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Curso de Farmacologia dos 
Antibióticos, Antifúngicos e 
Antivirais 
 
 
 
 
 
MÓDULO V 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos na bibliografia consultada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO V 
 
Visão Geral da Infecção pelo HIV 
 
 A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) caracteriza-se 
essencialmente por uma depleção de linfócitos CD4, resultando em imunodeficiência 
celular. Desde os primeiros relatos da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) em 
1981, a grande maioria dos casos em todo o mundo tem sido causada pelo HIV-1. Outro 
retrovírus, o HIV-2, representa uma causa prevalente de AIDS na África Ocidental e Índia. 
 Conforme o relatório anual do Programa Conjunto das Nações Unidas sobre 
AIDS, existem no mundo aproximadamente 33 milhões de pessoas infectadas pelo HIV. 
Apesar de o número ser alarmante, o percentual de pessoas que vivem com o HIV 
diminuiu globalmente em comparação com anos anteriores a 2007. Atualmente, estima-se 
que 1,6 milhões de pessoas infectadas vivam na América Latina. A epidemia concentra-se 
de forma avassaladora na África Subsaariana, onde até 35% da população adulta são 
infectados pelo HIV. 
 A compreensão da patogenia do HIV levou ao desenvolvimento racional de 
fármacos, a princípios bem-fundamentados de tratamento e a uma redução da morbidade 
e da mortalidade causadas pela AIDS. A administração de agentes antirretrovirais rompe 
o equilíbrio dinâmico entre a produção e a eliminação dos viríons. O desenvolvimento da 
AIDS caracteriza-se por uma suscetibilidade a diversas infecções e processos malignos. 
Cerca de 99% do HIV presente no plasma surgem de linfócitos CD4+
 Uma segunda fonte do vírus, os macrófagos, sofre desintegração com uma 
sobrevida de 2 semanas. Estimou-se que a inibição completa da replicação do HIV 
durante 2-3 anos pode permitir a erradicação de todas as células infectadas se essas 
células forem os únicos reservatórios do HIV, podendo-se obter a cura em alguns 
pacientes. Infelizmente, existe um reservatório adicional de vida longa constituído de 
linfócitos CD4
 recém-infectados, 
que têm uma sobrevida média de 2,2 dias. 
+
 
 em repouso, que abriga o vírus com competência de replicação. 
 
 
 
 
 
 
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Ciclo de Vida do HIV 
 
 O HIV é um retrovírus de RNA que infecta linfócitos CD4+
 
, macrófagos e células 
dendríticas. Seu ciclo de vida celular sugere a existência de muitos alvos potenciais para 
os fármacos. Os viríons maduros do HIV contêm duas moléculas de RNA de filamento 
único circundadas por um nucleocapsídeo e por um envoltório lipídico externo. Como 
todos os retrovírus, o HIV possui três genes principais (gal, pol e env). Embora o HIV-1 e 
HIV-2 compartilhem uma homologia de aminoácidos de cerca de 50%, os agentes 
antirretrovirais podem ser mais ativos contra um deles. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 61 – Anatomia do HIV. 
 
 
 A etapa inicial na infecção implica a fixação do vírus e a sua fusão com a 
membrana. O vírus penetra na célula através de interações entre as glicoproteínas do 
envelope (gp41 e gp120) e receptores celulares (receptores de CD4+ e de quimiocinas, 
como CCR5 e CXCR4). A glicoproteína do envoltório é uma estrutura trimérica que 
consiste em 3 moléculas de gp120 externas e 3 moléculas gp41 transmembrana. A 
gp41 
Proteína 
envelope 
gp120 
Proteína 
envelope 
p17 
Proteína 
da matriz 
Membrana 
lipídica 
p24 
Proteína da 
cápsula 
Transcriptase 
reversa 
 
 
 
 
 
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ligação desse peptídeo de fusão à membrana celular determina a fusão do vírus e a 
entrada do cerne viral no citoplasma. 
 
 
Figura 62 – Etapa de fixação do vírus HIV à membrana celular. 
 
 
 Após a sua entrada no citoplasma e desnudamento, o RNA viral atua como 
modelo para a transcrição de filamentos complementares de DNA. Essa transcrição 
reversa constitui a característica distintiva dos retrovírus, catalisada pela DNA-polimerase 
dependente de RNA (transcriptase reversa) do HIV. Essa enzima constitui o alvo de duas 
classes de agentes antirretrovirais (inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa e 
inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa). Após transcrição reversa, o DNA 
de filamento duplo circula e penetra no núcleo. 
 Uma vez incorporado ao cromossomo do hospedeiro, o DNA pró-viral pode ser 
transcrito em RNA do HIV pela maquinaria de transcrição celular. Em seguida, esse RNA 
pode ser traduzido em poliproteínas virais (incluindo gag-pol e env) ou ser incorporado a 
viríons imaturos durante a montagem dos viríons. Depois, os viríons imaturos sofrem um 
processo de maturação e brotamento pela membrana celular. A maturação exige 
clivagem poli-proteína gag-pol pela protease, a terceira enzima essencial do HIV. Os 
 
