Cap 16 Genética do Câncer

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o cânceré umadasdoençasmaiscomunsegravesvistasnamedi-
cinaclfuica.As estatísticasmostramquealgumasformasdecâncer
atacammaisdeumterçodapopulaçãoe contribuemcom maisde
20% de todasas mortes,sendoa doençaresponsávelpor maisde
10%do custototalcom cuidadosmédicosnospaísesdesenvolvi-
dos.O cânceré invariavelmentefatal,senãofor tratado.O diag-
nósticoprecoceeo tratamentoimediatosãovitais,e aidentificação
depessoasemrisco aumentadodecâncerantesde seudesenvolvi-
mentoé umobjetivoimportantedaspesquisasdo câncer.
Nestecapítulo,destacaremosqueo dlnceréfimdamentalmen-
teumadoençagenética(boxe).Descreveremosos tiposdegenes
implicadoseminiciar o câncereosmecanismospelosquaisadis-
funçãodestesgenespoderesultarna doença.Descreveremosvá-
rias síndromesdecâncerherdadoe demonstraremoscomo,o co-
nhecimentodesuapatogeniailuminou abasedocânceremgeral.
Tambémdescreveremosalgunsdosdesafiosespeciaisquetaissín-
dromesapresentamparaa genéticamédicaea consultagenética.
BIOLOGIA DO CÂNCER
O câncernãoéumadoençaúnica,massimumnomeusadopara
descreverasformasmaisvirulentasdeneoplasia,umprocesso
dedoençacaracterizadoporumaproliferaçãocelulardescontro-
lada,quelevaa umamassaou tumor(neoplasma).Paraum
neoplasmaserumcâncer,entretanto,eletemqueadicionalmen-
tesermaligno,oquesignificaqueseucrescimentonãoémais
controladoeo tumorécapazdeinvadirostecidosvizinhosou
seespalhar(disseminar-sepormetástase)parasítiosmaisdis-
tantes,ouambos.(Ostumoresquenãofazemmetástasenãosão
cancerosos,massãochamadosdetumoresbenignos,emboraseu
tamanhoe localizaçãopossamtomá-Iostudo,menosbenignos,
parao paciente.)Existemtrêsformasprincipaisdecâncer:os
sarcomas,nosquaisOtumorsurgiuemtecidomesenquimal,tal
comoosso,músculooutecidoconjuntivo;oscarcinomas,que
seoriginamnotecidoepitelial,talcomoascélulasquerevestem
o intestino,osbrõnquiosouosdutosmamários;easmalignida-
deshematopoéticaselinfóides,taiscomoasleucemiaseoslin-
fomas,queseespalhampelamedulaóssea,pelosistemalinfáti-
coepelosangueperiférico.Dentrodecadaumdosgruposprin-
cipais.ostumoressãoclassificadosdeacordocomolocal.o tipo
detecido,oaspectohistológicoeograudemalignidade.
A neoplasia,umacúmuloanormaldecélulas,ocorreemde-
corrênciadeumdesequilíbrioentreaproliferaçãocelulareoatri-
tocelular.Ascélulasproliferamàmedidaquepassampelociclo
celularesofremmitose,enquantooatrito,devidoàmortecelu-
GenéticaeCâncer
." A Base Genéticado Câncer
I. Independentedocâncerocorreresporadicamenteem
umapessoaourepetidasvezesemmuitaspessoasde
umafammacomoumacaracterísticahereditária,ocân-
ceréumadoençagenética.
2. Diferentestiposdegenesforamimplicadoseminiciaro
processodocâncer.Elesincluemgenescodificantesde:
* proteínasdasviasdesinalizaçãoparaaproliferação
celular;
* componentesdocitoesqueletoenvolvidosnamanu-
tençãodainibiçãoporcontato;
* reguladoresdociclomitótico;
* componentesdamaquinariademortecelularpro-
gramada;
* .proteínasresponsáveispeladetecçãoepeloreparo
demutações.
3. Diferentestiposdemutaçõessãoresponsáveisporcau-
sarocâncer.Istoinclui:
* mutaçõesativadorasdeganhodefunçãodeumale-
10deumproto-oncogene;
* perdadefunçãodeambososalelosoumutaçãone-
gativadominantedeumalelodeumgenesupressor
tumoraI;
* translocaçõescromossômicasquecausammáex-
pressãodegenesoucriamgenesquiméricosqueco-
dificamproteínasqueganharamnovaspropriedades
funcionais.
4. Umaveziniciado,o câncerevoluipeloacúmulode
danosgenéticosadicionaispormeiodemutaçõesousi-
lenciamentoepigenéticodosgenesquecodificamama-
quinariacelularquereparao DNAdanificadoeman-
témanormalidadecitogenética.
lar programada,removeascélulasdeumtecidopormeiodeum
processonormaldefragmentaçãodo DNA esuicídiocelularcha-
madodeapoptose (Fig. 16.1).
BASE GENÉTICA DO CÂNCER
OSprocessosdedivisãoemortecelularsãoreguladosporumagrande
gamade genes.Amplas pesquisasrealizadasduranteasúltimas
'mJ\rOOf\ ~~~ : G~3-e1d.A"~
~~ t~l_ l.:üCJ3
"..
GENI!.TICAE CÂNCER t 275
Aumentode
aneuploidia.
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C\+
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Ocromossômica~ .' ,.C'.{.,- '. ( _.,.~" ,,' ..~jr.,,'" ~ er ','
Pode incluirmutaçôes em genes de reparo do DNA
Flg. J 6.1Estágiosda evoluçãodocâncer.Os grauscrescentesdeanomaliaestãoassociadosà perdaseqüencialde genessupressores
tumoraisdevárioscromossomose àativaçãodeproto-oncogenes.comousemumdefeitoconcomitanteno reparodo DNA.Por exem-
plo,o cânceresporádicocomdefeitosdereparono DNAé menoscomumqueoscânceressemreparoanormal,mas,quandopresente.
podesedesenvolverjuntamentecomumaviadiferente,masparalela.levandoaopontofinalcomumda malignidade.
RET
SRC
TelomerBse
Fig.1,6.2Esquemageralparamecanismosdeoncogênesepelaa:ivaçãodc"proto.oncogeDe.mutaçãoouperdadegenessupressores
tumorais.ativaçãodegenesantiapoptóticosouperdadegenespró'a~optóticos.O efeitodosgenesqueacentuamumprocessoé mos-
tradocomo+, enquantoo efeitodosgenesquesuprimemumprocessoé mostradocomo.-. A divisãocelulare a proliferaçãosãoes-
timuladas(+I pelos produtosdos proto-oncogenes.AlgurlSgijroessupressorestumoraisregulamdiretamentea funçãodos proto-
oncogenes(genesprotetores-gatekeepers).Outrosatuammaisindire:amente.mantendoaintegridadeecorrigindoasmutaçõesduran-
teareplicaçãodo DNAe adivisãocelular(genesdemanutenção- cJ"ta~ers).A ativaçãodeumgeneantiapoptóticopermiteumacúmu-
10excessivode células,enquantoa perdada funçãode genesapoptóticostemo mesmoefeito.A ativaçãodos oncogenesou genes
antiapoptóticosé dominantee requerapenasumúnico alelo mutante.A açãodos genessupressorestumoraisé recessiva.Ouando
ambososalelossãomutadosouperdidos.o crescimentocelularédesreguladooua integridadegenõmicaécomprometida,A perdade
genespró-apoptóticospodeocorrerpelaperdadeambososalelosouporumamutaçãodominantenegativaemumalelo.
décadasrevelaramqueasmlltaçõesnosgenesqllecontrolamapro-
liferaçãoeamortesãoresponsáveispelocdncer.Namaioriados
cânceres,asmutaçõesocorrememumaúnicacélulasomática,que
entãosedividee continuasedesenvolvendonocâncer.Mais rara-
mente,quandoocâncerocorrecomopartedeumasÚldromede
câncerhereditário,asmutaçõesiniciaiscausadorasde câncersão
herdadaspor meio dalinhagemgerrninativae, portanto,já estão
presentesemcadacéluladocorpo.Porambososmecanismos,uma
veziniciado,o câncerevoluipeloacúmuloadicionaldedanosge-
néticospormeiodemutaçõesnosgenesquecodificamamaquina-
riacelularquereparao DNA danificadoe mantéma normalidade
citogenética.Osdanosaestesgenesproduzemumacascatapiorde
mutaçõesemumnúmerocrescentedegenesquecontrolamaproli-
feraçãocelulareo reparoaosdanosnoDNA.Destemodo,oclone
originaldecélulasneoplásicaspodeevoluiremváriassublinhagens
degrausvariadosde malignidade,cadaumacarregandoumcon-
junto de mutaçõesque são diferentesdas mutaçõesde outras
sublinhagens,masaelassesuperpãem.A Fig. 16.1ilustraumpara-
digmageralque,emboramaisbemelucidadonocasodocâncerde
cólon(vermaisadiantenestecapItulo),provavelmenteseaplicaa
muitosdoscânceres,senãoamaioria.É ummodeloconceitualútil
queforneceumaestruturaparaconsideraropapeldasmudanças
genéticasnocâncer.comodestacaremosaolongodestecapItulo.
É útil separarosgenesenvolvidosnocânceremduascategori-
asdistintas:osoncogeneseosgenessupressorestumorais(Fig.
Crescimento celular
8 e proliferação
(+ t
Oncogenes ativados Genes supressores tumcrais
Exemplos
Genes Genesde
prolelores manutenção
(galekeepers)(carelakers)
RBI MSH2
TP53 MLHl
;..' ooii.
