seg): diminui apenas em cirróticos 
Creatinina: pode haver insuficiência renal 
Exames de rotina: sorologia de hepatites A, B e C; anti-HIV; VDRL; culturas 
Não há marcador laboratorial isolado capaz de definir a etiologia alcóolica. 
Por imagem 
Evidenciam sinais de cirrose hepática e 
hipertensão portal. Exclui obstrução biliar ou 
doenças neoplásicas do fígado. 
Ultrassonografia de abdome com doppler 
colorido da veia porta. 
A TC também mostra um fígado diminuído, 
nodulado, com ascite, hipertensão portal, líquido, aumento do baço devido a hipertensão portal. 
 
Biópsia hepática 
Não é mais realizada, pois é possível fazer 
o diagnóstico através da clínica e da 
imagem. Eram encontrados: 
▪ Infiltrado de células inflamatórias 
(neutrófilos) 
▪ Gotículas de gordura 
▪ Corpúsculos de Mallory: específicos da hepatopatia alcóolicas 
▪ Balonização de hepatócitos 
 
Elastografia hepática (Fibroscan) 
A medida da elasticidade hepática pela elastografia transitória é o método de escolha para o 
“screening” de fibrose/cirrose hepática alcoólica. Uma medida <6kPa exclui fibrose. A 
inflamação interfere na avaliação da elasticidade hepática. Aparelho semelhante a um US com 
transdutor que mede a elasticidade hepática. Utilizado mais nos casos iniciais, em que não há 
ascite, para observar se há fibrose. Não é feito pelo SUS. 
 
Modelos prognósticos 
Função discriminante de Maddrey (escore de Maddrey). Só serve na hepatite alcóolica aguda. 
4.6 x (TAP do paciente em seg – TAP controle) + Bilirrubina total (mg/dL) 
≥ 32 → mortalidade em 1 mês = 30-50% 
 
Tratamento 
▪ Abstinência do álcool é a medida terapêutica de maior importância – recaída em cerca 
de 67-81% dos casos. Fatores favoráveis: consciência das consequências; suporte social 
adequado; ausência de uso de drogas ilícitas; ausência de comorbidades psiquiátricas. 
▪ Suporte nutricional: praticamente todos os pacientes com hepatite alcóolica são 
desnutridos e a mortalidade correlaciona-se estreitamente com o grau de desnutrição. 
Ingesta de 35 a 40kcal/kg/dia e 1.2 a 1.5g/kg/dia de proteína. Reposiçãode Tiamina 
100mg (caso uso intravenoso diluir e correr de forma lenta), ácido fólico e vitamina C. 
Nos casos graves → dieta enteral. 
▪ Corticoides: diminuem a mortalidade de pacientes com Maddrey > 32 ou encefalopatia 
hepática, para suprimir a imunidade celular e reduzir citocinas inflamatórias e a 
inflamação do fígado. Prednisolona 40mg/dia por 28 dias. Contraindicações: infeção 
não tratada, pancreatite aguda, insuficiência renal, diabetes sem controle, sangramento 
digestivo alto, psicose. 
 
HEPATITES TÓXICAS 
Vários produtos industriais, poluentes ambientais, defensivos agrícolas, fitoterápicos e 
medicamentos de uso rotineiro produzem lesões hepáticas em virtude de ser o fígado o 
principal responsável pelo metabolismo e excreção destas substâncias. 
A lesão hepática induzida por drogas corresponde à principal causa de elevação de enzimas 
hepáticas em pacientes acima de 50 anos. Podem evoluir para formas graves colestáticas 
(ictéricas), prolongadas e mesmo crônicas, conferindo a esta condição um importante 
problema clínico e de saúde pública. Sua real incidência é desconhecida e varia de acordo com 
diferentes estudos epidemiológicos. 
Nos EUA estima-se que aproximadamente 2% dos casos de icterícia observados em pacientes 
hospitalizados sejam induzidos por drogas. Nos EUA e Europa é responsável por mais de 50% 
dos casos de falência hepática fulminante associada a uso de acetominofen (paracetamol). 
 
Fisiopatologia 
A maioria das drogas ingeridas por via oral é lipossolúvel, sendo o fígado o principal responsável 
pela sua metabolização, transformando-as em metabólitos hidrossolúveis que serão eliminados 
na bile ou pelos rins, de acordo com seu peso molecular. A metabolização das drogas é feita 
principalmente pelo citrocromo P450, um sistema enzimático constituído por grande variedade 
de isoenzimas, localizadas nos microssomos do retículo endoplasmático liso de muitas células, 
especialmente dos hepatócitos. 
 
