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NEOPLASIAS Introdução Como visto anteriormente, devido a alguns estímulos as células passam a trabalhar de maneira diferente e respondem a esse estímulo de alguma forma. Pode ser através de: → resposta adaptativa REVERSÍVEL: na remoção do estímulo a célula volta a trabalhar normalmente; → resposta adaptativa IRREVERSÍVEL: essa resposta ocorre em função de um dano mais profundo à célula, no DNA da mesma, fazendo com que elas comecem a trabalhar de uma forma completamente diferente de sua normalidade. No caso das neoplasias, elas começam a se proliferar de maneira incomum. NEOPLASIA vem de “neo” – novo; e “plasia” – coisa formada. Sir Rupert Willis denominou neoplasia como massa anormal de tecido que exibe proliferação descontrolada que persiste mesmo depois de cessado o estímulo que o provocou. O estímulo gera uma alteração profunda do DNA celular, gerando alterações no crescimento e diferenciação da célula. Mesmo com a remoção do estímulo, a célula não consegue reverter-se e voltar a sua normalidade. Outro conceito de neoplasia é definido por Rubin como um crescimento autônomo* de tecidos que escaparam das descrições normais de proliferação celular e exibem graus variáveis de fidelidade às células precursoras*. A estrutura dos tumores, independentemente de ser benigno ou maligno, apresenta dois componentes básicos: Parênquima: células neoplásicas em proliferação; Estroma: apoio constituído de tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. É a sustentação do parênquima neoplásico. As células neoplásicas em crescimento dependem muito de um bom suprimento de nutrientes, tal qual uma célula normal, para isso interagem com os tecidos de suporte gerando a formação de estroma. Neoplasias Pato Geral/ Odonto UFPel Carla Maísa da Silva Tumor: apesar de remeter à malignidade, nem sempre é! Crescimento autônomo até certo ponto, pois além do estímulo que gera a proliferação, depende também de outros fatores (hospedeiro, fatores hormonais). A célula neoplásica vem de uma célula de origem, seja epitelial ou mesenquimal, e sua origem celular é que define o comportamento da neoplasia (mal./benig.). Classificação e Nomenclatura Como supracitado, existem tumores malignos e benignos, o que define sua classificação é o comportamento dos mesmos. → Neoplasias Benignas As células parecem manter-se em contato umas com as outras, e jamais se desgarram para os tecidos adjacentes, não invadindo vasos sanguíneos ou linfáticos. Esses tumores permanecem localizados e não se espalham, ou seja, não sofrem metástase como os malignos. O sufixo “oma” denota uma neoplasia benigna. A nomenclatura das neoplasias benignas se baseia nos componentes parenquimais, que indicam o tecido de origem, refletindo-se no reconhecimento de dois grupos principais de tumores: derivados de células epiteliais e derivados de células conjuntivas. Dessa forma, a nomenclatura se dá, geralmente, com o tecido de origem + sufixo “oma”. Por exemplo: Lipoma: neoplasia benigna com origem de um lipoblasto no tecido adiposo; Osteoma: neoplasia benigna com origem de um osteoblasto no tecido ósseo; Leiomioma: neoplasia benigna com origem em tecido muscular liso. As neoplasias benignas mesenquimais podem ser com base na célula de origem, na arquitetura microscópica ou nos padrões macroscópicos. Adenoma: neoplasia benigna de origem glandular; glândula salivar. Papiloma: neoplasia de origem epitelial, porém, leva esse nome devido as projeções papilares características. Cistoadenomas: conformação microscópica semelhante a massa cística. → Neoplasias Malignas Células neoplásicas invadem os tecidos adjacentes e penetram nos espaços teciduais naturais com vasos sanguíneos, onde grupos de células tumorais se desprendem e os êmbolos tumorais alojam-se em algum ponto distante, se proliferando e formando metástases. As neoplasias malignas de origem mesenquimal, geralmente