16.2).Os oncogenessãomaiscomumentealelos mutantes("ati-
vados")deumaclassedegenescelularesnormaisconhecidoscomo
protoooncogenes,mastambémpodemsergenestaiscomoosque
codificam telomeraseou genesbloqueadoresde apoptose(ver
adiante).Os oncogenesemgeralsedevema mutaçõesdeganho
defimção(verCapo11)quefacilitamatransformaçãomalignapor
mecanismostaiscomoo estímuloda proliferação,o aumentode
suprimentode sangueparao tumore a inibição da apoptose.Os
genessupressorestumorais,como o nomeindica, bloqueiam o
desenvolvimentode um tumorregulandoo crescimentocelular.
A perda de jl/nçãodas protelnas codificadas pelos genes
supressoresrumoraislevaa umadivisãocelulardescontroladae
aocrescimentocelularanormalou apoptosedeficiente.
As mutaçõesocorremcontinuamenteduranteadivisãocelular
(verCapo6), e osoncogenese osgenessupressorestumoraisem
geralnãosãoinerentementemaismutáveisqueos outrosgenes.
O quetornaasmutaçõesno câncerdiferentesdeoutrasmutações
é a forteseleçãopositivaparaa proliferaçãocelularou sobrevida
causadapelasmutações.Eexatamenteo fenótipodeumacélula
cancerosa,suaproliferaçãodescontroladaeexcessiva,quepermite
queumacélulamutantesedesenvolvaemumadoençaqueame-
açaa vida.Em contraste,asmutaçõesque fazemcom que uma
célula dentremuitaspercaa funçãooumorranãotêmefeitos
fenotlpicosporquea perdada célula é mascaradapela grande
maioriade célulassaudáveisem umórgãoou tecido.
Mortecelular ~
programada \J-;:..
(+ ( G0
Gl'nesapoplóticos Genesantiapoptótioos
FAS BCL2
Te/omerase
276 , GENÉTICAE CÂNCER
Câncer nas Famílias
Muitasfomlasdecâncertêmumaincidênciamaisaltaempa-
rentesdepacientesquenapopulaçãoemgeral.Maisproeminente
entreestasformasfamiliaresdecâncersãoosquase50distúrbi-
osmendelianosnosquaisoriscodecâncerémuitoalto(Quadro
16.1),oqueindicaquealgumasmutaçõesdecânceremumúni-
cogenepodemserfatoresquecontribuemdemodopredominante
paraacausadadoença.Extensosestudosepidemiológicosmos-
traram,entret.1nto,quealgumasfammastêmumriscoacimada
médiadecâncer,mesmonaausênciadeumpadrãomendeliano
óbvio.Porexemplo,umaincidênciaaumentadadecâncer,na
faixadeduasatrêsvezes,foiobservadaemparentesdeprimei-
rograudeprobandos,oquesugerequemuitoscânceressãoca-
racterísticascomplexasqueresultamtantodefatoresgenéticos
quantoambientais(verCapo15).Assim,umahistóriafamiliar
decânceremumparentedeprimeiroou segundograudeum
pacientedevefazercomqueo médicosuspeitedeaumentodo
riscodecâncernopaciente.
Emboraaspessoascomumafortepredisposiçãohereditáriaao
câncerprovavelmenterepresentemmenosde5%detodosospa-
cientescomcâncer,aidentificaçãodeumabasegenéticaparasua
doençatemgrandeimportânciatantoparao tratamentoclfnico
destasfarnfliasquantoparaacompreensãodocânceremgeral.
Primeiro,osparentesdaspessoascomfortespredisposições,que
commaisfreqüênciasedevemamutaçõesemumúnicogene,
podemreceberaofertadetesteseconsultagenética,paraatran-
qüilidadeapropriadaouo monitoramentomaisintensoe atera-
pia,depéndendodosresultadosdostestes.Segundo,comoéocaso
emmuitasdoençascomuns,acompreensãodasformashereditá-
riasdadoençanosdáinformaçõescruciaissobreosmecanismos
dadoençaquevãoalémdasprópriasformashereditárias.Seé
precisoumasériedemutaçõesparaqueumamalignidadesede-
senvolva(veraFig.16.1),seesperariaqueumamutaçãoherdada
emqualquerumdosgenescríticostivesseumforteimpactona
predisposiçãodosportadoresaocâncer,podendocontribuirpara
umapartesubstancialdetodososcânceres.Osportadoresdetais
genespoderiamcontribuirparaumavastamaioriadecânceresque
nãosãoreconhecidoscomo"familiares".
ONCOGENES
Umoncogeneéumgenemutantecujofuncionamentoouexpres-
sãoalteradaresultaemumaestimulaçãoanormaldadivisãoce-
lulareproliferação.As mutaçõesativadoraspodemsernopró-
priooncogene,emseuselementosreguladoresoumesmoemseu
númerodecópiasgenômicas,levandoa um funcionamento
desreguladoou hiperexpressãodo produtooncogênico.Os
oncogenestêmumefeitodominantenonívelcelular.Istoé,quan-
doativadoouhiperexpresso,umúnicoalelomutanteésuficien-
teparamudaro fenótipodeumacéluladenormalparamaligno.
SíndromesHereditáriasDevidas
a OncogenesAtivados
ADENOMATOSE ENDÓCRINA MÚLTIPLA,TIPO 2
A adenomatoseend6crinamúltipla, tipo 2 (MEN2), em seutipo
maiscomumdevarianteA, é umdistúrbioautossômicodominante
caracterizadopor umaaltaincidênciadecarcinomamedulardati-
reóide(um tumorprodUtorde tirocalcitoninadecélulasparafoli-
cularesdatireóide)queemgeral,masnemsempre,estáassocia-
do aofeocromocitomaou aosadenomasparatireóideosbenignos,
~---
ou ambos,A variantemaisraratipoB. chamadadeMEN2B, a~
senta,além dos tumoresvistosnospacientescom MEN2A, UJn
espessamentodosnervoseo desenvolnmentodetumoresneUl1lis
benignos, conhecidoscomo neuromas,nasuperfícieda muCOsa
da bocae doslábios.As mutaçõesresponsáveisporMEN2 são110
geneRET, quecodifica umreceptordetirosinacinasequeserve
como receptorparadois ligandos,o fatorde crescimentoderiva-
do da linhagemcelularglial (gdnf)e neurturina,eéo mesmogene
implicado nadoençade Hirschsprung(verCapo15).Os recepto-
res de tirosina cinase transduzemumsinal externo,tal comoa~
associação do ligando do receptor, sofrendo uma mudança
conformacional, tal como uma dimerização. A mudança
confonnacional no receptorativa umaatividade intrfnsecade
cinasequefosforilaoutrasproteínascelulares,iniciandoassimuma
cascatademudançasnasinteraçõesproteína-proteínaeDNA-pro-
teína,bemcomo naatividadeenzimáticademuitasproteínas.Etn
oposição àsmutaçõesdeperdadefimçãoemRET encontradasna
doençadeHirschsprung,asmutaçõesRET'emMEN2A eMEN2B
sãomutaçõesdepontoespecíficas,queativamoreceptorefazem
com que ele fosforile tirosinasmesmonaausênciadeligaçãode
gdnfou neurturina.As pessoasqueherdamumamutaçãoativadora
em RETtêm umachancedeaproximadamente60%dedesenvol_
vercarcinomamedularsintomáticodatireóide,emboratestesmais
sensfveis,taiscomo os testessanguíneosparatirocalcitoninaou
catecolarninasurináriassintetizadasporfeocromocitomas,sejam
anormaisem maisde 90% dosheterozigotosparaMEN2.
CARCINOMARENALPAPILARHEREDITÁRIO
Compreendendocercade 15%de todososneoplasmasdecélula
renal, os carcinomasrenaispapilarescontêmhastesvasculariza-
dasde tecidoconjuntivocircundandoascélidasneoplásicas.Em
algumasfamflias,o carcinomarenalpapilaré herdadocomouma
característicaautossômicadominantedecorrentedeumamutação
nogeneparaM ET',outroreceptordetirosinacinase.ComoemREI'
naMEN2, asmutaçõesemMET'no carcinomarenalpapilarhere-
ditário (HPRC) são mutaçõesativadorasque fazemcom queo
receptorfuncionecomo umatirosinacinaseativa,mesmonaau-
sênciadeseuligandonormal,o fatordecrescimentodohepat6cito.
CLONAlIDADEE ESPECIFICIDADE TISSUL'_, DA
ADENOMATOSE ENDócRINA MÚLTIPLA T'?o 2 E DO
CARCINOMA RENAL PAPILAR HEREDITARiO
Emborasaibamosapartirdanaturezahereditáriadocarcinoma
medulardatireóideedoHPRCqueasmutaçõesemRET'ouMET
sãoacausasubjacentedoscânceres,nemtodasascélulaspara-
folicularesdatireóideoucélulaspapilaresrenaistomam-sede
fatocancerosas,oqueindicaqueosprópriosoncogenesnãosão
suficientesparacausaradoença.Outrasmutaçõesgenômicase
cromossômicasocorrem,taiscomoaperdadeumapartedocro-
mossomoIpnoscarcinomasmedularestireoideanosnaMEN2A
eatrissomiado7 devidaàduplicaçãodocromossomo7porta-
dordeoncogeneMET ativadoemtecidodecarcinomarenalno
HPRC.Esteseventossecundáriossurgememmúltiplossítiosnas
célulasindividuais,cadaumdosquaisentãosedivideesede-
'.senvolveemum.tumorqueseoriginadeumaúnicacélulaeé,
portanto,ditocomosendocIonal.
TantoRETquantoMET sãoexpressosemmuitostecidosdo
corpoe sãonecessários,nocasodeRET',paraumdesenvolvi-
mentoembrionárionormaldosgângliosautônomosedosrinse,
nocasodeMET,paraodesenvolvimentonormaldofígado,dos
músculosedaplacenta.Aindaétotalmentedesconhecidoporque
.......
