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Anne Caroline Maltez Farmacologia dos antivirais MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIVIRAIS: Uma vez que os vírus compartilham muitos dos processos metabólicos da célula hospedeira, é difícil encontrar fármacos que sejam seletivos para o patógeno. Todavia, existem enzimas que são específicas do vírus, servindo, assim, de alvos potenciais para fármacos. Os agentes antivirais atualmente disponíveis são, em sua maioria, apenas eficazes enquanto o vírus está se replicando, ou seja, os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos específicos da replicação do vírus ou inibir preferencialmente a síntese de ácidos nucléicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus, e não aquelas dirigidas pela célula hospedeira. Nesse sentido, é importante o fato de que os herpes vírus, questão os causadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite, possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicação). Em seguida, os vírus podem sofrer reativação muito tempo depois da infecção primária, causando doença. As 5 classes de fármacos antivirais atuam através dos seguintes mecanismos: a) Inibição da transcrição do genoma viral: a.1.Inibidores da DNA polimerase; a.2. Inibidores de transcriptase reversa; a.2.1. Inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleotídeos a.2.2. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleotídeos a.3 Inibidores de protease. b) Inibição da penetração na célula do hospedeiro INIBIDORES DA DNA POLIMERAS E: Inibe a síntese do DNA viral e interrompe o alongamento de sua cadeia. Fármacos Específicos: Cidofovir: Inibe a síntese do DNA viral ao retardar e, por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir é metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas celulares; os níveis Anne Caroline Maltez de metabólitos fosforilados são semelhantes nas células infectadas e não-infectadas (possui pouca seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do citomegalovírus e do herpes vírus. Penciclovir: É um inibidor da síntese de DNA viral. Nas células infectadas por herpesvírus ou pelo vírus da varicela zoster, o penciclovir é inicialmente fosforilado pela timidino cinase viral. O trifosfato de penciclovir atua como inibidor competitivo da DNA polimerase viral. Foscarnete : inibe a síntese de ácidos nucléicos virais através de sua interação direta com a DNA polimerase do herpes vírus ou transcriptase reversa do HIV. Este fármaco bloqueia reversivelmente o local de ligação do pirofosfato dapolimerase viral de forma não competitiva e inibe a clivagem do pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotídeos. O foscarnet exerce um efeito inibitório aproximadamente 100vezes maior contra as DNA polimerases dos herpes vírus do que contra a DNA polimerase alfa celular. Além dos fármacos acima citados, existem ainda valaciclovir, fanciclovir, trifluridina, ganciclovir, eribavirina, todos atuam através da inibição da DNA polimerase viral com consequente bloqueio da síntese de DNA. Aciclovir: O aciclovir possui atividade clínica contra o vírus do herpes simples (HSV – 1-2) e contra o da varicela-zoster. São necessárias três etapas de fosforilação para ativação do aciclovir. Inicialmente, o aciclovir é convertido no derivado monofosfato pela timidina cinase específica do vírus e, a seguir, nos compostos di e trifosfato pelas enzimas celulares do hospedeiro. Devido à necessidade da cinase viral para a sua fosforilação inicial, o aciclovir é seletivamente ativado e só se acumula nas células infectadas (seletividade). O trifosfato de aciclovir inibe a síntese de DNA viral através de dois mecanismos: inibição competitiva do desoxiGTP para a DNApolimerase viral, com ligação ao molde de DNA na forma de complexo irreversível, e interrupção da cadeia após incorporação no DNA viral. INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA ( ITRNS) Os ITRNs agem inibindo a síntese de DNA mediada pela transcriptase reversa, a enzima viral que transcreve RNA viral em DNA Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleotídeos usados no tratamento de hiv (ITRNS) Os análogos