seguem a nomenclatura do tecido de origem + “sarcoma”. Por exemplo: se a origem for de um osteoblasto, o tumor maligno se chama osteossarcoma; se é originário do tecido adiposo, lipossarcoma; se é originário de tecido muscular liso, leiomiossarcoma. Neoplasias malignas de origem epitelial são nomeadas como carcinoma, cuja denominação pode estar no inicio ou final da nomenclatura. Carcinoma epidermóide ou de células escamosas: neoplasia maligna em qualquer tecido epitelial estratificado escamoso do corpo. Adenocarcinoma: neoplasia maligna glandular; Neoplasia de células renais: nomenclatura de acordo com a morfologia, origem celular ou local onde está se formando. Tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado: células indiferenciadas muito primitivas. Carcinossarcoma: neoplasia maligna mista, com células tanto de origem epitelial quanto de origem mesenquimal. NOMENCLATURA DOS TUMORES TECIDO DE ORIGEM BENIGNO MALIGNO Fibroso Fibroma Fibrossarcoma Ósseo Osteoma Osteossarcoma Cartilagem Condroma Condrossarcoma Adiposo Lipoma Lipossarcoma Músculo Liso Leiomioma Leiomiossarcoma Músculo Estriado Rabdomioma Rabdomiossarcoma Epitélio Glandular Adenoma Adenocarcinoma Vasos Sanguíneos Hemangioma Angiosarcoma Sarc = carne. Pouco estroma de tecido conjuntivo, sendo assim carnoso. EXCEÇÕES DE NOMENCLATURA: LINFOMA: neoplasia MALIGNA com origem linfocitária; MELANOMA: neoplasia MALIGNA com origem melanocítica; Hamartoma: proliferação de células normais e maduras, formando uma massa desorganizada em local nativo. Coristoma: presença de um tecido normal em local ectópico, indevido. Teratoma: neoplasia proveniente da proliferação de tecidos originários de mais de um folheto embrionário. O teratoma verdadeiro é originário dos três folhetos embrionários. Exemplo: tumor com dentes, tecido ósseo, folículo piloso, ou seja, formação de estrutura com os 3 folhetos embrionários. TUMORES BENIGNOS As células que constituem este tipo de tumor não mostram tendência para invadir os tecidos adjacentes, respeitando os limites do mesmo. Contudo, o acúmulo de células produz uma massa crescente que pode causar alguns efeitos: Atrofia por compressão: o parênquima adjacente sofre atrofia por compressão enquanto o tecido conjuntivo, que é mais resistente, sobrevive e forma uma cápsula fibrosa. Em função disso, o tumor é bem circunscrito. Sua excisão cirúrgica é fácil, e desde que seja removido por completo não há recidiva. Porém, em alguns casos, dependendo da localização e do tamanho do tumor, essa compressão pode ser incompatível com a vida (coluna vertebral e cérebro, por ex). Obstrução: o tumor pode obstruir uma passagem natural e causar danos extensos. Ex: obstrução de brônquio causa colapso do pulmão e broncopneumonia; obstrução intestinal. Efeitos hormonais: tumores benignos de glândulas endócrinas podem produzir quantidades excessivas de hormônio que podem produzir efeitos fatais. Um tumor nas células das ilhotas de Langherans no pâncreas pode secretar tanta insulina que a taxa do açúcar no sangue cai verticalmente, com o aparecimento de sintomas de choque insulínico (convulsões e perturbações mentais). Características Macroscópicas → ENCAPSULAÇÃO: traço característico quando o tumor está localizado em órgão ou tecido sólido. A cápsula controla e delimita o tumor, sendo responsável pelo sinal clínico de mobilidade à palpação, além de facilitar a excisão cirúrgica. → FORMA: os tumores benignos são, geralmente, arredondados, mas a forma pode ser delimitada de acordo com as estruturas adjacentes. → TAMANHO: embora os tumores benignos sejam usualmentemenores que os malignos em função de respeitar as estruturas adjacentes, eles podem por vezes atingir grandes proporções. → ULCERAÇÃO e HEMORRAGIA: são características raras nos tumores benignos, exceto em casos de crescimento de superfície que podem sofrer trauma mecânico e ulcerar. → VELOCIDADE DE CRESCIMENTO: a velocidade