QUADRO 16-1
Slndromes de Câncer Fa~lIar com .Herança Mendellana
Herança Autossômica Dominante - Oncogene Ath'ado
CânceresAssociGllose Locali:açiio
OutrasCaracter(sticas Gelle CromossômicaSlíldrome
Neoplasia
endócrina
múltipla2
Carcinoma renal
papilar
hereditário
Retinoblastoma
familiar
WAGR
Von Hippel-
Lindau
Carcinoma
nevóidede
célulabasal
Doençade
Cowden
Peutz-Jeghers
Melanoma
familiar
Neurofibromatose.
tipoI
Neurofibromatose,
tipo2
POlipose
adenomatososa
familiar
Câncergástrico
familiar
.(-~
Tumor
Primário
Câncer medular
da tire6ide
Câncer de célula
renal
Feocromocitomatipo2A,
hiperplasiada
paratireóidetipo28,
feocromocitoma,
hamartomasdemucosa
RET IOqll.2
GENÉTICAECÂ:';:Õ, I 277
FUllção Proposta Jl1
Produto Gênico
Receptor transmemor>..narde
tirosina cinase parafJtor
neurotrófico derivado de
linhagem celular gliaJ
Receptor transmemoranarde
fator de crescim~ntode
hepat6cito
HerançaAutossômlcaDominante- Perda deGeneSupressorTumoral
RetinoblastomaOsteossarcoma RBI 13q14.3 Ciclocelulareregulador
transcricional
TumordeWilms
Câncerrenal
(célula clara)
Câncerdecélula
basaJdapele
Câncerdemama,
câncerde
tireóide
(folicular)
Câncer
gastrintcstinal
Melanoma
Ncurofibromas
Ncuromas
acústicos.
rncningiomas
Câncer colorretal
Câncergástrico
Síndromedegenes
contíguosincluindo
genitáliaambíguaeretardo
mental
Feocromocitomas,angiomas
retinais,hemangioblastomas
Cistosmandibulares,
depressõcspalmarese
plantares,meduloblastoma,
fibromasovarianos
Pólipos intestinais
Câncer testicular, ovariano
Câncer pancreático, nevi
displásicos, mola.. atípicas
Neurofibrossarcomas, tumores
cerebrais
Gliomas,ependimomas.
mesotelioma
Tumoresduodenaise gástricos,
anomaliasderetina,osteomas
demandíbulae Wmores
desmóideos,meduloblastoma.
glioblastoma(síndromede
Turco!)
MET 7q31
11'T1 llpl3
STKJ/ 19p13.3
CDKN2 9p21
CDK4 12q14
NFl 17qll.2
NF2 22q12.2
APC 5q21-q22
CDHI 16q22
Repressor de transcrioião
Reguladordetransc,;;:!ode
RNA
Receptortransmemh:marde
sinalização peJa mo!:...:ula
hedgellOg
Fosfatasedeproteín",e
lipídios
Cinase proteica de s~::;'I3I
treonina
Inibidor de CDK4 e CDK6.
cinases que promoy~:na
transição de G. pa."':!;}fase S
do ciclo celular
Cinase protcica que ~:~Jliza
divisão celular
Regulação de proteí::2.SG
tipo RAS
Ligaçãoentreproteí::;:._~da
membranac citoes:u~leto
celular .
RegulaçãodeJ3-cateõ.:na.um
componentedócit~5quel~to
celular .
E-caderina, envol\"idJ na adesão
celular
colltinlfa
VHL 3p25
PTCH 9q22.3
PTEN IOq23.3
"278 I GENÉTICAE CÂNCER
QUADRO 16-( (Contillllação)
Síndromesde CâncerFamiliarcomHerançaMendellana
Herança Autossômica Dominaute - Perda de Gene Supressor Tomora( (continuação)
Tumor CânceresAssociadose Localização FunriioPropostado
Primário OutrasCaraclerlsticas Gene Cromossômica ProdlltoGênico
S{ndrome
DesconhecidaNeoplasiaendócrina
múltipla.tipo I
Li-Fraumeni
Ilhotapancreática Hiperplasiadaparatireóide.
adenomashipofisários
MENJ IIql3
HerançaAutossômicaDominante- PerdadeGenesdeReparodoDNA
Sarcomas.câncer Tumorescerebrais.leucemias TP53 17p13.1 Fatorp53detranscriçãoq;--
demama respondeadanosnoDNApara
induzir apoptose
Síndrome
linfoproliferativa
auto-imune
Linfomasde
Hodgkine
nã<>-Hodgkin
HerançaAutossômicaDominante- InterferêncianaApoptose
Intensalinfadenopatiae TNFRSF6 IOq24.I
esplenomegalia,anemia (FAS)
hemolíticae TNFSF6
trombocitopenia (FASL)
Receptor quetransduz sinal
apoptóticode ligando fas
Ligandofaslq23
Linfoma
HerançaAutossômieaRecessiva- IntegridadeAnonnal do Genoma
Reparo do DNA
Ataxia
telangiectasia
Bloom BLM
Xeroderma
pigmentoso(total
desetegrupos
complementares.
designadosdeA
a G. Todosos7
genesforam
c1onados)
AnemiadeFanconi
(totalde8 grupos
de
complementação,
A-H)
Tumoressólidos
Degeneraçãocerebelar,
esterilidade
lmunodeficiência.baixa
estatura,anomalias
pigmentares.sensibilidade
aosol,infertilidade,
instabilidadecromossômica
ATM II q22-q23
15q26.1 DNA helicase?
Câncerdepele Sensibilidadeaosol,
hipogonadismo,
retardomentalocasional
e neurodegeneração
XPB
XPD
XPA
XPC
XPF
XPE
XPG
2q21
19q13
9q22.3
3p25
16q13
Ilpll-pl2
13q33
ComponeDl"damaquinariade
reparodeDNA envolvidana
excisãoenoreparodedanos
deluzultravioleta
Leucemia Pancitopenia,hipoplasiado
ossoradiallpolegar,
instabilidadecromossômica,
ocasionaisanomalias
cardíacaserenais
FANCA
FANCC
FANCD
FANCE
16q24.3
9q22.3
3p25.3
IIpl5
Componentes da maquinaria de
reparodoDNA
asmutaçõesativadorasnalinhagemgerminativanestesdois
proto-oncogenesresultamemcânceresparticularesdetipohis-
tológicodistintorestritoatecidosespecíficos,poisoutrosteci-
dosnosquaisOoncogeneéexpressonãodesenvolvemtumores.
Talveznestestecidosnosquaisooncogeneéexpressoaativa-
çãodeRETouMET nãoconfiraumavantagemdecrescimento.
-
Ativaçãode Oncogenesno
CâncerEsporádico
Muilo antesda descobertadasslndromesdecâncerhereditário
decorrentes de herança autossômica dominante de proto-
oncogenesativados,muitosoncogenesmutados,incluindoREI'
c MEI', tinhamsidoidentificadosemcânceresesporádicos.Es-
teSoncogenesforamdescobertosusando-seumpoderosoteste
conhecidocomotransformaçãomediadapor D:'\A (Fig. 16.3).
O DNA humano,extraídoe purificadodelinhagenscelularesde
cãnceresporádico,foi introduzidoemumalinhagemcelularde
camundongonã<>-tumorigênicaemcultura,paragerarcolônias
decélulasque foramtransformadas, istoé,quetinhamadqui-
ridopropriedadestumorigênicas.O DNA contendoumapartedo
DNA tumorigênico,incluindoo oncogeneresponsável,foi iso-
ladodeumacolônia decélulasdecamundongotransformadas,
transferidonovamentepara as células de camundongonão-
~ DNA genômico detumor humano
Colôniadecélulas
transformadas
Colôniadecélulas
transformadas
~
6--='
Colôniadecélulas
transformadas
.. Clonar e selecionar DNAhumanousandosondas
darepetiçãoAlu
Flg. 16.3Triagemde transformaçãomediadapor DNA.O DNA de
altopesomoleculardeumalinhagemcelulartumoralé aplicadoa
umacamadade célulasde camundongonão-transformadase as
célulassãoinduzidasa captaro DNA.Aparecemalgumascolônias
. decélulastransformadas.Umaúnicacolôniaé isolada.seuDNAé
isolado.eo ProcessodeaplicaçãodoDNAàscélulasdecamundon-
gonão-transformadasé repetido.Apósalgunsciclos.o únicoDNA
humanodentrodeumacélulatransformadaseráo DNAcontendo
umoncogeneativadopresentenalinhagemcelulartumoralorigill"L
AsseqUênciasderepetiçãoespecfficasdehumanos(taiscomoAlu).
POdemserusadasparaidentificare clonarasseqUênciasde DNA
humanocontendoo oncogeneativadodeumabibliotecagenômica
feitadeDNAdascélulastransformadasdecamundongo.
~-
GENÉTICA E CÂNCER , 279
tumorigênicaseascolôniastransformadasforamidentificadas.
Esteprocessofoirepetidoatéque,eventualmente,oúnicoDNA
humanopresentenascélulastransformadaserao pequenoseg-
mentocontendoo oncogenehumanoativadoderivadoinicial-
mentedalinhagemcelulardecâncerhumano.Usandoarepeti-
çãoA/u específicadehumanos(verCapo3) comosondade
hibridização,oscientistaspuderamidentificareclonaro DNA
genômicohumanocodificantedooncogenetransformantede
umabibliotecafeitaapartirdacélulatransformadadecamun-
dongo(verCapo4).