Fatores moduladores da hepatotoxicidade 
Vários fatores estão envolvidos no mecanismo de hepatotoxicidade induzida por drogas, 
estando alguns relacionados ao paciente, outros às próprias drogas, a fatores externos e à 
presença de doença hepática: 
▪ Fatores genéticos: cada enzima do sistema P-450 tem um local de adesão ao substrato 
que lhe é específico, e a eficácia da metabolização das drogas é influenciada por 
variações genéticas que podem modular a hepatotoxicidade de algumas delas. Isto 
justifica a variação metabólica individual observada para uma mesma substância. 
▪ Interações medicamentosas: a atividade do P-450 pode ser alterada com o uso 
concomitante de substâncias que competem entre si em uma mesma ligação 
enzimática. Aquelas com menor afinidade têm metabolização mais lenta, aumentando 
a hepatotoxicidade dos metabólitos reativos formados. Ex.: o etanol em uso crônico 
induz o CYP2E1 e aumento os efeitos tóxicos do acetaminofem (Tylenol - não pode usar). 
▪ Idade: as hepatites medicamentosas são mais frequentes em idosos, possivelmente 
devido à redução do tamanho do fígado e a diminuição do fluxo sanguíneo hepático, 
sendo menos frequentes em crianças e adultos jovens, embora drogas como aspirina, 
ácido valpróico, por exemplo, possam induzir hepatites nesta faixa etária (Síndrome de 
Reye). 
▪ Sexo: o sexo feminino é mais predisposto às lesões induzidas por vários medicamentos, 
como metildopa, nitrofurantoína, diclofenaco, tetraciclina e isoniazida, enquanto a 
azatioprina acomete mais os homens. 
▪ Estado nutricional: as enzimas do P-450 têm sua atividade diminuída com a 
desnutrição, favorecendo a hepatotoxicidade de várias drogas, como a induzida pelo 
acetaminofen. 
▪ Doença hepática: altera o metabolismo e clareamento de muitos medicamentos, 
existindo uma correlação entre a meia vida de excreção da substância e o grau de 
insuficiência hepática, devendo ser modificada segundo a gravidade da mesma. 
▪ Doença sistêmica: contribuem para os efeitos hepatotóxicos de várias drogas. O 
hipertireoidismo aumento o risco de hepatite por halotano e a infecção pelo HIV 
potencializa a hepatotoxicidade do Sulfametoxazol-trimetropin e Oxacilina. 
 
Mecanismos de defesa celular 
A lesão hepática só ocorrerá se os mecanismos de defesa celular forem vencidos. Para 
protegerem sua integridade estrutural, as células hepáticas têm um sistema antioxidante 
constituído por várias enzimas, como as catalases, peroxidases e, principalmente, a 
glutadiona-peroxidase. A glutadiona se conjuga espontaneamente com os metabólitos 
reativos, convertendo-os em produtos atóxicos, impedindo sua ligação às macromoléculas, que 
levariam a morte celular. Quando seus níveis séricos estão baixos, como na desnutrição e no 
alcoolismo crônico, medicamentos usados em doses terapêuticas podem tornar-se 
hepatotóxicos. 
O clareamento sistêmico dos medicamentos está intimamente relacionado à competência do 
sistema metabolizador de drogas, ao fluxo sanguíneo hepático e aos níveis da albumina sérica. 
 
Classificação 
De acordo com o mecanismo através do qual uma determinada substância leva à lesão hepática, 
a reação pode ser classificada em: 
▪ Hepatotoxicidade intrínseca (previsíveis): as reações consideradas intrínsecas 
dependem, em geral, do grau de exposição à substância, de modo que podem ocorrer 
em qualquer indivíduo exposto a uma determinada medicação, desde que a mesma 
tenha sido usada em doses elevadas e/ou tempo prolongado. É o que ocorre, por 
exemplo, com o paracetamol. O fármaco é seguro quando usado nas doses habituais 
(até 4g/dia), entretanto frequentemente leva à lesão aguda induzida por drogas 
(hepatotoxicidade) quando em doses elevadas, superiores a cerca de 7 a 10g/dia. Outro 
exemplo de hepatotoxicidade intrínseca e de uso corrente em nosso meio é a Isoniazida. 
▪ Hepatotoxicidade idiossincrásica (não previsíveis): não apresentam obrigatoriamente 
relação direta com a dose ingerida, ocorre devido à suscetibilidade individual que se 
relaciona, provavelmente, com fatores genéticos e ambientais. Podem ocorrer, 
inclusive, após um período variado de uso do fármaco, no qual se observa tolerância 
adequada ao uso da medicação em questão. A hepatotoxicidade idiossincrásica pode 
ser de dois tipos: 
o Idiossincrásica metabólica: caracterizada pela existência de metabolismo 
anormal do fármaco, o que acarreta produção exagerada de seus metabólitos 
tóxicos, responsáveis pela reação. 
o Idiossincrásica alérgica: envolve a participação do sistema imune. O fármaco 
desencadeia uma reação de hipersensibilidade contra as células hepáticas. 
Febre, rash cutâneo, eosinofilia e produção de autoanticorpos podem estar 
presentes. 
A hepatite medicamentosa é uma complicação potencial de qualquer fármaco prescrito. 
 