 
 
 
 
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viríons maduros podem então infectar outras células suscetíveis. A exposição das células 
infectadas a inibidores de proteases do HIV resulta na produção de vírions imaturos que 
carecem de nucleocapsídeo típico e que, portanto, não são infecciosos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 63 – Diagrama esquemático da infecção da célula T CD4+ 
 
por um vírion HIV, com os locais de ação 
das duas principais classes de fármacos e locais de possíveis fármacos novos. 
 
 
 
 
 
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Princípios da Terapia Com Antirretrovirais 
 
 O princípio básico da terapia consiste em inibir a replicação viral da maneira mais 
completa e mais durável possível, evitando ao máximo a toxicidade. Isso requer a 
administração simultânea de vários fármacos. A adesão a esquemas complexos é difícil 
para muitos pacientes, e a não-adesão ao tratamento constitui uma importante causa de 
falha terapêutica e morte. 
 A respeito de resistência aos antirretrovirais, a enzima transcriptase reversa do 
HIV constitui uma importante causadora; frente às outras polimerase que utilizam RNA 
como modelo, não possui a 3’exonuclease reparadora de erros durante a transcrição. 
Dessa forma, pacientes não-tratados apresentam mutações em cada nucleotídeo muitas 
vezes ao dia. Apesar de os inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa serem 
agentes muito eficazes, a ocorrência de mutações no códon 103 da transcriptase reversa 
confere alto nível de resistência. Como todos os pacientes infectados pelo HIV tendem a 
abrigar mutantes antes de iniciar o tratamento, a monoterapia com um inibidor não-
nucleosídico da transcriptase reversa provoca um declínio inicial dos níveis plasmáticos 
de RNA do HIV, seguido, dentro de semanas, de falha
virológica com aparecimento de 
vírus resistentes. 
 A resposta virológica à terapia pode ser melhorada a partir dos resultados de 
ensaios de resistência do HIV para orientar a prescrição dos fármacos. Entretanto, o 
ensaio de resistência consiste em um fator a ser considerado quando se tomam decisões 
relativas ao tratamento. A decisão quanto ao início do tratamento deve ser individual e 
levar em conta tanto a concentração plasmática de RNA do HVI-1 quanto a contagem de 
células CD4. Deve-se oferecer a probabilidade de tratamento a todos os pacientes com 
mais de 20.000 cópias de RNA do HIV-1 no plasma por mililitro (através da reação em 
cadeia da polimerase) ou com menos de 350 células CD4 por milímetro cúbico. 
 A monitoração da resposta ao tratamento é efetuada através de determinações 
periódicas dos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 para monitorar a resposta terapêutica. 
Devido à variabilidade biológica e inerente do ensaio, em geral devem-se utilizar os 
resultados com amostras obtidas em diferentes dias para estabelecer os valores basais 
antes do tratamento. Após o início da terapia, devem-se quantificar os níveis plasmáticos 
 
 
 
 
 
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de RNA do HIV dentro de 2-4 semanas, para garantir um declínio de pelo menos 1,0 log10
 Simultaneamente ao desenvolvimento de inibidores não-nucleosídicos da 
transcriptase reversa, os laboratórios farmacêuticos investigaram inibidores da protease 
do HIV. A sequência da protease do HIV-1 foi publicada em 1985, sua atividade 
enzimática foi estabelecida no ano seguinte e sua estrutura cristalina determinada em 
1989. Sabia-se que a protease era uma aspartil-protease semelhante à renina. Em 1990, 
vários grupos de pesquisadores descreveram inibidores peptídicos da protease do HIV. O 
saquinavir, o primeiro inibidor da protease do HIV-1, foi submetido a estudos clínicos em 
 
nos níveis de RNA do HIV e, subsequentemente, a cada 3-4 meses, para verificar a 
obtenção e manutenção de níveis plasmáticos indetectáveis de RNA do vírus. 
 
