Tratamento do HIV

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MÓDULO FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO – P5 | Luíza Moura e Vitória Neves 
TRATAMENTO DO HIV 
 
Atualmente há uma associação de fármacos para: 
 Sustar a replicação do HIV; e 
 Restabelecer o número de células CD4+ e a 
imunocompetência do hospedeiro. 
Esse regime é denominado tratamento 
antirretroviral altamente ativo (TARAA). 
 Há 5 classes de fármacos antirretrovirais, cada 
um atinge um dos quatro processos virais. 
Essas classes de fármacos são: 
 Inibidores da 
transcriptase 
reversa análogos 
de nucleosídeo ou 
nucleotídeo 
(ITRNs); 
 Inibidores da 
transcriptase 
reversa não 
análogo de 
nucleosídeo 
(ITRNNs); 
 Inibidores da 
protease (IP); 
 Inibidores da 
integrasse (INI); e 
 Inibidores de 
entrada. 
O tratamento inicial é feito uma associação de 3 
classes: 
 2 ITRNs + 1 IPs, 1 ITRNNs ou 1 INI. 
A escolha da associação se baseia em: 
1) Evitar o uso de 2 fármacos do mesmo análogo 
nucleosídico; 
2) Evitar a sobreposição de toxicidades e 
características genotípicas e fenotípicas do 
vírus; 
3) Considerar os fatores do paciente, como 
sintomas da doença e doenças concomitantes; 
4) Considerar o impacto da interação entre 
fármacos; e 
5) Facilitar a adesão ao regime. 
Os objetivos do tratamento são: 
 Suprimir de forma máxima e durável a 
replicação do RNA HIV; 
 Restabelecer e preservar a função 
imunológica; 
 Reduzir a morbidade e a mortalidade 
relacionadas ao HIV; e 
 Melhorar a qualidade de vida. 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE 
REVERSA ANÁLOGOS DE 
NUCLEOSÍDEOS/NUCLEOTÍDEOS - 
ITRN 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Os ITRNs são análogos dos ribosídeos nativos 
(nucleosídeos ou nucleotídeos contendo ribose) 
desprovidos do grupo 3′-hidroxila. 
Dentro das células, eles são fosforilados por 
enzimas celulares ao análogo trifosfato 
correspondente, que é preferencialmente 
incorporado ao DNA viral pela transcriptase 
reversa (TR). 
Como o não tem o grupo 3′-hidroxila, não forma 
a ligação 3′5′-fosfodiéster entre o trifosfato 
nucleosídeo e a cadeia de DNA em formação, 
interrompendo o alongamento do DNA. 
A afinidade dos fármacos por várias das células 
DNA-polimerases do hospedeiro é menor do que 
pela TR do HIV, embora a DNA-polimerase 
mitocondrial pareça suscetível em concentrações 
terapêuticas. 
 
 
 
 
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EFEITOS ADVERSOS 
 
As toxicidades são creditadas à inibição da 
DNA-polimerase mitocondrial em certos 
tecidos. 
Como regra, os didesoxinucleotídeos, como a 
didanosina e a estavudina, têm maior afinidade 
pela DNA-polimerase mitocondrial, causando 
toxicidades como: 
 Neuropatia periférica; 
 Pancreatite; e 
 Lipoatrofia. 
Quando se administra mais de um ITRN, deve-
se ter o cuidado de evitar sobreposição de 
toxicidades. 
Todos os ITRNs têm sido associados à toxicidade 
hepática potencialmente fatal, caracterizada 
por: 
 Acidose lática e hepatomegalia com 
esteatose. 
TENOFOVIR 
 
O tenofovir é um análogo nucleotídico - análogo 
nucleosídico acíclico fosfonato de 5′-
monofosfato de adenosina. 
 Ele é convertido por enzimas celulares em 
difosfato, um inibidor da TR do HIV. 
Pode ocorrer resistência cruzxada com outros 
ITRNs. 
O tenofovir tem longa meia-vida, permitindo 
dosificação única por dia. 
A maior parte do fármaco é recuperada, 
inalterada, na urina. 
 Deve-se monitorar a creatinina sérica e 
ajustar a dosagem em casos de 
insuficiência renal. 
Transtornos TGI são frequentes e incluem: 
 Náusea e timpanismo. 
A!! O tenofovir diminui as concentrações de PI 
atazanavir, de modo que o atazanavir precisa ser 
reforçado com o ritonavir, se estes fármacos 
forem administrados ao mesmo tempo. 
LAMIVUDINA 
 
A lamivudina (2′-desoxi-3′-tiacitidina, 3TC) inibe 
a TR do HIV e do VHB. 
Porém não afeta a síntese de DNA mitocondrial 
ou das células precursoras da medula óssea, 
resultando em menos toxicidade. 
Tem boa biodisponibilidade oral, depende do rim 
para excreção e é bem tolerada. 
ZIDOVUDINA (AZT) 
 