Umdosprimeirosoncogenesativadosdescobertospeloteste
detransformaçãofoiumgeneRASmutantederivadodeumali-
nhagemcelulardecarcinomadebexiga.RAScodificaumade
umagrandefamJJiadeproteínasdeligaçãodeguanosinatrifos-
fato(GTP)(asprotelnasG). As proteínasG servemcomoin-
terruptoresmoleculares"liga-desliga"queativamouinibemas
moléculasseguintesquandoligadasaGTP, mastenninamseu
efeitoquandoo GTP ligadoéclivadoemguanosinadifosfato
(GDP) por umaativadeenzimáticaGTPase intrlnseca.O
oncogeneativadoesuacontrapartenormalproto-oncogenedi-
ferememapenasumúnicopardebases.A alteração,umamuta-
çãodepontoemumacélulasomáticadotumor,levaàsfntesede
umaproteínarasanormalqueécapazdesinalizarcontinuamen-
te,mesmonaausênciadeGTP ligado,paraestimularo cresci-
mentodalinhagemcelular,transformando-a,assim,emumtu-
mor.As mutaçõesdepontoRASsãoobservadasemmuitostu-
mores,eosgenesRASforamdesmonstradosexperimentalmen-
tecomosendoo alvomutacionaldecarcinógenosconhecidos,
umachadoqueapóiaumpapeldosgenesmutadosRASnode-
senvolvimentodemuitoscânceres.
Hojeemdia,maisde50oncogeneshumanos(e,portanto,seus
prot<>-oncogenesnormais)já foramidentificadoscombasenos
estudosdetransformaçãodeDNAcomDNA genômicodetumo-
reshumanos.Osexemplosdealgunsdestesoncogenessãodados
noQuadro16.I. Osváriospapéisdasmuitasclassesdeproto-
oncogenesnaregulaçãodocrescimentosãoilustradosnaFig.16.4.
ATI';AÇAo DE ONCOGENES POR
TRA~SLOCAÇAO CROMOSSÓMICA
A mutaçãogênicaé apenasum dos vários mecanismosquepo-
dem induzir a ativaçãode proto-oncogenes(Quadro 16.2).Em
algunscasos,umproto-oncogeneé ativadoporumamutaçãocro-
mossômica,emgeralpor translocação(Quadro 16.3).Mais de40
translocaçõescromossômicasoncogênicasforamdescritas,prin-
cipalmenteemleucemiasesporádicase linfomas,mastambémem
algunsrarossarcomasde tecidoconjuntivo.Em algunscasos,os
pontosdequebradastranslocaçõessãodentrodosíntronsdedois
genes,produzindo,assim,uma proteínaquiméricacom proprie-
dadesnovas(ganhodefunção),quesãooncogênicas.O exemplo
maisbemconhecidoé a translocaçãoentreos cromossomos9 e
22queé vistanaleucemiamielóidecrônica(CML). Em outros,a
translocaçãoativaumoncogenecolocando-oemseguidaaumforte
promotorconstitutivoquepertencea outrogene.Dois exemplos
bemconhecidossãoa translocaçãoentreoscromossomos8 e 14,
no !infomadeBurkitt, e a translocaçãoenvolvendoo cromosso-
mo 18,no linfomadecélulasB. .
LeucemlaMlelólde Crônica.NaCML, aanomaliacito-
genéticavista,ochamadocromossomoPhiladelphia(Ph'),éo
produtodeumatranslocaçãoentreoscromossomos9e22(Fig.
16.5).A translocaçãomoveoproto-oncogeneABL,umatiro-
sinacinase,desuaposiçãonormalnocromossomo9qparaa
Câncerdemama Câncerdemama Câncerovariano BRCAJ I7q21 Reparodequebrasfamiliar,tipo I
bifilamentaresnoDNA?
Câncerdemama Câncerdemama Câncerpancreático,câncerde BRCA2 13q12 Reparodequebrasfamiliar,tipo2 mamaemhomens bifilamentaresdoDNA?
Câncerhereditário Câncercolorretal Câncerendomelrial,ovariano, MSH2 2p22-p21 Reparodemaupareamentocolorretal
hepatobiliare debexiga, MLHJ 3p21 debasesdoDNA. Mantémanã<>-polipose glioblastoma(síndromede PMSLl 2q31.J estabilidadederepetiçõesTurco!) PMSL2 7p22 simplesemtandemdoDNA
MSH6 2pl6
280 , GEN~TICAECk';CER
(>°0 OO
e.
~
Proteínas e
eitoplasmáticasde
transdução
desinal
o
O'"
Flg. 16.4Transduçãodesinaise regulaçãodo crescimentopelos
produtosdosprotc-oncogenes,classificadosporsualocalizaçãoe
funcionamentonacélula.A desregulaçãode umproto-oncogene
podelevara umatransformaçãomaligna I, Fatoresdecrescimen-
to secretados,taiscomoo fatordecrescimentoembrionário(EGFI
e o fatordecresCimentoderivadodeplaquetas(PDGFi.2, Recep-
toresespecfficosparafatoresdecrescimentosecretados,taiscomo
RET 3,Protelnascitoplasmáticasdetransduçãodesinal.taiscomo
a proternaGcodificadapor RASea cinaseproteicacodificadapor
ABL 4.Proternasnucleares,taiscomoo fatordetranscriçãocodi-
ficadoporMYC quese ligaao DNAe modificaa transcrição.
"regiãodo pontode quebra"do gene(BCR). um genede fun-
çãodesconhecidano cromossomo22q.A justaposiçãodasse-
qüênciasBCR e dasseqüênciasABL permitea síntesede uma
proleínaquiméricaqueémaiorqueaproteínaabl normale tem
um aumentode atividadede tirosinacinase.Embora a função
dasproleínasahlebcr normaisaindanãoestejaclara.o aumento
deatividadedetirosinacinasedanovaproteínacodificadapelo
genequiméricoé o eventoprimáriocausadorda leucemiacrô-
nica.
Llnfoma de Burkltt. O linfoma de Burkitt é um tumorde
células B da mandfbulaque tem uma dislribuição geográfica
incomum:é o tumormaiscomumemcriançasda África equa-
torial,maséraroemoutraspartes.Na maioriadostumoresdeste
tipo, o proto-oncogeneMYC é translocadodesuaposiçãocro-
mossômicanormalem 8q24 paraumaposiçãodistal ao locus
de cadeiapesadade imunoglobulinaem l-lq32. Citogenelica-
mente,isto é visto como umaaparentetranslocaçãobalancea-
da 8;14.A translocaçãosupostamentecolocao acentuadorou
outras seqüênciasativadoras de transcrição,normalmenteas;
sociadas aos genes de imunoglobulina, perto do gene Mt.C
Apoiando estahipótese estáO achadode queoutras1rans1oca:
ções observadasem uma menorproporção dos casosde!infa-
made Burkittenvolvema translocaçãodosgenesdecadeialeve
de imunoglobulina nos cromossomos 22 ou 2 pertodo gene
MYC (ver Quadro 16.3).Em ambos os casos,estastransloca;
ções têmclaramenteum efeito importanteno geneMYC, per~
mitindo suaexpressãodesreguladae resultandoem umcresci.-
mentocelular descontrolado. A função da proteínamyeain<b
não é totalmenteconhecida, mas pareceser umfator detrans.
crição com poderosos efeitos na expressão de vários genes
envolvidos na proliferação celular, bemcomo naexpressão<b
telomerase(ver discussão mais adiante).
Llnfoma de Célula B Follcular. A apoptose,ou mortece.
lular programada,é um processonormal, no qual ascélulassão
induzidas a sofrer uma forma estereotipadade suicídio carac.
terizadapor fragmentaçãode DNA celular e ativaçãode uma
família de proteases de cisteína, conhecidas como caspases,
dentrodascélulas. A apoptosetemum papelcrucial no desen.
volvimento normal. É particularmenteproeminenteno desen.
volvimentodo sistemaimune,no qual a grandemaioriadoslin-
fócitos em desenvolvimentodeve ser destruídaparaseprote.
ger contracélulas que poderiam reagir a antfgenosda própria
pessoa.A hiperexpressãodeumaproteínaantiapoptóticanas
linhagensdelinfócitospoderesultaremumagrandeexpansão
daspopulaçõesde linfócitos, contribuindo, assim,paraapato-
genia do linfoma,
O primeiro geneapoptóticoimplicado no câncerfoi identifi.
cadano linfoma esporádicodecélulasB. Em quasetodosos lin-
famasdecélulasB dotipofOlicular,umgene,OBCU, situado
em 18q21,foi encontradoativadopor umatranslocaçãocromos-
sômica t(l4; 18), que coloca o gene sob um forte promotore
acentuadordo genedecadeiapesadadeimunoglobulinasituado
em 14q32,A proteínacodificada por BCL2 é uma proteínada
membranainternamitocondrialcom poderosos efeitos
antiapoptóticosnascélulasB. A expressãoprolongadae impró-
pria destegeneativadapelo promotorde imunoglobulinaresul-
taem umaintensaexpansãode célulasB, nãoem funçãodeum
aumentodeproliferação, massim pelo fatoda apoptosenormal
destascélulas estarinibida.
TELOMERASESCOMOONCOGENES
Um outrotipo deoncogenequefoi recentementedescobertoéo
genecodificantedatclomerase,uma transcriptasereversares-
ponsávelpor aumentaros telômerosnaspontasdos cromosso-
mos.O DNA é umaestruturabifilamentar,com osdois filamen-
Ias correndoemsentidosinversosem relação à estrutura
QUADRO 16-2
Mecanismos de Ativação de Proto-oncogeiies
. Mecanismo Tipo deGeneAtivado Resultado
Mutaçãoreguladora
Mutaçãoestrutural Aumentodeexpressãoousecreção
Permiteautonomiadeexpressão
Translocação. inserção relrOviral.
amplificação gênica
De Millcr D. ~f..BlumeS.. SoestM.. tI ai (1990,Oncogenes.malignanltransformation,andmodernmcdicinc.Am J Med Sei 300:59.69.