de crescimento é geralmente mais lenta do que um tumor maligno, freqüentemente não é uniforme e pode cessar depois de certo tempo. Características Microscópicas Deposição de células se assemelha ao tecido de origem → tumores bem diferenciados Células com tamanho, forma e coloração regulares, muitas vezes sendo indistinguíveis das células normais; Mitose escassa, e se existentes são do tipo normal; Células tumorais sustentadas e nutridas pelo estroma – rede de tecido conjuntivo do hospedeiro, formada por vasos sanguíneos, fibroblastos e colágeno. É parte intima do tumor, porém, não é neoplásica. TUMORES MALIGNOS As células de um tumor maligno infiltram e destroem o tecido adjacente. As células normais são envolvidas e destruídas, e assim, os limites do tumor são mal definidos. Em função disso, sua excisão cirúrgica é mais difícil, e mesmo quando o tumor é removido com bastante tecido normal adjacente, freqüentemente são deixadas células tumorais e a continuação de seu crescimento resulta numa recidiva local. Além disso, nos tumores malignos as células invasoras disseminam-se pelos planos de menor resistência: prolongamentos digitiformes estendem-se para fora da massa principal do tumor (caranguejo = câncer); o tecido conjuntivo não suporta e acaba sendo invadido pelas células. A disseminação através de êmbolos de células tumorais é responsável pela produção de metástases. A invasão local e a disseminação embólica são as duas principais características dos tumores malignos. Características Macroscópicas → AUSÊNCIA DE CÁPSULA: os tumores malignos não têm cápsula limitante, pelo fato de as células se infiltrarem nos tecidos adjacentes. → FORMA: contorno irregular e definição imprecisa. → TAMANHO: geralmente maiores que os benignos. → ULCERAÇÃO E HEMORRAGIA: devido as propriedades destrutivas do câncer, essas são características comuns. Qualquer úlcera que não cicatriza em poucas semanas deve ser considerada maligna até prova em contrário. Na boca, a citologia esfoliativa pode ser usada para ajudar o diagnóstico de lesões suspeitas. → VELOCIDADE DE CRESCIMENTO: usualmente tem crescimento rápido e aumento constante de tamanho. Características Microscópicas Diferenciação: o tecido tumoral pode assemelhar-se ao tecido de origem, mas não é tão grande como no caso dos benignos. Diferenciação bem pouco desenvolvida, e o reconhecimento do tecido de origem por vezes é muito difícil, gerando tumores com pouca diferenciação ou indiferenciados. Essa diferenciação deficiente vem da síntese de DNA antes da divisão que gera hipercromatismo e aumento nuclear, perda da relação núcleo-citoplasma; juntamente com a formação de células com número anormal de cromossomos, o que explica a irregularidade de tamanho e forma (pleomorfismo) e coloração irregular que são características das células tumorais malignas. Velocidade de crescimento: grau de diferenciação celular (pouco diferenciadas ou indiferenciadas), presença excessiva de mitoses e/ou mitoses bizarras, índice de morte celular e apoptose modificado e adequação do suprimento de nutrientes para o tumor. Invasão dos tecidos adjacentes. Angiogênese: requisito para nutrir o tumor, ação sobre células endoteliais e estímulo sobre as células inflamatórias para fazerem a neoformação de vasos, e inibição da produção de inibidores angiogênicos para gerar rede de nutrição para o tumor. Responsável por impedir que as células tumorais morram, e por manter o crescimento tumoral. Quanto maior a indiferenciação, maior o nível de malignidade! Pouco diferenciado; Muito indiferenciado; Pouco anaplásico. Metástase Um dos grandes problemas com os tumores malignos é a metástase. Esta é típica de tumores malignos, e está relacionada com a invasividade das células. A metástase é a transferência de células malignas de um local para outro, sem que haja conexão direta entre ambos. Numa neoplasia de origem epitelial, por exemplo, as células neoplásicas