de nucleosídeos se assemelham aos ligantes naturais que constroem a cadeia de: análogos purínicos de adenosina (A) e guanidina (G) e os análogos pirimidínicos de timina (T) e citosina (C). Estes medicamentos convertem-se em metabólitos ativos só após a endocitose, pois precisam primeiramente sofrer fosforilação intracelular que os converte em sua forma 5’ -trifosfato. Os Anne Caroline Maltez derivados trifosfatos atuam como um inibidor competitivo ou um substrato alternativo da TR (falsos blocos de construção) competindo com os Nucleosídeos f isiológicos, diferindo deles numa simples alteração numa molécula de açúcar. Pelo fato da transcriptase reversa não conseguir distinguir os ITRNs fosforilados dos nucleotídeos naturais, ela tenta utilizá-los na síntese de DNA viral. Quando um ITRN é incorporado na cadeia de DNA em construção, a incorporação de nucleotídeos posteriores não ocorre, de modo que a fita de DNA não é produzida. Deste modo, a incorporação de análogos nucleosídeos aborta a síntese de DNA, dado que as pontes de fosfodiasterases não podem ser formadas para estabilizar a dupla cadeia, tornando-se impossível a continuidade do crescimento desta. Dessa forma, os ITRNs atuam como terminadores de cadeia. FÁRMACOS ESPECÍFICOS: AZT – Zidovudine: O AZT foi o primeiro agente anti-retroviral a ser colocado no mercado, em 1987, análogo da timidina que inibe a replicação do HIV in vitro. Este medicamento penetra na célula por difusão passiva, sendo fosforilado a espécies ativas, atuando como terminadores de cadeia durante a transcrição reversa. Embora a resistência a este agente ocorra frequentemente, a adição da lamivudina ao esquema terapêutico pode tornar as cepas mais sensíveis ao AZT. Com relação aos efeitos colaterais, a monitorização da contagem de células sanguíneas é obrigatória, pois a trombocitopenia autoimune tem sido descrita em pacientes com infecção pelo HIV em uso da AZT. As queixas gastrintestinais iniciais podem representar um problema de curta duração. A miopatia ou mesmo a cardiomiopatia relacionada com AZT são situações muito raras. O AZT parece ter um perfil mais favorável no que diz respeito à toxicidade a longo prazo. A falta de neurotoxicidade e a boa penetração no SNC são duas vantagens importantes. Uma desvantagem do AZT é o fato de ter que ser tomado duas vezes ao dia, retirando-lhe a possibilidade de combinação com fármacos de tomada única diária. • Nomes Comerciais: Retrovir®, Zidovudina®, Apovir®, Apo-zidovudina® ddI – Didanosina: A didanosina foi, em 1991, o segundo análogo de nucleotídeo a ser aprovado, sendo este um análogo estrutural da adenosina. Possui uma meia vida plasmática de 1,6 hora e meia vida intracelular de 8-24 horas. A administração com alimentos diminui a absorção, devendo ser ingeridos uma hora antes ou duas horas após a ingestão de alimentos. É rapidamente degradada em pH ácido, por isto as formulações orais contêm agentes tamponantes para aumentar o pH do estômago, tornando os comprimidos com tamanho grande, havendo necessidade de serem diluídos para ingestão. As queixas gastrintestinais e a polineuropatia são os principais efeitos secundários. A pancreatite é um efeito secundário específico que ocorre em mais de 10% dos casos, podendo ser fatal em casos pontuais. Esta toxicidade é, provavelmente, dose-dependente. A causa é incerta, mas pode estar relacionada com desordens específicas do metabolismo das purinas provocadas pelo ddI. Deve ser dada especial atenção às combinações com d4T, hidroxiuréia ou tenofovir. Os pacientes com histórias de pancreatite, mesmo que crônica, não devem ser tratados com Anne Caroline Maltez ddI. Em pacientescom um peso inferior a 60 kg, a dose deve ser reduzida de 400 mg para 300 mg. A associação ao tenofovir deve ser evitada por várias razões. A associação ao d4T não é recomendada pelo menos como terapêutica inicial. O ddI deve ser tomado em jejum. Nos últimos anos o fármaco perdeu a sua importância devido à sua toxicidade. Hoje só é usado para certas situações de resistências. • Nome Comercial: Videx® DdC-Zalcitabina: Análogo à citosina, inibe a replicação viral in vitro, nas concentrações de 0.01- 0.5 