....
Hiperexpressão
.........
GENÉTICA E CÂNCER , 281
QUADRO 16-;3
"Trãnslo~ações C~omossômlcas Características em Malignidades Humanas Sel«:.clona~as
S,-oplasia TranslocaçãoCromossômica % decasos Proto-oncogeneAfetado
LinfomadeBurkitt t(8:t4)(q2-1:q32) 80%
t(8:22)(q24;qll) 15%
t(2:8)(qll;q24) 5%
L<ucemiamielóidecrônica t(9;22)(q34;q!i) 90%-95% BCR -ABL
L<ucemialinfocfticaaguda t(9;22)(q34;qll) 10%-15% BCR-ABL
L<ucemialinfob!ásticaaguda 1(1;!9)(q23;p!3) genehomeoboxPRL
L<ucemiapromielocílicaaguda 1(15;l7)(q22;qI t) receptordeácidoretinóico
L<ucemialinfocíúcacrônica t(1I;I-l)(ql3;q32) 10%-30% BCL-I
Li"fomafolieular 1(1-1;18)(q32;q21) BCL-2
B:1S~3doemCroceC. M.(1987)RoleafchromosometranslocalionsinhumanDcoplasia.Ce1l49:155-156;ParkM..vandeWoudeG.F.(1989)Oncogcnes:Gcnes
3ssQdatedwithneoplasticdisease./nScriverC. R..BeaudetA. L. . SlyW.5..ValleD.(cds)TheMolecu1arandMelabolicBasesarlnheriledDisease.6.-ed.
M..:Gr.I\HiIl.NewYork,pp.251.276;NourseJ., MellenlinJ. D..Gali1iN.~rai (1990)Chromosomaltranslocalian1(1;19)resultsinsynlhesisafahomeobox
fusionrnRNAIhalcodesforapotenlialclUmerictranscriplionfactor.CeU60:535-545;BorrowJ.,GoddardA.D.,SheerD.,SolomonE.(1990)Molecularana1ysis
o(acutepromyelocyticleukemiabreakpointclusterregioo00chromosome17.Science249:1577.1580.
íosfodiéster(verCapo3).Assim,umdosfilamentos(chamado
de"filamentolagging")naforquilhadereplicaçãodeverepli-
car-sedescontinuamente,porquea DNA polimerasesópode
adicionaràponta3' deumfilamentodeDNA emcrescimento.
Acélulafazasíntesedofilamentodescontínuosintetizandofrag-
menlOSdeDNA apartirdaponta3' dosprimersdeRNAque
sãocomplementaresaoDNA situadoem5' daforquilha.A re-
plicaçãodo filamentoquandosuaponta5' estánotelômero,
entretanto,éumproblema,porquenãoháDNA paraservircomo
moldeparaosprimersdeRNAalémdapontadocromossomo.
Nestascondições,a cadarodadadereplicação,o filamento
laggingnãopodesereplicaratéapontadocromossomo,eote-
lômeroficacadavezmaiscurto.A manutençãodostelômeros
5'
~::(/~ j
22 ",'
I t~~;õ.
3'
Genes de fator de'crescimento
Receptores de fator de crescimenlo,
proteínas de transduçãode sinal
Oncogenes nucleares
3'
5'
- ~-
~
_~:::C:a~ i!der(22)",
Ph' ",
3'
~~"""'=-
~/~//:er(~)
3'
Flg.16.5AtranslocaçãonocromossomoPhiladelphia.t(9;22I(q34;qm.
OcromossomoPhiladelphia(Ph')éOcromossomoderivativo22,que
trocoupartedeseubraçolongopor umsegmentodocromossomo9q
quecontémo oncogeneABL.A formaçãodeumgenequiméricoBCR-
ABLnocromossomoPh'éo eventogenéticocríticonodesenvolvimen-
todaleucemiamielóidecrônica.
.~
MYC
duranteadivisãocelularéo trabalhode uma ribonucleoproteína
especial,a enzimatelomerase,que usaseupróprio RNA como
molde paraa adiçãode umDNA repetitivonos telômeros,Es-
pécies diferentestêmrepetiçõesdiferentesem seustelômeros.
Nos humanos, a telomeraseadiciona uma repetição de DNA
hexamérica,TIAGGG (Fig. 16.6).
Nas célulasgerminativashumanas,os telômeroscontêmcer-
ca de 15kb de repeliçãohexaméricatelomérica,Duranteo de-
senvolvimento,à medidaqueascélulassediferenciam,o funci-
onamentodatelomerasedeclinae os telômerosseencurtam,le-
vandofinalmenteaumaperdade aproximadamente35 paresde
basesde DNA de repetiçãoteloméricaa cada divisão celular.
Após centenasdedivisõescelulares,aspontasdoscromossomos
ficarão danificadas,e os genessituadospertodos telômerospo-
dem serdeletados.O danoaoDNA, porsuavez, faz comque as
células paremde sedividir e entrememGodo ciclo celular por
meio da via de p53 e Rbl (vera próxima seção).Foi sugerido
que a senescênciacelular, a incapacidadedascélulas normais
dividirem-seindefinidamenteemcultura,podeserumamanifes-
taçãoda perdade funçãodatelomerase.
Em contraste,aexpressãodatelomerasereaparecenascélulas
transformadasem culturae em muitostumores,acentuando,as-
sim, a capacidadedascélulastumoraisdeseproliferaremindefi-
nidamente.Em alguns casos,o surgimentodaatividadede
telomeraseresultademutaçõescromossômicasou genômicasque
aumentamdiretamenteo funcionamentodo genede telomerase.
Em outros.atelomerasepodeserapenasumdosmuitosgenescuja
expressãoé alteradapor umoncogenetransformantede fator de
transcrição,tal comoMYC. Em qualquer umdoscasos,o
reaparecimentodaatividadedetelomeraseestásendousadocomo
uminstrumentodiagnósticoparaocâncernascélulasobtidaspor
biópsia ou aspiraçãocom agulhadelesõescancerosassuspeitas.
Ainda mais importante,o papeldas telomerasesem acentuara
proliferaçãocelularsugerequea inibiçãodatelomerasepodeser
umnovoalvopotencialsignificativoparao tratamentodocâncer.
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Enquantoasproteínascontroladaspor oncogenespromovemo
câncer,emgeralpor mutaçõesdeganhodefunçãoou peloau-
mentoou expressãoimprópriadeumaleio dogene,existem
muitos outrosgenesnos quaisas mutaçõescontribuemparaa
malignidadepor ummecanismodiferente:a perdade íunçãode
-- ._--
'282 GEN~TICA E CÂNCER
A
(TTAGGG)nTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG3'
11I1 I I li 11 I li I1I I I 1111I I 1I
(AATCCC).AATCCCAATCCCAATCCCAA5' TelOmero
B
~rntese descontinuadeDNA("filamentolagging')
Forqullhade (m??~)nm???ITAGGGTTAGGGTTAG 3'
repllcação (AATCCC)nAATCCCAA5'
~Intese continuedeDNA("fllamentoleadlnlf)
c Filamenlolagglngnãopodesereplicardescontinuamente
A..
r )
I I1 I I I (TTAGGG)nTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG3'..
111111 11111111111111 ~ Fi
(AATCCC).AATCCCAATCCCAA5' lamentoleadingreplica-secontinuamente
D
(TTAGGG)nTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG 3'
11111111111
~CAAUCCCAAUC~
Telomer""e A telomerase
(TTAGGG)nTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG3' p~ogr~ssivamentea!"plia
11111I11111 3 dorolamentolaggmg
~CAAUCCCAAUC~ usandoseupróprio
Telomerase RNAcomomolde
(TTAGGG)nTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG 3'
11111111111
~CAAUCCCAAUC~
Telomerase
:..
E
A slntesedescontinuadofilamentolaggingpodecontinuar
I111 ,(TTAGGG)nTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG3'" I ."1111
Flg. 16.6Diagramada replicaçãodotelOmeroeo papeldatelomerase,A. A seqOênciade repetiçãohexaméricaencontradanaspontas
teloméricasdecromossomoshumanos,B e C, Umaforqullhade repllcaçãoque tentareplicaro telOmero,O fragmentodeOkazaki(seta
vermelha)permitea replicaçãodequasetodoo cromossomo,menosda parteterminaldo filamentolagglng,D e E, Telomerase.levando
seuprópriomoldede RNA (5'-CUAACCCUAAC_3').ampliao filamentolaggingnapontado cromossomoe permitea replicação,
ambos os aleios do gene.Tais genes são chamadosde genes
Supressorestumorais (ver Fig, 16.2).Os genessupressorestu-
moraissãoaltamenteheterogêneos.Alguns são verdadeirossu-
pressorestumorais,no sentidode que estãodiretamenteenvol-
vidos naregulaçãodo ciclo celularou nainibição do crescimen-
topelocontatocélula-célula.Os supressorestumoraisdestetipo
foram chamados de genesprotetores (gatekeepen),poisregu-
lamdiretamenteo crescimentocelular.Outrosgenes,chamados
de genesde manutenção (caretakers),estãoenvolvidosemre-
parardanosaoDNA emantera integ'ridadegenOmica.A perda
deambososalelosdosgenesqueestãoenvolvidosem reparar
danos aoDNA ouquebrascromossOmicaslevamindiretamente
ao câncer,poispermitemquemutaçõessecundáriasadicionais
seacumulememproto-oncogenesou emoutrosgenessupresso-
res tumorais.Os produtosde muitosgenessupressorestumoreis
foram isolados e caracterizados(Quadro 16.4).Como os genes
-
.~
supressorestumoraise seusprodutossãopor naturezaproteto-
rtScontrao câncer,espera-sequea compreensãodeleseventu-
~mentelevea métodosmelhoresde terapiaanticâncer.