Fármacos Antirretrovirais 
 
 A descoberta rápida de agentes antirretrovirais eficazes foi possível graças a 
programas de pesquisa e desenvolvimento de fármacos para outras doenças, como 
câncer, hipertensão e outras doenças virais. A capacidade do crescimento de HIV em 
culturas de HIV em culturas de células permitiu a triagem desses agentes quanto à sua 
atividade. Através de um processo intenso foram testados milhares de compostos e os 
principais compostos promissores foram modificados para potencializar a atividade anti-
HIV, minimizar sua toxicidade e melhorar a biodisponibilidade. A zidovudina foi 
desenvolvida através desse processo e, em 1987, foi o primeiro fármaco aprovado pela 
United States Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da infecção pelo HIV. 
No ano de 2000, já tinham sido aprovados 5 outros agentes inibidores nucleosídicos da 
transcriptase reversa. 
 Apesar da eficácia dos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa continuar 
sendo a base da terapia anti-HIV, os primeiros agentes têm eficácia limitada. Podem 
apenas retardar temporariamente o avanço para a AIDS e a morte. Novas pesquisas têm 
focado o descobrimento de agentes inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa. 
A nevirapina foi um dos primeiros agentes desta classe que inibe a replicação do HIV. O 
entusiasmo na pesquisa para descoberta de novos inibidores não-nucleosídicos diminuiu 
temporariamente quando se constatou o rápido desenvolvimento de resistência. 
 
 
 
 
 
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1992 e recebeu aprovação do FDA 3 anos depois. Os estudos clínicos realizados 
mostraram que os inibidores da protease são eficazes da replicação do HIV e que eles 
determinam o desenvolvimento de resistência mais lentamente do que os inibidores não-
nucleosídicos da transcriptase reversa. 
 
I) Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INTR) 
 
 A transcriptase reversa converte o RNA viral em DNA pró-viral antes da sua 
incorporação ao cromossomo da célula hospedeira. Como atuam em uma etapa inicial e 
essencial da replicação do HIV, os agentes dessa classe impedem a infecção aguda das 
células susceptíveis, mas exercem pouco efeito sobre as células já infectadas pelo HIV. 
Todos os fármacos pertencentes a esta classe são substratos dessa enzima. Para se 
tornarem ativos, esses fármacos devem ser inicialmente fosforilados por enzimas 
presentes no citoplasma da célula do hospedeiro. 
 Como estes agentes carecem de um grupo 3’-hidroxila em sua estrutura, a 
incorporação ao DNA interrompe o alongamento da cadeia. Esses agentes diferem nas 
vias de fosforilação utilizadas e nos seus efeitos adversos. Embora tenham sido 
inicialmente avaliados como monoterapia ou em combinação de 2 fármacos, esses 
agentes são atualmente mais importantes como componentes de esquemas eficazes de 3 
e 4 fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 64 – Estruturas dos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa. 
 
 
 
 
 
 
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 Zidovudina 
 A zidovudina (3’-azido-3’-desoxitimidina; azidotimidina, AZT) é um análogo 
sintético da desoxitimidina, ativo contra o HIV-1, o HIV-2 e o vírus linfotrófico de células T 
humano (HTLV) I e II. Foi constatado que a zidovudina diminui a taxa de progressão da 
doença clínica e prolonga a sobrevida de indivíduos infectados por HIV. A eficácia do 
fármaco também foi demonstrada no tratamento da demência e trombocitopenia 
associadas ao HIV. Como outros INTR, a resistência pode limitar a eficácia clínica da 
zidovudina, particularmente quando o fármaco é utilizado como monoterapia. A ocorrência 
de uma ou duas mutações nos códons da transcriptase reversa pode conferir resistência 
parcial. Acredita-se que a associação da zidovudina com outros agentes antirretrovirais 
constitui a menor possibilidade de surgimento de resistência ou resistência tardia. 
 Após penetração na célula hospedeira, a zidovudina é fosforizada pela 
timidinocinase em monofosfato; em seguida em difosfato pela timedilatocinase; e, por fim, 
pelo nucleosídeo difosfatocinase em 5-trifosfato de zidovudina ativo. Este último 
interrompe o alongamento da cadeia de DNA ao competir com o trifosfato de timidina pela 
incorporação ao DNA. O 5-trifosfato de zidovudina também inibe francamente a DNA 
polimerase-α celular e a polimerase-γ-mitocondrial, enquanto o monofosfato inibe 
competitivamente a timidilatocinase celular, um efeito que reduz os níveis de trifosfato de 
timidina. Esses últimos efeitos podem justificar a citotoxicidade e os efeitos adversos do 
fármaco. 
 A zidovudina é absorvida rapidamente pelo trato gastrointestinal, e são obtidos 
níveis séricos em 1 hora. Distribui-se pela maioria dos tecidos e líquidos corporais, 
influindo o líquido cefalorraquidiano, onde os níveis do fármaco correspondem a 60-65% 
dos níveis do plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 35%. A 
meia-vida é de 1 hora, e a meia-vida intracelular do composto fosforilado é de 3,3 horas. 
A zidovudina é eliminada por excreção renal após glicuronidação no fígado. A etapa que 
limita a velocidade na ativação intracelular consiste na conversão em monofosfato. O 
metabolismo hepático de primeira passagem forma o metabólito 5-glicuronil zidovudina.
O efeito adverso mais comum da zidovudina é a mielossupressão, resultando em 
anemia ou neutropenia. Podem ocorrer intolerância gastrointestinal, cefaleias e insônia, 
que regridem com a terapia. Os efeitos colaterais menos frequentes incluem 
 