µmol/L. Possui meia vida plasmática de 1-2 horas e a meia vida intracelular de 2,6 horas. É absorvido rapidamente no trato gastrintestinal. No interior das células, o ddC é convertido no seu metabólito ativo, a dideoxicitidina 5’-trifosfato pelas enzimas celulares, servindo como substrato alternativo à deoxicitidina trifosfato para a TR do HIV. Deve ser administrado longe das refeições. A toxicidade inclui erupções cutâneas maculovesiculares, estomatite aftosa e febre nas primeiras semanas de uso; náuseas, vômitos, diarreia. Tem sido relatado neuropatia periférica, pancreatite e hepatite. Interage com drogas neurotóxicas como dapsona, etambutol, etionamida, isoniazida, ddI, vincristina, lítio, metronidazol. • Nome Comercial: HIVID® d4T – Stavudine: Foi o segundo análogo da timidina a ser introduzido depois do AZT, inibe a replicação do HIV in vitro, sendo tão eficaz como o AZT, porém é mais bem tolerado do que o mesmo, possuindo menos efeitos secundários e uma mielotoxicidade reduzida. É fosforilado por enzima celular para ativar a forma trifosfato que interfere com a TR. Tem meia vida plasmática de 1 hora e meia vida intracelular de 3,5 horas. É um dos agentes anti-retrovirais mais freqüentemente prescritos. Com relação aos efeitos colaterais, observou-se que lipodistrofia ocorre mais freqqentemente com o d4T do que com outros análogos de nucleosídeos, o que foi confirmado pelo fato de várias observações clínicas confirmarem a toxicidade mitocondrial do d4T. Não aconselhável a utilização com outros análogos nucleosídeos; com o AZT ocorre antagonismo in vitro contra o HIV. A toxicidade mitocondrial do d4T causa outros problemas além da lipodistrofia, sendo um fator de risco para a acidose láctica, hiperlactacidemia e síndromes semelhantes a Guillain- Barré, particularmente em combinação com ddI ou 3TC. Nome Comercial: Zerit®, Zeritavir® 3TC – Lamivudina: Análogo da timidina, é um potente inibidor seletivo da replicação do HIV-1 e HIV-2 in vitro, que potencializa os efeitos da zidovudina nessa redução da carga viral plasmática do HIV e aumenta as células CD4. É também ativo contra isolados clínicos de HIV resistentes ao Retrovir® (zidovudina). Anne Caroline Maltez Tem grande vantagem pela quase total ausência de toxicidade e sua principal desvantagem é o rápido desenvolvimento de resistências e, uma só mutação (M184V) , é suficiente para a perda de eficácia. Como resultado, o 3TC é mais fraco do que outro análogo de nucleosídeos para ser usado em monoterapêutica, uma vez que as resistências começam a desenvolver-se logo nas primeiras semanas. A eficácia total do 3TC apenas aparece quando é usado em combinação com outros análogos de nucleosídeos. Tem efeitos adversos como anemia, neutropenia, pancreatite (risco maior com ddC, d4T, isoniazida, fenitoína), diarreia, cefaleia, dor abdominal e insônia. Deve ser utilizado em combinação com outras drogas. O uso com AZT foi bem tolerado e aumentou a atividade imunológica, comparado com o uso isolado. Contém álcool, portanto não deve ser utilizado com dissulfiram, metronidazol. • Nome Comercial: Epivir® ABC - Abacavir: É um análogo carbocíclico do nucleosídeo 2”desoxiguanosina, que é ativado intracelularmente a trifosfato de carbovir, com uma boa penetração no SNC. Estudos anteriores têm demonstrado que este fármaco consegue baixar a carga viral em aproximadamente quatro semanas. Este medicamento tem ação anti-HIV sinérgica na combinação com AZT, ddI ou ddC, sendo significantemente menos tóxico ao sistema hematopoiético que o primeiro. O abacavir também pode ser encontrado como um componente do Trizivir®, juntamente com AZT+3TC. Alguns pacientes com reações de hipersensibilidade tiveram inicialmente diagnósticos de doenças respiratórias agudas (pneumonia, bronquite, faringite) ou síndrome gripal. Portanto, o diagnóstico de reação de hipersensibilidade deve ser sempre considerado em pacientes que se apresentem com os sintomas destas doenças. NUNCA deverá ser reiniciado em pacientes que tenham interrompido o tratamento devido à reação de hipersensibilidade. Além disso, a re-introdução deve ser evitada em pacientes no qual o diagnóstico de reação de hipersensibilidade ao abacavir não possa ser excluído. • Nome comercial: Ziagenavir® Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosideos (ITRNNS) Nevirapina: É absorvida por via oral (90%). Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Durante o tratamento, podem ocorrer reações de hipersensibilidade, até mesmo a Síndrome de Stevens-Johnson. O tratamento deve ser descontinuado em caso de erupções cutâneas acompanhadas de febre, lesões orais, edemas, dores musculares. É amplamente metabolizada no fígado e os metabólitos são eliminados pelos rins, portanto, deve ser utilizada com cuidados em pacientes com alterações hepáticas e renais. Como a nevirapina é indutora de enzimas8 metabolizantes hepáticas, pode diminuir as concentrações plasmáticas de drogas como warfarina, costicóides orais, contraceptivos orais. • Nome Comercial: Viramune® Anne Caroline Maltez Efavirenz: O Efavirenz pode ser utilizado com ou sem alimentos, na dose de 600 mg/dia – devido à longa meia-vida. É metabolizado pelo citocromo P-450, portanto pode ser utilizado com IP. Aumenta o metabolismo do indinavir, por isso tem que aumentar a dose deste para 1 g de 8/8 horas. Aumenta os níveis de nelfinavir, mas não precisa ajuste de drogas. Causa anomalias – anencefalia, microftalmia, anoftalmia, lábio leporino. Ocorre mutação em K103N, L100N, V1081, G190S. • Nome Comercial: Stocrin® Delavirdina: O mesilato de delavirdina deve ser guardado à temperatura ambiente (20-25º). Não deve ser utilizado na gravidez, pois estudos demonstram teratogenicidade em ratos. Os comprimidos podem ser dispersados em água antes do consumo (4 compr/85ml). Não ingerir com antiácido. O principal efeito colateral é o exantema. Não tem ação sobre HIV-2. • Nome comercial: Rescriptor ® INIBIDORES DA PROTEASE Os inibidores da protease são uma estrutura heterogênea de agentes antivirais que, ao contrário dos inibidores da transcriptase reversa, atuam na fase final da reprodução do HIV.A protease viral está incluída no trabalho no estágio de reprodução de viriõe s. Aspartato protease atua como tesoura, cortando tiras de proteína em partículas virais maduras, que então deixam a célula infectada infectada pelo HIV. Os inibidores da protease ligam o local ativo da enzima, impedindo a formação de partículas de vírus de pleno direito que podem infectar outras células. Esta classe de medicamentos anti-retrovirais atualmente é considerada a mais ativa em relação à infecção pelo HIV. O tratamento com estas drogas conduz a dinâmica positiva de marcadores substitutos da infecção (aumento chislaS04 + células e uma diminuição da concentração de vírus no sangue, carga viral ou seja), além disso, a sua utilização dá pacientes benefícios clínicos - reduziram a mortalidade e condições clínicas, determinação de um diagnóstico de SIDA. Os inibidores de protease exibem atividade antiviral em linfócitos e células de monócitos. A vantagem deles é a atividade em relação aos isolados de HIV. Resistente à zidovudina. Para proporcionar um efeito antiviral, os inibidores de protease, ao contrário dos análogos de nucleósidos, não requerem metabolismo intracelular, por isso mantêm um efeitoduradouro nas células cronicamente infectadas. Saquinavir: o primeiro dos inibidores de protease aprovados para utilização na infecção por VIH é o mais potente destes, inibição da formação in vitro de sincícios, melhorar a função de células dendríticas contendo o antígeno, o que sugere a capacidade da droga para restaurar imune status. Anne Caroline Maltez É metabolizado por enzimas do sistema do citocromo P450. Exibe uma atividade antiviral pronunciada em combinação com AZT, zalcitabina (ddC), bem como com lamivudina e estavudina. É eficaz e bem tolerado por pacientes que iniciam a terapia e aqueles que já receberam análises de nucleósidos. Verificou-se que a combinação de saquinavir, zidovudina e zalcitabina tem atividade sinérgica in vitro, reduz o desenvolvimento de resistência a cada uma dessas drogas. Para estudar a eficácia do inibidor de protease em 97 pacientes com terapia tripla: xs retrovir200 mg duas vezes por dia, zalcitabine 750 vezes mghZ por dia, saquinavir 600 mg x 3 vezes por dia mostraram