rompem a membrana basal, invadem os tecidos e avançam no tecido conjuntivo, atingindo depois nervos e feixes vasculares. Após romperem as membranas basais vasculares, entram na circulação e podem chegar a outros locais; se estes forem propícios, elas se alojam e desenvolvem a metástase (novo tumor em nova região). O mecanismo de formação de metástases pode ser entendido por uma seqüência lógica de fatos designada como “Cascata Metastática”. A célula neoplásica inicialmente degrada os componentes da matriz extracelular presentes no estroma do órgão sítio do tumor primário. Depois disso, a célula desenvolve motilidade, invadindo os tecidos e caindo, por fim, no compartimento intravascular. O transporte de células tumorais na circulação se dá de forma passiva. Tendo sobrevivido a todas as barreiras impostas pelo organismo no sistema circulatório, o passo seguinte é a aderência, implantação e crescimento dessas células no órgão alvo: 1. Dissociação das células do tumor primário e movimento através de estroma tumoral – Essas células possuem características de motilidade e invasividade, que são o resultado da combinação de: Forças mecânicas: força de expansão tumoral exercendo pressão nos tecidos adjacentes, promovendo a separação destes e implantação das células tumorais nesses espaços; Decréscimo de adesividade entre as células tumorais: produção defeituosa de fibronectina, elemento que auxilia na adesão e organização celulares, além de alteração na regulação das caderinas – moléculas de adesão celular dependentes de cálcio; Fatores bioquímicos: degeneração enzimática da membrana basal por secreção de proteínas e colagenase pelas células tumorais. É comum que pacientes acometidos por neoplasia maligna, mesmo depois de remoção e tratamento da mesma, sejam submetidos a acompanhamento por longos períodos de tempo para verificar se houve presença de metástases. 2. Travessia das células através da membrana basal do vaso e entrada na circulação – Os novos vasos formados na massa tumoral são mais suscetíveis à invasão, pois geralmente apresentam defeitos estruturais em sua parede, ou por má formação ou por necrose, muito comum nos tumores. Uma vez que o tumor ganha acesso a circulação, ele deve permanecer no sitio de entrada e proliferar para em seguida liberar êmbolos tumorais. Estando nos vasos, ocorre disseminação sanguínea ou linfática. 3. Transporte passivo na circulação – após atingirem a circulação, as células neoplásicas tornam-se mais sensíveis às barreiras mecânicas e imunológicas. A presença dessas células na circulação ainda não constitui a metástase, pois muitas delas são destruídas antes de se implantarem. Na tentativa de sobrevivência as células neoplásicas se agregam entre si ou com outras células sangüíneas do hospedeiro (linfócitos, plaquetas...). 4. Aderência da célula metastática ao órgão alvo e extravasamento – a implantação mecânica é caracterizada pela chegada da célula metastática no primeiro leito capilar encontrado, sendo que o tamanho do êmbolo determina o local de sua apreensão. Quando ocorre a adesão das células metastáticas ao endotélio vascular, pode ocorrer a retração das células endoteliais e a conseqüente exposição dos componentes da matriz extracelular. Essa interação estimulaa produção de colagenase IV pela célula metastática, dando inicio ao processo de degradação enzimática da membrana basal endotelial e conseqüente invasão local do parênquima. 