Manifestações clínicas 
A doença hepática induzida por drogas pode ser totalmente assintomática, expressando-se tão 
somente por alterações bioquímicas (laboratoriais) ou manifestando-se de forma variada, 
como hepatite aguda, crônica, cirrose, e mesmo tumores hepáticos. 
A lesão hepática induzida por drogas é definida por uma elevação acima de duas vezes do limite 
superior do normal das taxas séricas das alamino aminotransferases (ALT) ou da bilirrubina 
conjugada, ou um aumento conjugado das aspartatos aminotransferases (AST), fosfatase 
alcalina (FA) e da bilirrubina total (BT) com uma das quais superior a 2x o valor normal. 
 
Tipos de lesão hepática 
Sob o ponto de vista evolutivo, a lesão hepática induzida por drogas pode ser descrita como 
aguda ou crônica, dependendo do período ao longo do qual perduram as alterações clínico-
laboratoriais, se inferior ou superior a três meses, respectivamente. 
As lesões agudas (90%) podem ser de três tipos: 
▪ Hepatocelular: é a lesão mais frequente causada por fármacos e cursa clinicamente 
como hepatite viral aguda (mal-estar geral, febre, astenia, anorexia). 
Laboratorialmente,há significativa elevação de aminotransferases e pouca ou nenhuma 
elevação de gama GT e de fosfatase alcalina com bilirrubinas normais. Pode haver 
manifestações de hipersensibilidade, como eosinofilia e exantema cutâneo, quando o 
mecanismo alérgico estiver envolvido. Exemplos de fármacos capazes de produzir lesão 
hepatocelular aguda são: amoxicilina, ampicilina, diclofenaco, AAS, estatinas. 
▪ Colestática: também chamada de hepatite aguda colestática (ictérica), esse tipo de lesão 
pode ocorrer por redução do fluxo biliar, por inibição da proteína excretora dos sais 
biliares ou por lesão dos ductos biliares. No primeiro caso, as manifestações clínicas 
costuma ser icterícia, prurido e hiperbilirrubinemia com moderada elevação de 
fosfatase alcalina. O prognóstico habitualmente é muito bom após a suspensão da 
medicação. No segundo caso (inibição da proteína excretora dos sais biliares), a 
hepatotoxina é secretada no canalículo biliar, exercendo toxicidade direta ou 
imunomediada, e apresentação clínica lembra a da colangite bacteriana, com febre, 
calafrios e dor no hipocôndrio direito. 
▪ Mista 
As lesões crônicas podem se apresentam sob seis padrões diferentes: 
▪ Hepatite crônica: cursa com quadro clínico insidioso, sendo fadiga e anorexia os 
principais sintomas relatados. É possível encontrar elevação moderada de 
aminotransferases, hipergamaglobulinemia, além de variados graus de inflamação e 
fibrose (uso de elastografia). Com a evolução da doença, é possível que se observe desde 
alterações laboratoriais discreta e pouca fibrose, até cirrose hepática e suas 
complicações. Fármacos que com alguma frequência são implicados como agentes 
causais desse tipo de lesão: metildopa, nitrofurantoína, metotrexato, diclofenaco, 
fenitoína e propilitiouracil. 
▪ Colestática: habitualmente, o quadro tem início como hepatite colestática, com 
elevação persistente de fosfatase alcalina e gama GT. A regra é a resolução do quadro 
após a suspensão do fármaco, embora algumas vezes vários meses se passem, até que 
a normalização bioquímica ocorra. 
▪ Granulomatosa: as lesões granulomatosas causadas por fármacos costuma ser pouco 
sintomáticas, embora possam se manifestar como uma hepatite granulomatosa. 
Alopurinol, sulfonamidas, sulfanilureias, carbamazepina são possíveis etiologias. 
▪ Esteatose: nesses casos, a esteatose costuma ser do tipo macrovesicular e com evolução 
mais favorável que a esteatose microvesicular, que pode ocorrer nas formas agudas. 
Hepatomegalia e elevação das aminotransferases costuma ser as alterações mais 
comuns. Há possibilidade de evolução até estágio de cirrose. 
▪ Doença vascular: podem ocorrer fundamentalmente três tipos de síndromes vasculares 
associadas à lesão hepática induzida por droga: 
o Síndrome de Budd-Chiari: a lesão característica é a trombose das veias supra-
hepáticas. O quadro clínica irá depende da extensão e da velocidade de 
instalação da obstrução vascular, sendo possível observar hepatomegalia 
dolorosa, dor abdominal, ascite e elevação moderada de aminotransferases. 
o Doença hepática veno-oclusiva: a proliferação anormal do tecido conjuntivo das 
veias centrolobulares com consequente redução da luz dos vasos caracteriza a 
doença, condição que pode evoluir cronicamente com fibrose progressiva, 
cirrose e insuficiência hepática terminal. 
o Peliose hepática: consiste na presença de pequenas cavidades com sangue 
distribuídas difusamente pelo fígado. Costuma ser assintomática, mas pode 
complicar com hemoperitônio em caso de ruptura vascular. 
▪ Tumoral: há relatos de que a lesão hepática induzida por drogas é capaz de favorecer o 
surgimento de lesões hepáticas tumorais, benignas e malignas. Os tumores benignos 
(adenomas e hiperplasia nodular focal) costuma ser diagnosticados acidentalmente 
após realização de método de imagem abdominal realizado por outros motivos. Em 
relação aos tumores malignos, as aflotoxinas e o álcool são classicamente implicados 
nos casos de carcinoma hepatocelular. Já o angissarcoma, possivelmente relacionado 
ao uso de esteroides anabolizantes, agentes tóxicos como arsênico e sais de cobre. 
Plantas medicinais 
A medicina fitoterápica tem crescido em todo mundo e no Brasil é praticamente desprovida de 
controle sanitário. O aumento da sua popularidade é devido a vários fatores, entre os quais a 
crença de que produtos naturais são isentos de toxicidade. O risco aumenta com a utilização de 
compostos contendo várias plantas, com seleção inadequada da porção atóxica da mesma e 
pela contaminação química ou por microrganismos, em virtude do armazenamento inadequado. 
A doença hepática induzida por produtos naturais varia desde alterações das enzimas hepáticas, 
até hepatites agudas, hepatite crônica, doença veno-oclusiva e mesmo cirrose hepática. Muitos 
produtos naturais, podem interagir com medicamentos tradicionais, interferindo no seu 
metabolismo e modificando sua ação terapêutica ou exacerbando seus efeitos hepatotóxicos. 
 