 
 
 
 
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trombocitopenia, hiperpigmentação das unhas e miopatia. Alta dose de zidovudina pode 
causar ansiedade, confusão e tremor. O tratamento com zidovudina deve ser suspenso 
na presença de níveis crescentes de aminotransferase, hepatomegalia ou acidose 
metabólica ou lática de causa desconhecida. Os níveis séricos de zidovudina podem 
aumentar com administração concomitante com fenitoína, fluconazol, ácido valproico e 
lamivudina, através da inibição do metabolismo de primeira passagem ou da diminuição 
da depuração do fármaco. 
 
 Estavudina 
 A estavudina (2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxitimidina) é um inibidor da transcriptase 
reversa análogo da timidina, que apresenta atividade in vitro contra o HIV-1 e o HIV-2. A 
estavudina foi aprovada pelo FDA para o tratamento de pacientes com HIV, em 
combinação com outros agentes antirretrovirais. A estavudina após difusão passiva sofre 
fosforilação, transformando-se na sua forma ativa, o trifosfato de estavudina. É 
inicialmente fosforilada pela timidinocinase e as etapas seguintes de fosforilação pela 
timidilatocinase e pirimidina difosfatocinase. O monofosfato de estavudina não sofre 
acúmulo na célula. O trifosfato de estavudina inibe a transcriptase reversa ao competir 
com o 2’-desoxitimidina-5’-trifosfato celular, interrompendo a cadeia de DNA. 
 É importante observar que a timidinocinase tem maior afinidade com a zidovudina 
do que com a estavudina, a primeira antagoniza o efeito da segunda. As mutações no 
códon 75 e 50 estão associadas a uma diminuição da suscetibilidade in vitro à estavudina. 
A resistência clinicamente significativa à estavudina tem sido rara. O fármaco apresenta 
alta biodisponibilidade oral (86%) e apresenta concentrações plasmáticas máximas dentro 
de 1 hora. A meia-vida plasmática é de 1,22 horas. 
 A meia-vida intracelular é de 3,5 horas e as concentrações médias no líquido 
cefalorraquidiano correspondem a 55% dos níveis plasmáticos. A ligação às proteínas 
plasmáticas é insignificante (menos de 5%). A excreção ocorre por secreção tubular ativa 
e filtração glomerular. Pacientes com insuficiência renal ou com baixo peso corporal 
devem ter sua dose reajustada. 
 A principal toxicidade relacionada à estavudina que limita sua utilização consiste 
em neuropatia sensorial periférica relaciona à dose. Esse efeito colateral ultrapassou 60% 
 
 
 
 
 
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dos pacientes aos quais foram administradas doses superiores a 4 mg/kg/dia. A 
neuropatia causa dormência, parestesia e dor nos pés. Esses sintomas podem 
desaparecer após interrupção da terapia. A neuropatia é mais comum na doença pelo HIV 
avançada. A administração concomitante com fármacos que causam neuropatia (ex. 
isoniazida, fenitoína e vincristina) deve ser cautelosa. A administração de estavudina está 
associada ao desenvolvimento de acidose láctica. É comum a ocorrência de elevações 
moderadas das transaminases. Outros efeitos adversos menos frequentes incluem 
náuseas, cefaleia e erupção cutânea. 
 
 Lamivudina 
 A lamivudina (2’-desoxi-3-tiacitidina) é um análogo da pirimidina que exibe 
atividade contra o HIV-1, o HIV-2 e o vírus da hepatite B. Apresenta ação sinérgica com 
outros agentes antirretrovirais, incluindo zidovudina, estavudina, neviparina e delavirdina. 
Porém, antagoniza o efeito da zalcitabina ao interferir na sua fosforilação. A lamivudina é 
aprovada para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite B. 
 O fármaco penetra na célula por difusão passiva e sofre fosforilação em seu 
metabólito ativo, o trifosfato de lamivudina. Este compete com o trifosfato de desoxicitidina 
pela sua ligação com a transcriptase reversa e a incorporação ao DNA resulta em 
interrupção da cadeia. A resistência desenvolve-se rapidamente; uma única mutação no 
códon 184, essencial para o local ativo da enzima. É utilizada de preferência em terapias 
de combinação que suprimem por completo a replicação viral, reduzindo a geração de 
mutantes resistentes. 
 A biodisponibilidade da lamivudina é alta (80%) e atinge concentrações 
plasmáticas máximas em 1 hora. A ligação às proteínas plasmáticas é de 36%. O tempo 
de meia-vida da lamivudina é de 5-7 horas e de seu metabólito ativo, de 12 horas. O 
fármaco é excretado primariamente em sua forma inalterada na urina. Os efeitos 
colaterais potenciais consistem em cefaleia, insônia, fadiga e desconforto gastrointestinal. 
A lamivudina e zalcitabina podem ser antagonistas e não devem ser administrados em 
combinação. A concentração plasmática de lamivudina é aumentada com a administração 
concomitante com sulfametoxazol-trimetoprima. 
 