5. Colonização de uma nova área – a habilidade de algumas células para proliferar no parênquima de um órgão específico está associada com as metástases em órgãos específicos. Células tumorais específicas dependem de um ambiente também específico para se desenvolverem. As metástases podem ocorrer através de: Via sanguínea: células tumorais que entram no sistema venoso (embolização) mais freqüentemente se alojam em pulmão, fígado, medula óssea e cérebro. Via mais utilizada pelos sarcomas. Via linfática: células tumorais disseminam-se (embolização) via vasos linfáticos e são conduzidos para os linfonodos regionais onde cresce um tumor secundário. É via de disseminação mais comum dos carcinomas. Disseminação transcelômica: implante em cavidades e superfícies do corpo, pode ocorrer sempre que uma neoplasia maligna penetra dentro de um campo aberto natural, migrando para outros pontos a distancia do tumor secundário. É comum em cavidade abdominal, mas pode afetar também cavidade pleural, pericárdica e subaracnóidea. Transplantes: mecanismo de transporte mecânico de fragmento de tumor por instrumento ou manuseio cirúrgico. Efeitos das neoplasias malignas Pressão mecânica e obstrução: exercem pressão sobre as estruturas adjacentes e causam obstrução das passagens naturais. Alguns órgãos podem ter função alterada em função da pressão sofrida. Destruição de tecido: tumores malignos primários e secundários infiltram e destroem tecidos adjacentes. Hemorragia: tumores malignos que envolvem qualquer superfície usualmente ulceram e sangram. O sangramento repetido causa anemia, e a erosão de grandes artérias, ocasionalmente, pode acarretar em hemorragia maciça fatal. Clinicamente, sangramento incomum deve ser tratado seriamente, pois é sinal comum de câncer. Infecção: todos os cânceres ulcerativos estão fadados a sofrer infecção bacteriana secundaria, agravando a condição clínica. Dor: lesões malignas adiantadas podem causar dor intensa por invasão tumoral nas células nervosas. Geralmente o estagio pode estar avançado ao surgir esse sintoma. Anemia: a anemia é comum e pode ocorrer devida a perda crônica de sangue, má absorção dos componentes essenciais da dieta ou substituição da medula por células tumorais. Inanição: em caso de câncer de boca e estômago, pode haver um defeito nutricional direto devido à impossibilidade de ingestão de alimentos. Caquexia: aspecto debilitado, perda de peso, atrofia generalizada do organismo. Efeitos hormonais: tumores malignos de glândulas endócrinas ocasionalmente produzem efeitos devido à secreção excessiva de hormônios, contudo, é menos comum do que em tumores benignos. ESTADIAMENTO DO TUMOR: quando uma neoplasia maligna é identificada, é feito um estadiamento do tumor, normalmente pelo oncologista ou cirurgião que vai fazer a operação, a fim de conseguir o estágio de evolução do tumor. O estágio é determinado embasado na classificação TMN (tamanho do tumor, metástases em linfonodos regionais e metástases a distância): Tamanho do tumor Tx: se vê que tem as células neoplásicas, mas não se sabe o tamanho; T0: sem evidência de tumor primário; Tis: carcinoma in situ; células anaplásicas, mas sem invasão no tecido adjacente; T1: menos de 3 cm; T2: mais de 3 cm; T3: qualquer dimensão invadindo tecido próximo; T4: qualquer tamanho, invadindo e comprometendo órgãos vitais. Metástases em linfonodos regionais Nx: metástases em linfonodo não identificado; N0: ausência; N1: linfonodais leves; N2: linfonodais moderados; N3: linfonodais graves; Metástases à distância Mx: não identificado; M0: ausente; M1: presente. Graus de diferenciação x Estadiamento Como exemplo de tumor completamente diferenciado, temos o exemplo do tumor BENIGNO; as células são praticamente idênticas às células de origem. Num tumor maligno de baixo grau de diferenciação, podemos identificar que as células tumorais possuem algumas alterações quando elas invadem o tecido, mas ainda pode se identificar a origem das mesmas (epitelial, mesenquimal...). Já no caso do tumor indiferenciado, as células se “misturam”; são tão indiferenciadas das células do tecido de origem que muitas vezes é impossível identificar onde estão as células neoplásicas e o estroma do tumor. Diferenciado: baixo grau – fenótipo da célula de origem ainda está mantido; Indiferenciado: alto grau – fenótipo da célula de origem é “fraco”, se mistura com as outras células. Estagiamento e