Diagnóstico 
Os principais critérios para avaliar a responsabilidade de uma droga como causadora de doença 
hepática podem ser: 
▪ Critérios cronológico: relacionando o aparecimento das manifestações hepáticas com o 
início do uso do medicamento e a resolução da doença em relação com a supressão da 
droga, são dados importantes, principalmente no casos de hepatites agudas. 
▪ Anamnese criteriosa e detalhada em relação às drogas utilizadas: estando-se a par das 
anomalias já descritas na literatura com a mesma substância. Deve ser lembrado que 
muitos medicamentos são de uso rotineiro e tido como inócuos, como a aspirina, AINEs, 
contraceptivos orais e chás caseiros. 
Deve-se sempre ser excluída a possibilidade de outras etiologias para a doença hepática, como 
as hepatites virais, alcóolicas, autoimunes, metabólicas e obstruções das vias biliares, entre 
outras. 
 
Prevenção 
Algumas orientações podem diminuir este risco: evitar administrar uma droga 
comprovadamente responsável por doença hepática prévia; evitar administrar medicamentos 
da mesma família bioquímica e que possam produzir reações cruzadas entre eles, como AINEs, 
penicilinas, antibióticos macrolídeos, antidepressivos tricíclicos, entre outros. Lembrar que 
pacientes idosos, desnutridos, alcoolistas crônicos, portadores de HIV e hepatopatias crônicos 
são mais suscetíveis aos efeitos tóxicos de muitos fármacos. Dosagem periódica das 
aminotransferases para detectar alterações hepáticas nos pacientes que utilizam medicamentos 
com reconhecida hepatotoxicidade e para os quais não possuam alternativas terapêuticas.