 
 
 
 
 
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 Abacavir 
 O sulfato de abacavir ((1S,cis)-4-[2 amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purina-9il)]-2-
ciclopentano-1-metanol) é um análogo de nucleosídeo guanosina que parece ser mais 
eficaz do que os outros agentes desta classe. O metabólito ativo do abacavir, o trifosfato 
de carbovir, é um potente inibidor da transcriptase reversa do HIV-1. O abacavir foi 
aprovado pelo FDA para tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças, em 
combinação com outros agentes antirretrovirais. A combinação de abacavir, zidovudina e 
lamivudina possui atividade antirretroviral eficaz tanto em adultos quanto em pacientes 
pediátricos, sendo observada redução significativa dos níveis de RNA do HIV nesses 
pacientes. 
 O abacavir sofre fosforilação intracelular por enzimas diferentes das que 
fosforilam outros agentes da classe. É monofosforilado por uma via que envolve a 
adenosina fosfotransferase e, em seguida, é di e trifosforilado. O trifosfato de carbovir 
acumula-se e tem meia-vida intracelular de 3 horas. A resistência de alto nível ao abacavir 
exige duas ou três mutações concomitantes nos códons 184, 74 e 65 da transcriptase 
reversa. 
 A biodisponibilidade oral é alta (83%) e cerca de 50% do fármaco liga-se às 
proteínas plasmáticas. O tempo de meia-vida é de 0,8-1,5 horas. O abacavir é 
metabolizado pelo álcool-desidrogenase para formar o ácido 5’-carboxílico e por 
glicuronidação para formar o 5’-glicuronídeo. O nível de abacavir no líquido 
cefalorraquidiano corresponde a um terço da concentração alcançada no plasma. 
 Os eventos adversos mais comuns incluem sintomas gastrointestinais, queixas 
neurológicas (cefaleia, tontura e insônia) e síndrome de hipersensibilidade peculiar 
potencialmente fatal (febre, erupção cutânea, queixas respiratórias). Os pacientes devem 
ser orientados a respeito da possibilidade à reação de hipersensibilidade e ao uso de 
bebida alcoólica concomitante com o medicamento, pois o etanol aumenta em 41% os 
níveis plasmáticos de abacavir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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II) Inibidores Não-Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INNTR) 
 
 Os inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa constituem uma classe 
de compostos sintéticos clinicamente
distintos que bloqueiam a atividade da transcriptase 
reversa por meio de sua ligação adjacente ao local ativo da enzima, induzindo alterações 
na configuração desse local. Esses agentes compartilham do mesmo mecanismo de 
ação, do perfil de toxicidade e de resistência. Diferentes dos inibidores nucleosídicos da 
transcriptase reversa, esses agentes não sofrem fosforilação. Além disso, mostram-se 
ativos apenas contra o HIV-1. Por serem metabolizados pelo sistema de enzimas 
microssomais CYP-450 estão sujeitos a interações farmacológicas significativas. Três 
inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa foram aprovados pelo FDA: 
nevirapina, delavirdina e efavirenz. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 65 – Estruturas dos inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa. 
 
 
 
 
 
 
 