grau de diferenciação são classificações distintas; o estagiamento é determinado pelo cirurgião responsável pelo tratamento ou oncologista, no sentido de definir a gravidade e extensão da neoplasia maligna em questão. Já a graduação é realizada histologicamente; analisando as células em lâminas histológicas se pode determinar o grau de diferenciação do tumor e prever o comportamento da lesão. Agentes implicados com a carcinogênese Agentes químicos: - Substâncias químicas como nitrosaminas e hidrocarbonetos, presentes no fumo e no álcool, e em alguns alimentos defumados, são fatores estimulantes a essas alterações irreversíveis na célula. No carcinoma espinocelular, por exemplo, o fumo é o principal fator etiológico. Além do fumo, que o principal dos fatores, ainda há outros fatores predisponentes como o fator cultural (narguile, fumo invertido e “trouxinha de fumo” em contato com a mucosa jugal); Agentes virais: - Vírus do HPV – carcinoma cervical, carcinoma cutâneo; - Vírus da hepatite B – carcinoma hepatocelular; - Vírus Epstein-Barr – linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaringeo; - Vírus da AIDS - linfoma e sarcoma de Kaposi. Radiação: - Radiação ultravioleta: frequente exposição aos raios UV aumenta desenvolvimento de tumores malignos cutâneos. - radiação ionizante: inalação de pó ou gás radioativo aumenta risco de carcinoma de pulmão; ingestão de iodo radioativo aumenta risco de carcinoma de tireóide. Idade: Apesar de a maioria das lesões surgirem em pacientes de meia idade (40-50 anos), isso não é regra. É sim um fator que deve ser observado, mas muitas vezes o processo que vai desencadear a lesão aconteceu anos antes de ela se manifestar. O tumor é uma alteração a nível celular, e essa carcinogênese é um processo crônico, em que a alteração celular resiste e persiste ao longo do tempo. Hereditariedade e alterações genéticas: A carcinogênese origina células que sofreram alteração genética e não foram capazes de reparar-se; algumas vezes essa alteração é hereditária e pode mais a frente desencadear algum problema ao indivíduo portador, ou pode ser um problema genético nos cromossomos. Imunidade: Diante de estresses e alterações, a célula, por mecanismo de adaptação celular, sempre tenta se recuperar e voltar a sua normalidade; o organismo está constantemente tentando manter a homeostasia. Quando surge um clone novo, suas células sendo diferentes antigenicamente das normais são reconhecidas e destruídas pelo sistema imunitário. Não se descarta a possibilidade de que para que haja o desenvolvimento de uma neoplasia, tenha que ocorrer algum problema na vigilância imunológica, que não conseguiu combater e reverter essa alteração celular. O problema na imunidade pode ser decorrente de depressão espontânea ou depressão provocada. Pacientes imunodeprimidos – geralmente pacientes transplantados ficam mais suscetíveis a iniciar o processo de formaçãodo tumor; Pacientes portadores de HIV – sistema de defesa deficiente. Linfomas e Sarcomas de Kaposi são freqüentes nesses indivíduos. Estudo molecular das neoplasias Além das células tumorais, outros fatores estão envolvidos na carcinogênese. A região com a qual elas se relacionam e os elementos ali presentes – matriz extracelular, células mesenquimais e adjacentes – também contribuem para o crescimento e proliferação das mesmas. Ainda hoje não se sabe ao certo o que faz com que uma célula normal se transforme numa célula cancerígena; muitos estudos se referem a cromossomos e proteínas. Algumas proteínas presentes nas células começam a trabalhar de uma maneira diferente, então em algumas lesões malignas, algumas proteínas podem ser mais expressas, menos expressas, ou até impedidas de trabalhar. Ou seja, é todo um maquinário que começa a trabalhar de maneira totalmente diferente do normal. O que se sabe é que, o crescimento desregulado das células cancerígenas resulta da aquisição seqüencial