A zidovudina (AZT), o análogo pirimidina 3′-
azido 3′-desoxitimidina (AZT). 
A AZT é aprovada para: 
 Tratamento em crianças e adultos; e 
 Prevenir a transmissão perinatal. 
Ela também é usada para a profilaxia em 
indivíduos expostos ao HIV. 
É bem absorvida após administração oral. 
Efeitos adversos: 
 É tóxica para a medula óssea e pode causar 
anemia e neutropenia; 
 Cefaleia. 
A!! A estavudina e a ribavirina são ativadas pela 
mesma via intracelular e não devem ser 
administradas junto com a AZT. 
INIBIDORES DA INTEGRASE 
Os inibidores da integrase para transferência de 
fita (IITFs) atuam inibindo a inserção do DNA 
proviral no genoma da célula hospedeira. 
O centro ativo da enzima integrase se liga ao 
DNA da célula hospedeira e introduz dois 
cátions metálicos divalentes que servem de alvos 
de quelação para os IITFs. 
 
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Como resultado, quando um IITF está presente, 
o centro ativo da enzima é ocupado, e o processo 
de integração é interrompido. 
Os IITFs são bem tolerados, mas pode ocorrer 
efeitos adversos, como: 
 Náusea e diarreia. 
A!! Eles estão sujeitos a interações de quelação 
com antiácidos, resultando em redução 
significativa da biodisponibilidade. 
 Por isso, é recomendado que as doses de 
IITFs sejam afastadas por várias horas 
das doses de antiácidos. 
A!! Pode ocorrer resistência cruzada entre o 
raltegravir e o elvitegravir, ao passo que o 
dolutegravir tem resistência cruzada limitada 
com outros IITFs. 
DOLUTEGRAVIR 
O dolutegravir é rapidamente absorvido por via 
oral. 
É extensamente ligado a proteínas. 
Ele é um inibidor da proteína de transporte renal 
OTC2 e pode resultar em elevação leve, benigna 
e reversível da creatinina sérica. 
É dosificado 1x ao dia sem o uso do reforçador 
farmacocinético a pacientes sem resistência 
preexistente a IITFs. 
A dosificação diária dupla é recomendada para 
pacientes IITFs experientes. 
A!! Pacientes com resistência ao raltegravir e ao 
elvitegravir por mutação podem ser suscetíveis 
ao dolutegravir 
RALTEGRAVIR 
Em associação a outros antirretrovirais, o 
raltegravir é aprovado para o tratamento de: 
 Pacientes novos; e 
 “experientes”. 
Estes com evidências de multiplicação viral, 
apesar do tratamento com antirretrovirais em 
andamento. 
O raltegravir é usado 2x ao dia. 
Ele é bem tolerado, porém pode ter efeitos 
adversos graves, como: 
 Elevação da creatinocinase com dor 
muscular, rabdomiólise; e 
 Possível depressão com ideias suicidas. 
ELVITEGRAVIR 
Atualmente, o elvitegravir é a única associação 
disponível em doses fixas em comprimido único 
contendo: 
 Tenofovir, entricitabina, elvitegravir e 
cobicistate 
O efeito adverso mais comum é: 
 Náusea; 
 Embora o cobicistate também possa causar 
elevação na creatinina sérica, devido à 
inibição da secreção tubular de creatinina. 
A!! A resistência cruzada entre o raltegravir e o 
elvitegravir é alta. 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE 
REVERSA NÃO ANÁLOGOS DE 
NUCLEOSÍDEOS 
Os ITRNNs são inibidores não competitivos de 
TR-HIV1, altamente seletivos. 
Ligam-se à TR de HIV1, em um local alostérico 
hidrofóbico adjacente ao local ativo, induzindo 
uma modificação de conformação que resulta na 
inibição da enzima. 
Eles não necessitam de ativação por enzimas 
celulares. 
Esses fármacos têm características comuns: 
 Resistência cruzada com outros ITRNNs; 
 Interações farmacológicas; e 
 Alta incidência de reações de 
hipersensibilidade, incluindo urticária. 
 
