Metabolizacao e Eliminacao de Fármacos

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Metabolização e Excreção de Fármacos 
Prof. Ryan dos Santos Costa 
Salvador, 2012 
Farmacocinética 
Eliminação = Metabolismo + Excreção 
 
Curva de concentração sérica de um fármaco após a administração oral em dose única 
Importância do Processo de Eliminação 
 
Alterações na natureza da atividade farmacológica, 
duração da atividade e/ou toxicidade. 
Metabolismo/Biotransformação 
 
Objetivo: 
 Transformar os fármacos em metabólitos mais polares e 
hidrossolúveis para facilitar a sua excreção do organismo 
 
É o conjunto de reações bioquímicas que as drogas 
sofrem no organismo 
Local 
Fígado 
TGI 
Pulmão 
Pele 
Sangue 
Rins 
Sistemas enzimáticos no 
hepatócitos: 
• Mitocôndrias 
• Membrana do REL; 
• Membrana do RER; 
Etapas da Biotransformação 
 
Modalidades de Metabolismo 
Fase I Fase II 
Lipossolúvel Hidrossolúvel 
Droga Metabólito ativo Conjugado 
Droga Metabólito inativo Conjugado 
Droga Conjugado 
Droga 
Pró-Droga Droga ativa 
Pró-droga 
 Substância inativa que necessita ser metabolizada in vivo para 
se tornar ativa 
 
• Maior estabilidade; 
• Melhor biodisponibilidade; 
• Menos efeitos adversos; 
• Menor toxicidade 
 
 
 Pivampicilina  Ampicilina 
 (pró-farmaco) (fármaco) 
 
 
Biotransformação 
Fase I/Reação não-sintética 
Preparam a droga para sofrer a reação de fase II 
Produtos mais polares e hidrossolúveis 
(potencialmente mais reativos) 
Adição de grupos funcionais ao fármaco 
(Oxidação, redução, hidrólise, ciclização e desciclização) 
Exemplos de reações de Fase I 
Biotransformação – Fase I 
Sistema Microssomal 
– Os hepatócitos possuem enzimas associadas à membrana do 
REL  Microssomos; 
 
– Sistema citocromo P-450 
• Superfamília de isoformas enzimáticas da proteína heme; 
 
– Reação de Oxidação e redução; 
• Fármacos; 
• Componentes dietéticos; 
• Síntese dos compostos endógenos (esteróides); 
 
– A especificidade do substrato é determinada pela isoforma da 
CYP, no entanto, não é absoluta. 
 
 
Biotransformação – Fase I 
Não-Microssomal 
 
• Enzimas solúveis no citosol e mitocôndrias; 
• Exemplos: 
• Alcool desidrogenase (Etanol); 
• Monoamino oxidase (Catecolaminas e serotonina). 
Oxidação 
• Variedade de sistemas corporais, incluindo o plasma; 
• Exemplo de hidrolases: 
• Esterases; 
• Peptidases; 
• Amidases. 
Hidrólise 
Biotransformação 
Fase II/Conjugação 
Excreção facilitada 
Compostos mais hidrossolúveis 
São menos ativos farmacologicamente 
Conjugação do fármaco com uma substância endógena 
(ácido glucorônico, sulfatos, glicina, glutationa) 
Exemplos de reações de Fase II 
• Fenóis 
• Álcoois 
• Ácidos carboxílicos 
Ocorre com: 
Geralmente inativos 
• Urina 
• Bile 
Rapidamente excretados 
• Genéticos 
– Polimorfismo 
• Metabolizadores lentos 
• Metabolizadores rápidos 
 
 
 
Fatores que Interferem na Biotransformação 
Dentro de uma mesma população: variações de níveis de 
concentração plasmática de 30 vezes no metabolismo de uma droga 
 
 
– Compostos que induzem a atividade de enzimas do 
CYP450, portanto aumentam a velocidade da 
excreção do indutor e dos fármacos co-administrados. 
 
– Mecanismos: 
• Estimulação da transcrição de genes 
• Aumento da velocidade do processo enzimático 
• Redução da taxa de degradação 
 
 
Fatores que Interferem na Biotransformação 
Interação entre drogas 
1. Indução enzimática 
Diminui a biodisponibilidade 
Aumenta a velocidade de excreção 
Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato 
Aumenta a atividade da enzima CYP 
• Fenobarbital, Cigarro, Cafeína, Omeprazol, Fenitoína, 
Carbamazepina 
CYP 1A2 
• Rifampicina, Carbamazepina, Etanol. 
CYP 2C9 
• Etanol, Isoniazida, Ritonavir 
CYP 2E1 
 
 
– Compostos que inibem a atividade de enzimas do 
CYP450, portanto diminuem a excreção de 
xenobióticos. 
 
 
 
 
 
 
Fatores que Interferem na Biotransformação 
Interação entre drogas 
2. Inibição enzimática 
Aumenta a biosdiponibilidade 
Diminui a velocidade de excreção 
Diminui a velocidade do metabolismo do substrato 
Diminui a atividade da enzima 
Fatores que Interferem na Biotransformação 
• Via de administração 
– Via oral  efeito de primeira passagem 
 
– Exemplos: Propanolol, salbutamol, morfina, 
aspirina e teofilina. 
 