OsDoisEventosdeOrigemdoCâncer
A existênciade mutaçõesgênicassupressorastumoreisque le-
vavamaocâncerfoi originalmentepropostanadécada1960,
quandosesugeriuquealgumasformasdecâncerhereditário
podiamser iniciadasquandoumacélulaemumapessoa
helerozigotaparaumamutaçãonalinhagemgerminativasofria
umasegundamutaçãosomática,tornando,assim,acélula
homozigotaparamutaçõesdeperdadefunçãoemumgene
supressortumoraleoriginandoumtumor.A perdadeambosos
alelosdeumgenesupressortumaraltambémtemumpapelim-
portantenapatogeniademuitoscâncerescomunsesporádicos,
embora,nestecaso,ambososalelossejaminativadospordois
eventos somáticos queocorremna mesma célula. Esta hipótese
dos"dois eventos" foi aplicadapelaprimeiravezparaexplicar
dequemaneiracâncerestaiscomooretinoblastomapodemocor-
rertantonasformashereditáriaquantoesporádica,mastemsido
amplamenteaceitacomoummodeloimportanteemmuitoscân-
ceresfamiliares,incluindo a poliposefamiliar do cólon; o cân-
cerde mamafamiliar; a neurofibromatose,tipo I (NFI); o car-
cinomahereditárionão-poliposedocólonea formararadecân-
cerfamiliarconhecidacomo s{ndromedeLi-Fraumeni.Embora
emcadaumdestesdistúrbiosaherançaautossomicadominante
QUADRO 16-4
Produtos de Genes Supressores Tumorals Selecionados
GeneSupressorTumoral ProdutoGênicoePosslvelFunção
pIlO
Regulaçãodociclocelular
RBI
TP53 pS3
Reguloção do ciclo celular
BRCAI, BRCA2 Brcal,Brc02
Participanorespostaàsquebras
bifilamentaresdoDNA
NFI Neurofibromina
ProtelnaotivadomdeGTPase
NF2 Merlin
Ligamol~culasdesuperfície
celular00citoesqueleto
DCC Dcc
Receptordemol6:ulosdeorientação
axona!(ne!rinas)
VHL Vhl ,
Partedocomplexodealongomento
transcricional
MLHI, MSH2 Mlhl, Msh2
Reparodemaupareamentode
nucleotrdeosentrefilomentos
doDNA
GEN~TICAE CÂNCER I 283
de umgenemuladoem geralsejaa regra,a perdade funçãode
ambasascópiasdo genesupressortumoralresponsávelé neces-
sáriaparao desenvolvimentodo tumor.A explicaçãodesteapa-
renteparadoxoéqueascélulasheterozigotasparaumamutação
aindatêm umacópia funcionalde um genesupressortumoral,
queésuficienteparaproduzir um fenótipocelularnoomal.En-
tretanto,umacélulanaqualumacópiajá estejaalteradaou per-
didapelaherançadeumamutaçãonalinhagemgerminativaper-
derásuacapacidadedesuprimiro desenvolvimentotumoralse,
por acaso,perdero funcionamentodo outroalelo restante.Este
"segundoevento"em geralé uma mutaçãosomática,emboraa
perdadefunçãosemmutação,tal comoocorreno silenciamento
transcricional,tambémtenhasido observadaem algumascélu-
lascancerosas(veremseguida).O segundoeventopodecausar
umtumorsemprequeocorreremumadasnumerosascélulasde
um tecido.Por estemotivo,os tumoresiniciais nass{ndromes
hereditáriasassociadasàperdadegenessupressorestumoreisem
geralsurgemváriasvezesno mesmotecido.Em contraste,nas
formas esporádicasde câncer decorrentesda perda de gene
supressortumoral,provavelmenteapenasumaúnicacélula so-
fre umeventotãoraroquantoduasocorrênciasnamesmacélu-
la.Os cânceresgeralmentesãomonoclonais,e o tumororiginal
surgeem um único local no tecidoafetado,emborapossafor-
marmetástasesdepois.
O modelodedois eventosé hoje amplamenteaceitocomo a
basetantodoscâncereshereditárioscomoesporádicosquesur-
gemdemutaçõesquecausamperdadefunçãodeambasascópi-
DistúrbiosnosQuaiso GeneEstáMetado
Familiar
Retinoblastomo
Esporádico
Retinoblastoma,carcinomosde
pequenac~luladopulmão
SlndromedeLi-Fmumeni Câncerdepulmão,câncerdemoma
Câncerdemama
familiar
Câncer de mama,câncer ovariano
Neurofibromatose,
tipoI
Desconhecido
Neurofibromatose,
tipo2
Schwannomasesporádicose
meningiomas
Desconhecidos Câncercolorretal
Van Hippel-Lindau Carcinomadecélulaclararenal
Câncer hereditário
não-polipose do cólon
Câncer COIOITOIOI
284 , GENÉT:C.,ECÂNCER
asdeumgcne;upre550rtumoraldentrodeumacélula.Recen-
temente.ateoriatevedeserampliada,quandosedescobriuquc
umsegundoeventonoalelonormalnemsempreénecessaria-
menteumamutação.O silenciamentodevidoàmetilaçãoex-
cessivadoD:-:A.a5Soci3doaumaconfiguraçãodecromatina
ie.:hadaeperdadeacessodosfatoresdetranscriçãoaoDNA
I,'erCaps.3 e 10),temsidovistocomosendoumimportante
mecanismomolecularalternativoparaaperdadefunçãodeum
genesupres,orrumoral.Comoumaalteraçãonofuncionamento
deumgenede,idaàmetilaçãoétransmitidaestavelmentepor
mitose,elasecomportacomoumamutação.Comonãohá
mudançanopróprioDNA, entretanto,elaéchamadadeuma
mudançaeplgenéticaemvezdenão-genética.O silenciamen-
toepigenéticodaexpressãogênicaéumfenômenonormalque
explicafenômenostãodiversosquantoainativaçãodoX (ver
Caps.5e 10),o illlprilJlÍllggenômico(verCapo5)eamanu-
tençãodeumrepertórioespecializadodeexpressãogênicano
desenvolvimentoenamanutençãodadiferenciaçãodetecidos
específicos(verCapo17).
GenesSupressoresTumoraisemSíndromes
deCâncerAutossômicasDominantes
RE-:SOBLASTO~~';
O retinoblastoma.o protótipodasdoençascausadaspormuta-
çãoemumgenesupressortumoral,éumrarotumormalignoda
retinaemcrianças,comumaincidênciadecercadeI em20.000
nascimentosIFig. 16.7).Ao diagnósticodeumretinoblastoma
emgeraldeveseseguiraremoçãodoolhoafetado,emboratu-
moresmenores,diagnosticadosemestágioinicial,possamser
tratadoscomterapialocal,demodoapreservaravisão.
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I..t:;:t;-""
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t~~;
I
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..<A-\..~
.,-
Fig. 16.7Retinoblastomaemumamenina,mostrandoumreflexo
bróc:onoolho afetadoquandoa luzrefletediretamentedasupero
fie: ;0 tumor.(Fotopor cortesiade B. L. Gallie.The Hospitalfor
S!C':hildren,Toronto.)
Cercade40%doscasosderetinoblastomasãodaformahe.
reditária,naqualacriançaherdaumalelomutantenolocusde
retinoblastoma(RBI) pelalinhagemgenninativa.Umamutação
somáticaououtraalteraçãoemumaúnicacéluladaretinaleva11
perdadefunçãodo aIelonormalrestante.iniciando,assimo
desenvolvimentodo tumor(Fig. 16.8).O distúrbioéherdado
comoumacaracterísticadominante,poiso grandenúmerode
retinoblastosprimordiaisesuarápidataxadeproliferaçãotorna
muitoprovávelqueumamutaçãosomáticavenhaaocorrerelll
umoumaisdosmaisde10"retinoblastos.Assim,osheterozigOlos
parao distúrbioemgeralsãoafetadospormúltiplostumores
freqüentementeatingindoambososolhos.Entretanto,apenetrãn:
ciadoretinoblastoma,emboraalta,nãoécompleta,poisaocor-
rênciadosegundoeventoéumaquestãodeacaso.
Osoutros60%doscasosderetinoblastomanãosãohereditá.
rios(esporádicos).Nestescasos,ambososalelosRBI emurna
únicacéluladaretinaforaminativadospormutaçõessomáticas
independentes.Comoesteéumeventoraro,emgeralháapenas
umúnicotumorcIonal(oretinoblastomaéunilateral),eaidade
médiadeinícioémaistardiaquenascriançascomaformahere-
ditária(verFig. 16.8).Paraaconsultagenética,umoutroponto
importanteéque15%dospacientescomretinoblastomaunila-
teraltêmotipohereditário,masachanceédequesedesenvolva
umtumoremapenasumdosolhos.
As criançascomretinoblastomahereditáriotêmumrisco
muitoaumentado(400vezes)dedesenvolvertumoresmesenqui-
mais,tais comosarcomasosteogênicos,fibrossarcomase
melanomas,noiníciodavidaadulta.O riscoémuitomaisalto
seacriançativerrecebidoradioterapia.
O geneRBI foimapeadonocromossomo13,nabandaI3q14.
Emumapequenaporcentagemdepacientescomretinoblastoma,
a mutaçãoherdadadeve-sea umadeleçãocitogeneticamente
detectáveloutranslocaçãodestapartedo cromossomo13,um
achadoquefoi instrumentalparasituaro geneRBI nestelocal.