um desempenho mais favorável do tratamento triplo, em comparação com mono- e biterapiey. Ao mesmo tempo, houve um aumento no número de células CD4, uma redução significativa na carga viral e sem sinais significativos de toxicidade. Deve notar-se que, ao contrário do retrovir, inibidores da protease, bem como a maioria dos outros inibidores da transcriptase reversa, penetram mal através da barreira hematoencefálica e, portanto, o retrovir é obrigatório. O saquinavir sob a forma de um gel (SYC), comercializado sob o nome de Fortovase, é altamente biodisponível em comparação com a forma sólida do fármaco (HGC). Nelfinavir: medicamentos anti-retrovirais, são recomendados para o tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças. É ativo em relação ao HIV-1 e ao HIV-2. As doses recomendadas para adultos são 750 mgx3 vezes por dia. Ou 1250 mg duas vezes ao dia, para crianças - 20-30 mg / kg de peso corporal x 3 vezes ao dia. A biodisponibilidade do nelfinavir para administração oral é de até 80%. Obteve-se por um elevado efeito terapêutico em associação com nelfinavir zidovudina, lamivudina e estavudina, estudaram o uso combinado com outros inibidores de RT de nucleósidos, em particular, abacavir, inibidores de protease, - saquinavir, indinavir, ritonavir, e amprenamirom NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorividom, efavirenz. Estudos clínicos controlados de nelfinavir (virasept) em combinação com outros fármacos antivirais que duraram pelo menos 1 ano demonstraram uma diminuição persistente dos níveis plasmáticos de ARN do HIV-1 e um aumento no número de células CD4 em pacientes infectados com HIV-1 previamente não tratados e previamente tratados. Nelfinavir inibe o citocromo P450 não é recomendado a recepção simultânea de outras drogas mais comuns utilizados para o metabolismo do citocromo, incluindo terfenadina, tsipradin, triazolam, rifampicina e outros. Em monoterapia com nelfinavir, a resistência viral é desenvolvida rapidamente, mas, em combinação com análogos de nucleósidos, a aparência de resistência pode ser adiada. Por exemplo, de 55 pacientes que tomaram nelfinavir sozinhos, ou em combinação com AZT e ZTS, a resistência apareceu em 56% dos receptores de um nelfinavir e 6% dos receptores de terapia combinada. A resistência ao nelfinavir pode não causar resistência cruzada a outros inibidores da protease. A maioria dos efeitos colaterais observados em ensaios clínicos foi mal expressa. O efeito colateral mais comum do uso de nelfinavir nas doses recomendadas foi a diarreia. Outros possíveis efeitos colaterais: erupção cutânea, flatulência, náuseas, diminuição do número de neutrófilos, aumento da atividade da cretequinase e ALT / AST. Anne Caroline Maltez O nelfinavir é metabolizado e excretado principalmente pelo fígado. Portanto, deve -se ter cuidado ao administrar o medicamento a pacientes com insuficiência hepática. Os benefícios do uso de Viracept (Nelfinavir) na primeira linha regimes HAART: • mutação no codão D30N • Primário na terapia de nelfinavir, • D30N leva a uma diminuição da viabilidade do vírus e não causa resistência cruzada a outros PIs, • em pacientes que receberam previamente nelfinavir, o uso de outros IPs nos esquemas da 2ª linha é efetivo. Ritonavir: mostrou a melhor eficácia quando utilizado em uma dose de 600 mg x 2 vezes por dia. Estes medicamentos anti-retrovirais podem ser utilizados para monoterapia ou em combinação com análogos de nucleósidos. Estudos de Danner et al., 1995, demonstraram uma redução dose-dependente na carga viral e um aumento no número de células CD4 + tratadas com ritonavir durante 16-32 semanas. O ritonavir inibe as enzimas do sistema do citocromo P450 e altera as concentrações plasmáticas de muitos medicamentos, portanto, alguns medicamentos devem ser eliminados, e para outros, as doses devem ser alteradas quando combinadas com ritonavir. A ingestão de ritonavir pode ser acompanhada do aparecimento de manifestações indesejáveis, como reacções alérgicas, náuseas, vómitos, diarreia, anorexia, parestesia, astenia, alterações nos testes hepáticos e diabetes, características de todos os inibidores da protease aprovados. A