– Características: 
• Necessidade de ajuste posológico; 
• Maior biodisponibilidade em pacientes com doença 
hepática 
 
 
 
 
 
Fatores que Interferem na Biotransformação 
• Tabagismo. 
Fatores ambientais 
• Reduz a disponibilidade de glicina. 
Dieta/Desnutrição 
• Doses tóxicas podem depletar o sistema enzimático. 
Posologia 
• O fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em 
recém-nascidos, o que não ocorre em adultos. 
Idade 
Cirrose / hepatite / Alcoolismo 
Excreção 
 
Objetivo: 
 A excreção da droga intacta é necessário na finalização do 
efeito farmacológico 
 
É o processo pelo qual o fármaco é retirado do organismo 
quimicamente inalterado ou na forma de metabólitos 
Local 
Renal 
Biliar 
Pulmonar 
Suor 
Saliva 
Leite 
materno 
Função Renal 
 
Mecanismo de Excreção Renal 
 
Mecanismo de Secreção Renal 
Filtração Glomerular 
Os fármacos livres com PM < que 20.000 
Albumina = 68000 
 
Apenas 20% do fluxo plasmático filtrados! 
Mecanismo de Secreção Renal 
Secreção Tubular Ativa 
Mecanismo mais eficiente de eliminação renal 
 
 
 
Depuração máxima de uma droga 
Ânions orgânicos 
• Salicilatos 
• Furosemida 
• Tiazídicos 
• Uréia 
• Probenecida 
• Penicilina 
Cátions orgânicos 
• Noradrenalina 
• Adrenalina 
• Atropina 
• Serotonina 
• Morfina 
Exemplos de drogas a serem secretadas pelos túbulos 
 
Competição 
Muitas drogas compartilham o mesmo sistema 
de transporte 
Mecanismo de Secreção Renal 
Reabsorção Tubular Passiva 
Reabsorção passiva de drogas 
Elevada permeabilidade tubular 
Droga lipossolúveis e não-
ionizadas 
Não é reabsorvida 
[ ] na urina 100x em relação ao plama 
Baixa permeabilidade tubular 
Droga altamente polar 
Importância da Metabolização 
Importância do pH da urina (pH 4,5 – 8,0) 
• Muitas drogas, por serem ácidos ou bases fracos, alteram sua 
ionização com o pH urinário, e isso pode afetar a excreção 
renal de modo pronunciado: 
Mecanismo de Secreção Renal 
Reabsorção Tubular Passiva 
Manipulação do pH urinário 
Aplicação clínica 
• A manipulação do pH urinário pode ser realizada para reduzir 
a quantidade da droga que sofre retrodifusão e aumentar a 
depuração renal: 
 
– A alcalinização da urina promove a eliminação de ácidos fracos 
(salicilatos); 
• Utilizando Bicarbonato de sódio 
 
 
– A acidificação da urina promove a eliminação de bases fracas 
(anfetamina) 
 
Efeito do pH Urinário na Eliminação de Drogas 
 
Cinética de Eliminação das Drogas 
Fatores que Interferem na Eliminação Renal 
Insuficiência Renal 
Baixo fluxo sangüíneo renal 
• Hemorragias; 
• Insuficiência cardíaca; 
• Choques. 
Competição de dois fármacos pelo mesmo mecanismo de secreção 
pH da urina 
Idade 
Paciente com Insuficiência renal 
 
Demais Mecanismo de Excreção - Biliar 
 
 
Anticoncepcional a 
base de estrogênio 
X 
Antibiótico 
Exemplos: 
 
-Rifampicina 
 
-Anticoncepcionais 
Outras Vias de Excreção 
• Difusão de substâncias voláteis; 
• Importante"para"gases"e"vapores” anestésicos; 
• Etanol  Útil quando envolve aspectos legais. 
Via respiratória 
• Drogas muito lipossolúveis são excretadas pelo leite; 
• Pouca excreção mas possui potencial tóxico para o lactante 
(antineoplásicos, isoniazida, lítio). 
Leite 
• Fator determinante: lipossolubilidade; 
Suor, lágrimas, saliva (sem"importância“ quantitativa) 
Cabelos e pele: importância forense 
Eliminação 
• Tempo necessário para que a concentração 
plasmática do fármaco seja reduzida à metade. 
Tempo de meia-vida (T ½): 
• Indica a remoção completa de determinadasubstância de um volume específico de sangue na 
unidade de tempo 
• Ex.: clearence de creatinina = 120 mL/min 
Clearence 
É extremamente relevante para estabelecer o 
esquema posológico em tratamento de longo prazo 
Referência 
• [1]. SILVA, Penildon. Farmacologia, 8 ed., ed. Rio de janeiro: 
Guanabara Koogan, 2010. 
 
• [2] RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., MOORE, P.K. 
Farmacologia. 7 ed., Rio de Janeiro: Elsevier, 2012 
 
• [3]. GILMAN, A.G., RALL, T.W., NIES, A.S., TAYLOR, P. As 
Bases Farmacológicas da Prática Médica - Goodman e 
Gilman. 11 ed., São Paulo: McGraw-Hill, 2007. 
 
Complementares 
• Artigos Científicos em Revistas nacionais e internacionais