de mutações somáticas: a célula sofre uma alteração em seu DNA, a qual se divide e prolifera, e dessa forma, se propaga, não sendo combatida a tempo pelo organismo. São alterações somáticas, pois, além da alteração no DNA se perdurar, ela começa a provocar outras mutações também. Essas mutações alteram o crescimento e diferenciação celular, e também atuam sobre a manutenção da integridade do genoma; ou seja, além de provocar alteração, ela impede o mecanismo de defesa que seria capaz de eliminá-la. O ciclo celular é dividido em fases. Durante as fases do ciclo celular existem alguns pontos de checagem, os quais atuam reparando esse DNA, ou seja, antes de passar da fase G1 para a fase S, há um ponto de checagem justamente para reparar alguma célula que possa, por ventura, ter sofrido alguma alteração. Se essa célula não for reparada no ponto de checagem, ela passa para a fase S e só haverá salvação se o controle conseguir ser feito na fase G2, antes de passar para a fase mitótica. Na fase G2 é onde normalmente ocorre a apoptose, ou seja, se a célula não está funcionando normalmente ela sofre morte por apoptose. Se houver algum erro nesses pontos de checagem, aquela célula com o DNA alterado irá se proliferar e trabalhar de forma diferente, tanto ela quanto suas células filhas, atuando sobre as vias de sinalização celular. Visto que existem muitas vias de sinalização celular que são responsáveis pelo funcionamento correto da célula, existem, conseqüentemente, muitas vias que podem funcionar de maneira errada quando a célula cujo DNA alterado age sobre elas. Por esse mesmo motivo, fica muito complicado identificar o fator chave de combate ao câncer, pois, ainda que uma via de sinalização que está alterada seja combatida, a célula alterada irá compensar a falta dessa determinada via perdida alterando outras vias de sinalização. Proliferação Celular As alterações atuam sobre as vias de proliferação – proliferação “errada”; e apoptose – mais anti-apoptose que pró-apoptose. Os responsáveis pela alteração na proliferação celular são: 1) Proto-oncogenes: são genes que trabalham normalmente no nosso organismo, responsáveis pela produção de proteínas fundamentais para o funcionamento normal da célula. Diante de uma alteração, se transformam em oncogenes que modificam a funcionalidade normal dos proto-oncogenes e dessa forma, acabam contribuindo para a formação de lesões malignas. Dependendo do estímulo predisponente, eles se tornam oncogenes podem: A) Produzir uma proteína anormal: deixa de produzir sua proteína normal e passa a produzir outra proteína completamente diferente, que muitas vezes pode trabalhar de uma forma prejudicial à célula, alterando seu funcionamento. Por exemplo, uma proteína diferente, que não era pra estar presente na célula normal, pode agir alterando as vias de sinalização, alterando a função das mesmas; B) Produzir proteína em excesso: além de produzir uma proteína anormal, é produzida em grande escala; C) Impedir a auto-inibição ou regulação do seu funcionamento. A ativação dos oncogenes depende de uma mutação, essa mutação pode ser em função de translocação, deleção, amplificação, ganho ou perda de cromossomos. Essas alterações supracitadas vão modificar outras vias de sinalização celular, de modo que essa célula e as seguintes trabalhem de forma anormal, não sejam combatidas pelo organismo e fazendo com que o tumor cresça e invada os tecidos. Os oncogenes promovem o crescimento e diferenciação celular, atuam estimulando os fatores de crescimento e seus receptores; que agem sobre os fatores de transcrição, promovendo a proliferação celular. Também atuam impedindo que haja o reparo ou apoptose, fazendo com que ela continue se proliferando e aumentando a população de células malignas. 2) Genes supressores de tumor: impede que o tumor siga adiante e cresça. Se houver uma alteração que age sobre o gene supressor de tumor impedindo sua função normal, o tumor seguirá se desenvolvendo. 