resistência ao ritonavir causa frequentemente o aparecimento de resistência ao indinavir, com menos frequência - ao nelfinavir. Indinavir: tem uma vantagem sobre o saquinavir e o iritonavir: devido à sua baixa ligação às proteínas, atinge concentrações mais elevadas no plasma, tecidos e penetra no SNC. Tomado com o estômago vazio 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão, a biodisponibilidade oral é de 65%. A possibilidade de usar a droga em crianças está sendo estudada. Reduz significativamente o nível de carga viral e aumenta o número de células CD4 + quando usado sozinho ou em combinação com análogos de nucleósidos. No entanto, muitos estudos confirmam o maior efeito do cryptan em terapia combinada. A resistência ao indinavir desenvolve-se bastante rapidamente, mas em menor grau nos pacientes que começaram a tomar indinavir em combinação com outros agentes anti- retrovirais e não receberam previamente terapia anti-HIV. As cepas resistentes ao indenavírus do HIV-1 são capazes de mostrar uma resistência pronunciada a outros inibidores da protease - ritonavir, nelfinavir e menos - ao saquinavir. Inibe o citocromo P450, portanto, deve ser evitado compartilhá-lo com outras drogas que usam o sistema do citocromo P450 para o metabolismo. A didanosina reduz a absorção do indinavir, portanto, recomenda-se que estes dois medicamentos sejam retirados separadamente no intervalo de 1 hora. O cetoconazol inibe o metabolismo do indinavir, razão pela qual a dose de indinavir deve ser reduzida para 600 mg x 3 vezes ao dia. Por sua vez, o Anne Caroline Maltez indinavir inibe o metabolismo da rifabutina, o que requer uma redução de 50% na dose de rifabutina. Ao tomar indinavir, podem notar-se complicações indesejáveis como diabetes, anemia hemolítica, bem como nefrolitíase e disúria, que estão associadas à capacidade do indinavir de formar cristais na urina. Os mais novos inibidores potenciais da protease HIV-1 e HIV-2 Amprenavir (141W94) - fármacos anti-retrovirais, os mais recentes inibidores potenciais da protease HIV-1 e HIV-2, desenvolvidos pela GlaxoSmithKline, são aprovados para uso em RP. Tem uma boa biodisponibilidade oral, caracterizada por uma meia-vida longa (cerca de 7 horas), administrada em uma dose de 1200 mg 2 vezes por dia, independentemente da ingestão alimentar. Metabolizado, como outros inibidores da protease, pelo sistema do citocromo P450. Tem um bom efeito terapêutico com a trituração com AZT e ZTS. A diminuição das doses de amprenavir e ritonavir devido à sua combinação reduziu o efeito tóxico de cada uma das drogas e foi eficaz em dados clínicos e laboratoriais. INIBIDORES DE ENTRADA USADOS CONTRA A INFECÇÃO POR HIV A entrada do HIV-1nas células hospedeiras é complexa, e cada etapa possui um possível alvo para inibição. Enfuvirtida: É um inibidor de fusão; Para que o HIV entre na célula do hospedeiro, ele deve fundir sua membrana com a da célula do hospedeiro; →Isso é possibilitado por mudanças na conformação da glicoproteína viral transmembrana gp41, o que ocorre quando o HIV se liga à superfície da célula do hospedeiro; A enfuvirtida é um polipeptídeo que se liga à gp41, evitando a mudança conformacional; Em associação a outros antirretrovirais, é aprovada para o tratamento de pacientes “experientes” que apresentam evidências de replicação viral, apesar do tratamento com antirretroviral; É administrada por via subcutânea; A maioria dos efeitos adversos se relaciona com a injeção: Dor, eritema, endurecometo e nódulos. Maraviroque: Seu mecanismo de ação é através do bloqueio do correceptor CCR5, que atua junto com a gp41, facilitando a entrada do HIV atrav és da membrana da célula; O HIV pode expressar preferência pelo correceptor CCR5 ou pelo CXCR4, ou por ambos (dual-trópico); → Por isso, antes de usar o m araviroque, é necessário um teste para determinar o tropismo viral e diferenciar entre cepas de vírus que usam o correceptor CCR5, o correceptor CXCR4 ou se é dual; Somente as cepas de HIV que usam o correceptor CCR5 para ter acesso às células são tratadas com maraviroque com sucesso; É, geralmente, bem tolerado.
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