Setaismudançascromossômicastambémperturbaremosgenes
adjacentesaoRBI, podemlevara característicasdismórficas,
alémdoretinoblastoma.
O geneRBI expressa-seemmuitosoutrostecidosalémda
retina,emboraaperdadeRBI inicietumoresapenasnaretinae,
maistardenavida,emumpequenonúmerodesltiossecundári-
os (levandoa um sarcomaosteogênico,fibrossarcomae
melanoma).O motivodestaespecificidadetissularédesconhe-
cido.O produtodogeneRBI, descritocomopilO Rbl (uma
proteCnacom110quilodáltonsdetamanho),tambémestáausente
ou mutadoemváriaslinhagenscelularesderivadasdealguns
outrostumoresdurantesuaprogressão(verQuadro16.4).
A proteínapilO RbI éumafosfoproteCnaqueéhipofosfori-
ladaeentãohiperfosforiladaemdiferentesestágiosdocicloce-
lular.EmseuestadohipofosforiJado,elabloqueiaaprogressão
dociclocelularnolimiteentreG, eS, inibindoassimaentrada
nafaseS,ligando-sea- einativando- fatoresdetranscrição
quepromovema síntesedeDNA. À medidaquepilO Rbl se
tomaprogressivamentemaisfosforilada,elaliberaseusparcei-
rosdeligaçãoàproteCna,permitindoaentradadacélulanafase
S. É entãoprogressivamentedesfosforiladaduranteo cursodo
ciclocelular,oquepermitequeelavoltea funcionarcomo.um
bloqueioàentradana"faseS dopróximociclocelular.A perda
dogeneRBI privaascélulasdeumimportantepontodecontro-
lemitóticoepermiteumaproliferaçãodescontrolada.OgeneRBI
éumprotótipodegenesupressortumoralprotetor(gatekeeper).
Perda de Heterozlgose.Os geneticistasqueestudamos
polimorfismosdeDNA naregiãopróximaaolocusRBI fizeram
umadescobertagenéticaincomum,masaltamente.significativa,
,..-
Mendellana
Mutaçãonalinhagemgerminativa
1~Mutaçãosomática
Tumores múltiplos
Bilateral
Inicio precoce
GENÉTICAE CÂNCER 285
Esporádica
Genenormal
I ~ Mutaçãosomáticar Mutação somática
Tumorúnico
Unilateral
Inicio tardio
Flg. 16.8Comparaçãodas formasmendelianae esporádicade câncerestaiscomoo retinoblastomae apoliposefamiliardo c610n.Os
mecanismosde mutaçãosomáticasãoapresentadosna Fig. 16.9.Vero textoparadiscussão.
quandoanalisaramosalelosvistosnotccidotumoraldepacien-
tescomretinoblastomaherditárioeesporádico.As pessoascom
retinoblastomaqueeramheterozigotasemtecidosnormais,tais
comoemsuascélulassanguCneas,tinhamtumoresquecontinham
alelosdeapenasumdeseusdoiscromossomosI3 homólogos,
revelandoumaperdadeheterozigose(LOH)parapartesde13q
naregiãodogene.Noscasosfamiliares,osmarcadoresmanti-
dosdocromossomo13eramaquelesherdadosdogenitorafeta-
do,istoé,ocomumaleloRBI anormal.Assim,LOH representa
osegundoeventodoaIelorestante.LOH podeocorrerpordele-
çãointersticial,masexistemoutrosmecanismos,taiscomore-
combinaçãomitóticaounão-disjunção(Fig. 16.9).LOH é o
mecanismomutacionalmaiscomumpeloqualo alelorestante
RBI normalé perdidonosheterozigotos.QuandoLOHnãoé
vista,osegundoeventoemgeraléumasegundamutaçãogênica
somáticaou,ocasionalmente,a inativaçãotranscricionaldeum
alelonão-mutadopormeiodemetilação.LOH éumacaracterís-
ticadeváriosoutrostumores,tantoherdáveisquantoesporádi-
cos,egeralmenteéconsideradaumaevidênciadaexistênciade
umgenesupressortumoral.mesmoquandoestegeneédesco-
nhecido(Quadro16.5).
SINDROME DE lI-FRAUMENI
Existem"cãnceresfamiliares"rarosnosquaisháumahistória
marcantedemuitasformasdiferentesdecâncer(incluindovári-
ostiposdesarcomaósseoedetecidosmoles,cãncerdemama,
tumorescerebrais,leucemiaecarcinomaadrenocortical),que
. afetamváriosmembrosdafamniaemumaidadeincomumente
jovem,herdadosdemodoautossômicodominante(Fig.16.10).
Estefenótipoaltamentevariáveléconhecidocomoasíndrome
deLi-Fraumeni(LFS).Comoo genesupressortumoralTP5.3
quecodificaaproteínap53estáinativadonasformasesporádi-
casdemuitosdoscânceresencontradosnaLFS, TP53foiconsi-
deradoumcandidatoparaogenedefeituosonaLFS. A análise
doDNA deváriasfamíliascomLFS confirmouestahipótese.
Osmembrosafetadosdemaisde70%dasfamniascomLFS de
~
fato possuíam uma forma mutantedo gene TP53 como uma
mutaçãode linhagem germinativa.Assim. LFS é uma forma
extremade um grupo de cânceresqueocorremtantona forma
esporádicaquantona forma familiar. Como visto tambémno
retinoblastoma,umadasduasmutaçõesnecessáriaspara inati-
varo geneTP53 estápresentenalinhagemgerminativana LFS
familiar. enquantona formaesporádicaambasasmutaçõessão
eventossomáticos.
A proteínap53é umaproteínadeligaçãoaoDNA queparece
serumcomponenteimportantedarespostacelularaosdanosno
DNA. Além de serumfatordetranscriçãoqueativaa transcri-
çãodegenesqueparamadivisãocelularepermitemo reparode
danosaoDNA, ap53pareceestarenvolvidanainduçãodaapop-
tosenascélulasque sofreramdanosirreparáveisno DNA. Por-
tanto,aperdadefunçãodep53permitequeascélulascomDNA
danificado-sobrevivame sedividam,propagando.assim,muta-
ções potencialmenteoncogênicas.
NEUROFIBROMATOSE, TIPO I
A NFI é umdistúrbioautossõmicodominanterelativamente
comum,queafetaprimariamenteosistemanervosoperiférico
eemgeralécaracterizadoporgrandesnúmerosdeneurofibro-
mas(verCapo5).Emboraestescrescimentossejambenignos,
umaminoriadepacientescomNFI tambémapresentaumain-
cidênciaaumentadademalignidades,taiscomoneurofibrossar-
coma.astrocitoma,cânceresdecélulasdeSchwanne CML
infantil.O crescimentocelularanormalobservadonaNFI su~
gerequeogenenor~alpossafuncionarnaregulaçãodadivi-
sãocelularnotecidoneural.
OgeneNF/'foimapeadonobraçolongoproximaldoeromos-
somo17porestudosdeligaçãofamiliaresubseqüentementefoi
cIonadopelaaplicaçãodeváriasestratégiasdecIonagem
posicionalapresentadasnoCapo8.A inspeçãodaseqüênciado
geneNFl eseuprodutoproteicodemonstraramumahomologia
significativaaproteCnasqueativamaatividadeGTPasedopro-
dutooncogênicoRAS(vermaisatrás).Esteachadosugereforte-
286 I GENÉTICA E CÂ.';CER
LocusA
$
1
RBI rb
LocusB 1 $;
Genótipo
constitucional
Perda
cromossOmica
$7 $: f7 $: $:-$7 f7
Flg. 16.9Os mecanismoscromossômicosque podemlevara umaperdade heterozigosede marcadoresde DNAnogenesupressortu.
moral- ou pertodele- emumapessoaheterozlgotaparaumamutaçãoherdadanalinhagemgerminativa.ilustradonocasodogene
do retinoblastomanocromossomo13q.Os eventoslocais,tais comomutação,conversãogênicaou silendamentotranscriclonal,entre-
tanto.podemcausarperdade funçãodeambosos genesRBI semproduzirLOH. RBI + é o aleIo normale rbé o alelo mutante.
menteque OprodutonormaldeNFI interagecom um membro
da família gênicaRAS pararegulara atividadeproliferativa em
célulasnormais.O genemutanteNFl pode,então,falhar no que
diz respeitoaregularo crescimentonascélulasnormaisdasquais
sederivamos neurofibromas,levandoa umcrescimentoimpró-
prio e à formaçãode tumor.
Este modelo sugerequeNFl sejaum genesupressortumo-
ral. Por analogiacom outrasmutaçõesgênicas de supressores
tumoraisherdadosde formadominante,seria necessáriaa per-
da ou a inativação do alelo normal restanteno locus NF 1 para
explicaro desenvolvimentodetumoresnospacientescom NFI.
Emalgunscasosde tumoresmalignos de célula de Schwann e
leucemia mielóide juvenil, mas nãoem todos, demonstrou-se
LOH do aleio normal de NFl nos tecidos tumorais, mas não
nos tecidosvizinhos. O achadodeLOH paraOgenenormalNFl
em algunsdestestumoresnãoexclui o papeldemutaçõesmúl-
tiplas em outros genes levando a uma divisão celular
desregulada(ver Fig. 16.1).