3) Genes que atuam no reparo do DNA: previnem as mutações. Quando esses genes são alterados, as células sem reparo acabam passando normalmente pelos pontos de checagem e sofrem mutação somática. 4) Genes apoptóticos: atuam no segundo ponto de checagem e na via de sinalização; quando alterados também tem seu funcionamento prejudicado; podem trabalhar de uma maneira totalmente diferente à sua função – antagonista – ou, trabalham inibidos. Células que deveriam sofrer apoptose acabam passando normalmente, mesmo com erro no seu DNA. Como este é um processo de múltiplas etapas (erro no reparo – célula alterada – crescimento celular – dribla a apoptose – divisão das células e proliferação da população tumoral – invasão de tecidos adjacentes), apesar de o câncer ser identificado principalmente em pacientes acima dos 40 anos, fica difícil determinar em que momento o indivíduo foi acometido pela doença e qual o fator desencadeador da mesma. Carcinogênese Experimental Muitos trabalhos têm sido realizados a respeito da tumorigenese, no sentido de: Entender e desvendar uma forma de desenvolver diagnóstico mais precoce, antes de se formar lesão ou metástase; Tratamento mais eficaz, de forma que os pacientes não fiquem tão debilitados e não percam tanto em qualidade de vida; Muitos desses trabalhos já apontam para um remédio “capaz” de curar o câncer, mas estudos devem ser realizados a fim de aprofundar o assunto e verificar se apesar da cura do câncer, não são capazes de desenvolver outra moléstia no paciente. Por esses estudos, conseguiu-se dividir a carcinogênese em etapas: 1) Iniciação: a célula resiste ao reparo do DNA, resiste a apoptose e se prolifera. Nessa fase, ela precisa de uma mutação, um estímulo. 2) Promoção: ainda necessita do estímulo, porém, já está se dividindo e proliferando. 3) Progressão: nessa fase, o indivíduo pode deixar de ficar exposto a fatores como álcool, fumo e raios UV, que ainda assim as células malignas vão continuar se proliferando. Não dependem mais de uma agressão ao organismo para se desenvolverem. Na progressão, a proliferação celular continua, invade os órgãos e se torna efetivamente um câncer. Tratamento Cirurgia para redução do tumor, que as vezes é impossibilitada devido à extensão do mesmo; Radioterapia; Quimioterapia; Imunoterapia; Hormonioterapia; Terapia alvo-molecular: Muitos dos tratamentos se direcionam somente a uma das vias de sinalizações alteradas, para impedir, por exemplo, a angiogênese, crescimento e proliferação, apoptose. No Brasil, atualmente, para câncer de boca o tratamentomais utilizado é a cirurgia e radioterapia, e muitas vezes há uma combinação de tratamentos. Por esse motivo é realizado o estadiamento, justamente para decidir qual o melhor tratamento com base na extensão do tumor, no acometimento ou não de linfonodos e da presença ou não de metástases. Epidemiologia Em boca, 90% das lesões se referem ao carcinoma epidermóide, que é maligno de origem epitelial. Ascélulas epiteliais ao longo do tempo vão ficando atípicas até atingirem uma fase de carcinoma in situ, localizadas no tecido epitelial. Essa lesão, se não removida, gera a proliferação dessas células atípicas que irão romper a membrana basal, invadir o tecido conjuntivo e atingir os vasos. O carcinoma epidermóide faz metástases por meio da via linfática, e se apresenta principalmente nos linfonodos. É o quinto em prevalência na população masculina e o décimo na população feminina. Em homens, a maioria é diagnosticado depois dos 50 anos. Prevalência de localização: língua e assoalho da boca. Mucosa jugal – fumo invertido. Aspecto clínico: placa branca, apresentando ou não áreas avermelhadas, assintomático até virar ulceração. Lesão de bordos endurecidos. Pacientes fumantes, fatores genéticos e hereditários. Porém, etiologia pode ser idiopática.
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