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 Nevirapina 
 A nevirapina possui potente atividade contra o HIV-1 e várias linhagens de 
células, incluindo linfócitos T e macrófagos. A infectividade de viríons extracelulares 
também pode ser reduzida com exposição ao fármaco. É tipicamente utilizada como 
componente de um esquema de combinação antirretroviral. Além disso, apresenta 
eficácia na prevenção da transmissão do HIV da mãe ao recém-nascido quando uma 
dose de 200 m administrada à mulher no início do trabalho de parto, seguida de uma 
administração de uma dose oral de 2 mg/kg ao neonato dentro de 3 dias após o parto. 
 O fármaco difunde-se nas células e liga-se à transcriptase reversa, em local 
adjacente ao catalítico. Isso induz alterações de configuração na enzima, que a inativam. 
O desenvolvimento de resistência é rápido nas células expostas à nevirapina. Mutações 
nos códons 103 ou 181 diminuem em mais de 100 vezes a suscetibilidade. Resistência 
cruzada pode estender-se a outros agentes inibidores não-nucleosídicos da transcriptase 
reversa. A absorção por via oral é boa e a biodisponibilidade da nevirapina é de 90%. O 
fármaco liga-se a 60% das proteínas plasmáticas. A nevirapina atravessa facilmente a 
placenta e tem sido encontrada no leite materno. 
 O metabolismo oxidativo no fígado pelas isoformas CYP3A4 e CYP2B6 do 
sistema de CYP-450 gera vários metabólitos, incluindo a 2, 3, 8 e 12-hidroxinevirapina. A 
glicuronidação dos metabólitos e a excreção urinária constituem as principais vias de 
eliminação. A nevirapina também induz a síntese de CYP3A4, diminui a meia-vida 
plasmática do fármaco de 45 horas após a primeira dose para 25 horas depois de 2 
semanas. Para compensar essa indução, o início da terapia com nevirapina inclui um 
período inicial de 14 dias, ao final do qual a dose é aumentada se não houver reações 
adversas. Os efeitos adversos relacionados ao tratamento com nevirapina consistem em 
exantema, fadiga, febre, cefaleia, sonolência, náuseas e elevação das enzimas hepáticas. 
A incidência da hepatite induzida por nevirapina aproxima-se de 1%. 
 
 Efavirenz 
 O efavirenz corresponde a 1,4-di-idro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, um inibidor não-
nucleosídico da transcriptase reversa. O mecanismo de ação assemelha-se ao da 
nevirapina. A resistência observada em pacientes tratados com efavirenz decorre da 
 
 
 
 
 
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principal mutação no códon 103. O agente foi aprovado para o tratamento da infecção 
pelo HIV-1, em combinação com outros agentes antirretrovirais. Foi o primeiro agente 
aprovado pelo FDA para administração 1 x/dia. A monoterapia com efavirenz de curta 
duração mostra efeitos antivirais significativos. A combinação com outros agentes 
antirretrovirais tem sido eficaz para tratamento de adultos e crianças com supressão dos 
níveis de RNA do HIV-1. 
 É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e atinge concentrações plasmáticas 
máximas em 3-4 horas. A proporção absorvida diminui com doses crescentes e a sua 
biodisponibilidade aumenta com a ingestão de alimentos gordurosos. Em geral, a 
biodisponibilidade do efavirenz é de 50%. A meia-vida de 40-50 horas permite a 
administração do efavirenz de uma dose única diária. O efavirenz é substrato das 
isoformas do CYP-450 gerando o metabólito 8-hidroxi-efavirenz excretado na urina, e o 
conjugado glicuronídeo é encontrado no plasma e na urina. Ocorre excreção de 60% na 
dose na urina, em forma do conjugado glicuronídeo. 
 Os efeitos colaterais comuns do efavirenz consistem em cefaleia, tontura, sonhos 
anormais, comprometimento da concentração e exantema. Em geral, aparecem sintomas 
no sistema nervoso central na primeira dose, que podem durar várias horas. Os sinais 
mais graves regridem no decorrer de várias semanas. Até 52% dos pacientes relatam 
efeitos colaterais psiquiátricos. As erupções cutâneas são raras. Foram relatados 
aumentos das enzimas hepáticas, níveis elevados de lipídios e testes de triagem positivo-
falso para metabólitos da maconha. 
 Os fármacos fenobarbital, fenitoína e carbamazepina podem ter sua concentração 
plasmática reduzida com a indução das isoformas do CYP-450 pelo efavirenz. A 
concentração de inibidores de protease pode variar com a administração concomitante 
com efavirenz. Os níveis de indinavir e saquinavir são reduzidos pelo efavirenz, enquanto 
que os níveis de ritonavir e nelfinavir são aumentados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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III) Inibidores de Protease 
 
 A protease do HIV-1 é um dímero que consiste em 2 monômeros de 99 
aminoácidos. Cada monômero contribui com um ácido aspártico para a formação do local 
catalítico. A protease do HIV é essencial para a infectividade do vírus e cliva a 
poliproteína viral (gag-pol) em enzimas virais ativas (transcriptase reversa, protease e 
integrase) e proteínas estruturais (p17, p24, p9 e p7). O local de ação preferido é o lado 
N-terminal dos resíduos de prolina. Todos os seis inibidores de protease disponíveis 
(amprenavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir e lopinavir) atuam através de sua 
ligação reversível com o local ativo da protease do HIV. Essa interação impede a 
clivagem da protease do polipeptídeo precursor viral e bloqueia a maturação subsequente 
do vírus. Células incubadas com inibidores de protease de HIV geram partículas virais 
que são imaturas e não-infecciosas. 
 
Figura 66 – Estruturas dos inibidores da protease do HIV. 
 