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NEVIRAPINA (NVP) 
É usada em associação a outros antirretrovirais 
para o tratamento em adultos e crianças. 
Devido ao potencial para hepatotoxicidade 
grave, a nevirapina não deve ser iniciadaem: 
 Mulheres com CD4 >250/ mm3; ou 
 Homens com CD4 >400/mm3. 
A nevirapina é bem absorvida por via oral. 
 A natureza lipídica explica ampla 
distribuição tissular, incluindo SNC, 
placenta e leite materno. 
Os efeitos adversos são: 
 Urticária; 
 Febre e cefaleia; 
 Elevação das transaminases séricas e 
hepatotoxicidade fatal. 
Foram observados efeitos dermatológicos graves, 
incluindo: 
 Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise 
epidérmica tóxica. 
A!! Um período de adaptação de 14 dias, usando 
a metade da dosagem, é necessário para reduzir 
o risco de reações epidérmicas graves e 
hepatotoxicidade. 
RILPIVIRINA (RPV) 
Está aprovada para o tratamento do HIV em 
pacientes virgens, em combinação com outros 
antirretrovirais. 
Ela é administrada por via oral, 1x/dia, com 
alimentos, e tem absorção dependente do pH. 
 Por isso, não deve ser administrada junto 
a inibidores da bomba de prótons e requer 
separação dos antagonistas de receptor 
H2 e de antiácidos. 
Os efeitos adversos mais comuns são: 
 Distúrbios depressivos e insônia; 
 Cefaleia; e 
 Urticária. 
A!! Resistência cruzada com outros ITRNNs é 
provável após falhas virológicas e 
desenvolvimento de resistência à rilpivirina. 
INIBIDORES DA PROTEASE (IPS) 
Os IPs HIV têm alterado significativamente o 
curso do HIV. 
Esses fármacos potentes apresentam várias 
características comuns que caracterizam sua 
farmacologia. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Todos os fármacos desse grupo são inibidores 
reversíveis da aspartil protease (retropepsina) 
HIV, que é a enzima viral responsável pela 
clivagem da poliproteína viral em inúmeras 
enzimas essenciais (transcriptase reversa, protease 
e integrase) e várias proteínas estruturais. 
A inibição evita a maturação de partículas virais 
e resulta na produção de vírions não infecciosos. 
EFEITOS ADVERSOS 
Os IPs comumente causam: 
 Parestesia; 
 Náusea e êmese; e 
 Diarreia. 
Também ocorrem distúrbios no metabolismo de 
glicose e lipídeos, incluindo: 
 Diabetes; 
 Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. 
A administração crônica resulta em 
redistribuição de gordura, incluindo: 
 Perda de gordura nas extremidades; 
 Acúmulo no abdome e na base do pescoço 
(“corcunda de búfalo”); e 
 Aumento do tórax. 
Essas mudanças físicas podem indicar que um 
indivíduo é infectado por HIV. 
RITONAVIR 
O ritonavir (RTV) não é mais empregado como 
IP isoladamente, mas é usado como “reforçador 
 
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farmacocinético” ou “reforçador booster” de 
outros IPs. 
Os efeitos adveros mais comuns são: 
 Náusea e êmese; 
 Diarreia; 
 Cefaleia; e 
 Parestesia circumoral. 
SAQUINAVIR 
Para maximizar a biodisponibilidade, o 
saquinavir (SQV) é administrado sempre junto a 
uma dose baixa de ritonavir. 
 Dietas ricas em gordura também 
aumentam a absorção. 
Os efeitos adversos mais comuns incluem: 
 Cefaleia e fadiga; 
 Diarreia; 
 Náusea e outros distúrbios TGI. 
Particularmente em pacientes com hepatite viral 
B ou C concomitante é observada elevação dos 
níveis de aminotransferases hepáticas. 
INDINAVIR (IDV) 
É bem absorvido por via oral e, de todos os IPs, 
é o que menos se liga às proteínas plasmáticas. 
São necessárias condições gástricas ácidas para 
sua absorção, que diminui quando é 
administrado com alimento, embora um lanche 
leve e pobre em gordura seja permitido. 
O reforço com ritonavir supera esse problema e 
também permite dosificação 2x ao dia. 
Efeitos adversos: 
 Sintomas TGI; e 
 Cefaleia. 
A!! Pode causar nefrolitíase e hiperbilirrubinemia. 
 A hidratação adequada é importante para 
reduzir a formação de cálculos renais; os 
pacientes devem beber pelo menos 1,5 
litro de água por dia. 
INIBIDORES DE ENTRADA 
ENFUVIRTIDA 
 
A enfuvirtida é um inibidor de fusão. 
Para que o HIV entre na célula do hospedeiro, ele 
deve fundir sua membrana com a da célula do 
hospedeiro. 
Isso é possibilitado por mudanças na 
conformação da glicoproteína viral 
transmembrana gp41, o que ocorre quando o 
HIV se liga à superfície da célula do hospedeiro. 
A enfuvirtida é um polipeptídeo que se liga à 
gp41, evitando a mudança conformacional. 
Em associação a outros antirretrovirais, ela é 
aprovada para: 
 Tratamento de pacientes “experientes” 
que tem evidências de replicação viral, 
apesar do tratamento com antirretroviral. 
É administrada por via SC, a maioria dos efeitos 
adversos se relaciona com a injeção, como: 
 Dor, eritema, endurecimento e nódulos, 
praticamente todos os pacientes. 
MARAVIROQUE 
O maraviroque é outro inibidor de entrada. 
Como ele é bem absorvido por via oral, ele é 
formulado como comprimido. 
Ele bloqueia o correceptor CCR5, que atua 
junto com a gp41, facilitando a entrada do HIV 
através da membrana da célula. 
O HIV pode expressar preferência pelo 
correceptor CCR5 ou pelo CXCR4, ou por 
ambos (dual-trópico). 
Antes de usar o maraviroque, é necessário um 
teste para determinar o tropismo viral e 
diferenciar entre cepas de vírus que usam o 
correceptor CCR5, o correceptor CXCR4 ou se 
é dual. 
Somente as cepas de HIV que usam o correceptor 
CCR5 são tratadas com maraviroque.