 
 
 
 
 
 
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 A replicação do vírus na presença de inibidores da protease do HIV acaba 
levando à seleção de vírus resistentes a esses fármacos. Em geral, a resistência ocorre 
em consequência do acúmulo gradativo de mutações do gene da protease. As mutações 
de resistência podem alterar os locais de clivagem de gag-pol. Quase todos os agentes 
aprovados dessa classe são potentes inibidores da replicação do HIV-1, e a monoterapia 
reduz em cerca protease de 100-1.000 vezes os níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 
dentro de 4-12 semanas. 
 
 Saquinavir 
 Desenvolvido por planejamento farmacológico racional, o saquinavir é um inibidor 
da protease do HIV peptidomimético da classe hidroxietilamina. Apresenta eficácia contra 
proteases do HIV-1 e HIV-2. Em 1995, o saquinavir tornou-se o primeiro inibidor de 
protease aprovado
pelo FDA. Em pacientes com cepas sensíveis, as cápsulas de gelatina 
mole na dose de 1.200 mg de 8/8 horas, foram capazes de reduzir significativamente as 
concentrações plasmáticas de RNA do HIV-1. O saquinavir costuma ser prescrito em 
combinação com ritonavir, devido a uma interação farmacocinética favorável. 
 O saquinavir liga-se reversivelmente ao local ativo da protease do HIV, impedindo 
o processamento de polipeptídeos e a maturação do vírus. A mutação mais comum 
associada à resistência ao saquinavir ocorre no códon 90 da protease, seguida, em 
relação à frequência, pelo códon 48. A biodisponibilidade oral da formulação do saquinavir 
em cápsula de gelatina dura (mesilato de saquinavir) é de apenas 4%, devido à absorção 
limitada e ao extenso metabolismo de primeira passagem. A formulação de cápsula 
gelatinosa mole apresenta maior biodisponibilidade oral (12%). A meia-vida curta do 
saquinavir (7-12 horas) exige sua administração a cada 8 horas. 
 A ligação às proteínas plasmáticas é de 98%. O saquinavir é metabolizado 
primariamente pela CYP3A4 hepática. Os metabólitos do saquinavir não são ativos contra 
o HIV-1. O fármaco e seus metabólitos são eliminados através do sistema biliar e das 
fezes (mais de 95% do fármaco), com excreção urinária mínima. Os efeitos adversos mais 
frequentes são gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia e desconforto 
abdominal. Embora seja um inibidor fraco da CYP3A4, o saquinavir não deve ser prescrito 
com cisaprida, triazolam ou midazolam. A depuração reduzida desses fármacos pode 
 
 
 
 
 
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causar arritmias cardíacas potencialmente fatais ou sedação prolongada, dependendo do 
fármaco. A administração concomitante de nevirapina ou efavirenz reduz 
significativamente os níveis de saquinavir. 
 
 Indinavir 
 O indinavir é uma hidroxietilamina peptidomética que atua como inibidora de 
protease do HIV. É formulado em forma de sal de sulfato para possibilitar concentrações 
plasmáticas mais consistentes do que as obtidas com a base livre após administração 
oral. O indinavir é 10 vezes mais ativo contra a protease do HIV-1 do que contra a do HIV-
2. Liga-se reversivelmente ao local ativo da protease do HIV. As mutações de maior 
importância são observadas nos códons 46 e 82 da protease. A resistência de alto nível 
exige múltiplas mutações. 
 Está indicado no tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças. Grandes 
estudos clínicos mostraram um benefício tanto virológico quanto em termos de sobrevida 
quando pacientes com AIDS receberam indinavir 3x/dia, em combinação com zidovudina 
e lamivudina. A absorção oral é rápida e atinge níveis máximos em cerca de 0,8 hora. A 
biodisponibilidade do fármaco é de 65%. O indinavir deve ser tomado em jejum ou com 
alimentação hipocalórica. Sua meia-vida curta (1,5-2 horas) exige a sua administração 
3x/dia a cada 8 horas. As restrições dietéticas e as frequentes administrações reduzem a 
adesão do paciente ao tratamento. 
 O indinavir sofre extenso metabolismo hepático pela CYP3A4. A glicuronidação, a 
oxidação e a N-acetilação gera seis metabólitos com níveis plasmáticos apreciáveis, 
porém sem atividade antirretroviral. O fármaco e seus metabólitos são eliminados nas 
fezes e na urina. Apenas 60% do indinavir ligam-se às proteínas plasmáticas, menos que 
outros inibidores de proteases disponíveis. A cristalúria consiste no efeito adverso singular 
do indinavir. A precipitação do indinavir e de seus metabólitos pode causar cólica renal. 
Em 3% dos pacientes ocorre nefrolitíase. Para reduzir este risco, os pacientes devem 
ingerir líquidos em quantidades suficientes para diluir a urina. Foram observadas queda 
de cabelo, secura da pele, lábios secos e rachados e unhas encravadas. Podem ocorrer 
distúrbios gastrointestinais e sintomas do sistema nervoso central (cefaleia e insônia). 
 
 
 
 
 
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 Como o indinavir é metabolizado pela CYP3A4 e também atua como inibidor 
modesto da enzima, os fármacos mais sujeitos à interação com o indinavir induzem ou 
inibem a CYP3A4 ou são metabolizados por ela. O efavirenz e a nevirapina reduzem 
menos significativamente os níveis de indinavir e exigem um aumento na dose do 
fármaco. O indinavir pode inibir o metabolismo da cisaprida, do triazolam e do midazolam. 
 
Perspectivas na Terapia Anti-HIV 
 
 O surgimento de vírus resistentes a múltiplos fármacos em pacientes tratados 
com os agentes Anti-HIV atualmente disponíveis criou a necessidade do desenvolvimento 
de novos agentes antirretrovirais, incluindo fármacos dirigidos contra alvos diferentes da 
transcriptase reversa e da protease. As etapas potenciais que servem como potenciais 
alvos incluem ligação, fusão, integração e montagem do vírus. Também é possível o 
desenvolvimento de antagonistas de moléculas reguladoras, como tat. Espera-se que os 
novos agentes sejam capazes de controlar a replicação do HIV resistente a fármacos, 
com menos efeitos colaterais e necessidade de doses menos frequentes ou menor 
número de cápsulas ou comprimidos do que os exigidos pelos agentes atualmente 
disponíveis. Os fármacos cujo alvo é a fusão do HIV com a membrana celular é o principal 
foco no desenvolvimento clínico de novos antirretrovirais. 
 
 
 
 
 
 
 
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1. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
 
 
 
 
 
 
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TAVARES, W. Manual de Antibióticos e Quimioterápicos Anti-infecciosos. 2. ed. São 
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TRABULSI, L. R. Microbiologia. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 2002. 
 
TRIPATHI, K. D. Farmacologia Médica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 
 
 
 
 
 
-----------------FIM DO CURSO!------------------- 
	Curso de Farmacologia dos Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais
	MÓDULO V
	MÓDULO V
	Visão Geral da Infecção pelo HIV
	A infecção
pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) caracteriza-se essencialmente por uma depleção de linfócitos CD4, resultando em imunodeficiência celular. Desde os primeiros relatos da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) em 1981, a gr...
	Conforme o relatório anual do Programa Conjunto das Nações Unidas sobre AIDS, existem no mundo aproximadamente 33 milhões de pessoas infectadas pelo HIV. Apesar de o número ser alarmante, o percentual de pessoas que vivem com o HIV diminuiu globalmen...
	A compreensão da patogenia do HIV levou ao desenvolvimento racional de fármacos, a princípios bem-fundamentados de tratamento e a uma redução da morbidade e da mortalidade causadas pela AIDS. A administração de agentes antirretrovirais rompe o equil...
	Uma segunda fonte do vírus, os macrófagos, sofre desintegração com uma sobrevida de 2 semanas. Estimou-se que a inibição completa da replicação do HIV durante 2-3 anos pode permitir a erradicação de todas as células infectadas se essas células forem ...
	Ciclo de Vida do HIV
	O HIV é um retrovírus de RNA que infecta linfócitos CD4P+P, macrófagos e células dendríticas. Seu ciclo de vida celular sugere a existência de muitos alvos potenciais para os fármacos. Os viríons maduros do HIV contêm duas moléculas de RNA de filamen...
	Figura 61 – Anatomia do HIV.
	A etapa inicial na infecção implica a fixação do vírus e a sua fusão com a membrana. O vírus penetra na célula através de interações entre as glicoproteínas do envelope (gp41 e gp120) e receptores celulares (receptores de CD4P+PR Re de quimiocinas, c...
	Figura 62 – Etapa de fixação do vírus HIV à membrana celular.
	Após a sua entrada no citoplasma e desnudamento, o RNA viral atua como modelo para a transcrição de filamentos complementares de DNA. Essa transcrição reversa constitui a característica distintiva dos retrovírus, catalisada pela DNA-polimerase depend...
	Uma vez incorporado ao cromossomo do hospedeiro, o DNA pró-viral pode ser transcrito em RNA do HIV pela maquinaria de transcrição celular. Em seguida, esse RNA pode ser traduzido em poliproteínas virais (incluindo gag-pol e env) ou ser incorporado a ...
	Figura 63 – Diagrama esquemático da infecção da célula T CD4P+ Ppor um vírion HIV, com os locais de ação das duas principais classes de fármacos e locais de possíveis fármacos novos.
	Princípios da Terapia Com Antirretrovirais
	REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
	-----------------FIM DO CURSO!-------------------