CÂNCERDEMAMAFAMILIARDEVIDOA
MUTAÇOESEM BRCAI E BRCA2
O câncerdemamaécomum.Os estudosepidemiológicosbase-
adosem populaçõesmostraramqueaté10%de todasasmulhe-
res nos EUA desenvolverãocâncerde mamadurantea vida.O
câncerde mamahá muito foi reconhecidocomotendoumforte
componentegenético.O risco de umamulherdesenvolvercân-
cer de mamaé aumentadoem atétrêsvezesse um parenteem
primeiro grau for afetadoe em até 10vezesse mais de umpa-
renteem primeiro grau for afetado.Estesriscosfamiliaresau-
mentamaindamaisseo início dadoençanoparenteemprimei-
ro grau afetadotiver sido aos 40 anosdeidade ou menos(Fig.
16.11).Emboraaté20%detodososcasosdecâncerde mama
possamterumcomponentegenéticosignificativocomopartede
um modo de herançapoligênicoou multifatorial(ver Capo15),
umapequenaproporçãodecasosparecesedevera umapredis-
posição mendeliana herdada dominantementeao câncer de
Quadro 16-5
Exemplosde RegiõesCromossômlcasque ApresentamFreqüenteLOH RepetidaemTumoresParticulares
GeneSupressor
TumoralAssociadoRegiãoCromossômica Distúrbio(s)
lq
3p
5q
13q
17p
18q
Carcinomademama
Carcinomadepequenacéluladopulmão
Poliposefamiliardocólon;carcinomacolorretal
Retinoblastoma;carcinomademama;osteossarcoma
Carcinomacolorretal;carcinomademama
CarcinomacoloITetal
Desconhecido
Desconhecido
APC
RBI
TP53
DCC
--
~
11
111
IV
V
CDCãncerdemama () Sarcoma
GENÉTICAECÂNCER, 287
2
~ Outrasneoplasiasmalignas
Flg. 16.10 Umheredogramadasrndromede Li-Fraumeni.no qualocorreramcâncerde mama.sarcomae outrostumoresmalignos.São
mostradasas idadesdediagnóstico.(Redesenhadode Li F.P. 119881Cancerfamilies:Humanmodelsof susceptibilityto neoplasia- the
RichardandHlndaRosenthalFoundationawardlecture.CancerRes48:5381-5386.)
mama.Estas fammascompartilhamcaracterísticasde câncer
familiar(emoposiçãoaoesporádico):váriaspessoasafetadasna
fanu1ia,idadeprecocede infcio edoençabilateralfreqüente.
Os estudosde ligação genéticanas fammascom câncerde
mamafamiliar deinício precocelevaramà descobertade muta-
çõesem dois genesqueaumentama suscetibilidadeao câncer
demama:BRCAI, nocromossomo17q21,eBRCA2. nocromos-
somo13q12.3.Juntos,estesdoisloci sãoresponsáveispor cerca
demetadee umterçodo câncerdemamafamiliar autossômico,
respectivamente,maspormenosde5% detodosos cânceresde
mamanapopulação.Hoje, muitosalelosmutantesde ambosos
genesjá foramcatalogados.As mutaçõesemBRCAI e BRCA2
tambémestãoassociadasaumaumentosignificativonoriscode
câncerovariano nasmulheresheterozigotas.As mutaçõesem
BRCA2,masnãoemBRCAl. tambémsãoresponsáveispor 10%
a20%detodososcasosdecâncerdemamamasculino,uma
doençararaque afetamenosdeO,I%doshomens.
Os produtosgênicosdeBRCAl e BRCA2 são proteínasnu-
clearescontidasdentrodomesmocomplexomultiproteico.Este
complexo foi implicado na resposta celular às quebras
bifilamentaresdo DNA, talcomonormalmenteocorredurantea
recombinaçãohomólogaou anormalcomo resultadode danos
aoDNA. Como sepoderiaesperarde qualquergenesupressor
tumoral,o tecidotumoraldasheterozigotasparamutaçõesem
BRCAIeBRCA2demollstramLOHcomperdadoalelonormal.
Penetrâncla das Mutações BRCA1 e BRCA2. A detecção
pré-sintomáticade mulheresemriscode desenvolvercâncerdé
mamacomoresultadodealgumdestesgenesdesuscetibilidadeé
umobjetivoimportantedaspesquisasatuais,tantoem casosfa-
miliaresquantonograndenúmerodecasosesporádicos.Parafins
detratamentoe consultagenéticadapaciente,seriaextremamen-
.0 1.
tebenéficoconheceroriscoduranteavidaparao desenvolvimento
decâncerdemamaempacientesportadorasde determinadasmutaçõesnosgenesBRCAI eBRCA2. comparadocomo riscona
populaçãoem geral(Fig. 16.12).Os estudosiniciais mostraram
um risco de mais de 80% de câncerde mamaaos 70 anosem
mulheresheterozigotasparamutaçõesBRCAI e BRCA2.Estas
estimativasforambaseadasno risco de desenvolvercâncerem
parentesfemininosdentrodefamniasavaliadasporqueo câncer
demamajá haviaocorridomuitasvezesnosmembrosfamiliares.
Isto é,amutaçãoBRCAl ouBRCA2 eraaltamentepenetrantenas
portadoras.Quandoestimativassimilaresderiscoforamfeitasem
estudosbaseadosempopulações,entretanto,nosquaisasmulhe-
resportadorasdeBRCAI e BRCA2 nãoforamselecionadaspor-
queerammembrosdefamiliasnasquaisjá haviamocorridomui-
toscasosdecâncerdemama,asestimativasderiscoforammeno-
rese variaramde45%a60%aos70 anos.A discrepânciaentreos
estudosbaseadosemfarm1iascommúltiplasocorrênciasda do-
ençadecorrentesdaaltapenetrânciadosalelosmutanteseoses-
tudosde mulheresidentificadaspor triagempopulacionale não
porhistóriafamiliarsugerequeoutrosfatoresgenéticosouambi-
entaispodemter um papelna penetrânciafinal das mutações
BRCAI eBRCA2 emmulheresheterozigotasparaestasmutações.
CÁ:-;CER DE CÓLON FA.\ULlAR
Pollpose Familiar do' Cólon. O câncer colorretal, uma
malignidadedoepitéliodocólonedoreto,éumadasformasmais
comunsde câncer.Ele afetamais de 150.000pessoaspor ano
apenasnosEUA e é responsávelporcercade 15%de todosos
cânceres.Uma pequenaproporçãodecasosde câncerdecólon
deve-seàcondiçãoautossômicadominantepoliposefamiliar do
cólon(tambémconhecidacomopoliposeadenomatosafamiliar
288 I GENÉTICAECÀNCER
Risco cumulativo de desenvorvercâncer demama
25
o
Age29 Age39 Age49 Age59 Age69 Age79
Idadedaconsulente
Idadedosparentesquandododiagnósticodecâncerdemama
20.29 50.59
30-39 --- 60-69
- 40.49 ---70-79
- Populaçâogeral
Flg.16.11Riscosdecâncerdemama.Riscocumulati'.'o.comaida-
de.deumaconsulentequedesenvolveucâncerdemamaquandoum
parenteemprimeirograutevecâncerdemama.O riscoparaa
consulenteaumentadiretamentecomsuaidadeeinversamentecom
aidadenaqualo parenteemprimeirograufoiprimeirodiagnostica-
docomcâncerderr.ama(AdaptadodeClausE.B..RischN..Thomp-
sonW. D. 119941.A'Jtosomaldominantinheritanceof early-onset
breastcancer.Implica!lonsforriskprediction.Cancer73 643.651.)
ou FAP) e suasubvariante,a síndromedeGardner..-\FAP tem
umaincidênciadecer~ade I em 10.000.
Nos heterozigotosparaFAP, vários p61iposadenomatosos,
queemsi sãocrescimentosbenignos,desenvolvem-senoc610n
duranteasprimei"., duasdécadasde vida. Em quasetodosos
casos,um ou mai>póhj'os tomam-semalignos.A remoçãoci-
rúrgica do c610nIcok~tomia) impedeo desem'olvimentoda
malignidade.Como estedistúrbioé autossômicodominame,os
parentesde pessoasafetadasdevemserexaminadosperiodica-
mentepor colonoscopia.O generesponsável.APC. foi isolado
porclonagempo~icionalap6so locusdadoençasermapeadono
cromossomo5q.tantuporestudosgenéticosnos familiaresafe-
tados (ver Cal'. 8) quanto pela demonstração de perda de
heterozigosenostum"resdoc610n.A síndromedeGardnertam-
bémsedevea mutaçõe,.emAPC eé,ponamo,alélicaàFAP. Os
paciemescom slndromcdeGardnertêm,alémdospóliposade-
nomatososcom transformaçãomalignavistosna FAP, outras
anomalias,incluindoosteomasdamandíbulaedesmóideos,que
são tumoresquesurgemnosmúsculosdaparedeabdominal.
O APC codifica uma proteínacitoplasmáticaque regulaa
proteínabifuncionalconhecidacomo,B-catenina.A ,B-catenina
servetantocomo ligaçãoemrea partecitoplasmáticadasmolé-
. culastransmembranaresdeadesãocelular,taiscomoascaderinas,
e o citoesqueletode actinaquantocomo ativadorada transcri-
ção (Fig. 16.13).Sobcondiçõesnormais,quandoa camadaepi-
telial colônicaestáintatae a proliferaçãocelularnãoé necessá-
ria,a maioriadasJ3-cateninasestápresenteemumgrandecom-
plexoproteicocom a E-caderina.O APC induz aproliferaçãoe
a subseqüentedegradaçãode qualquerJ3-cateninanão-ligada,
mantendoassimosníveisde,B-cateninanacélulabaixos.A per-
da deAPC levaao acúmulode,B-cateninacitoplasmáticalivre,
queé translocadaparao núcleoeativaatranscriçãodegenesde
~
proliferaçãocelular,incluindoMYC, o mesmogenequ~~
hiperexpressonofinfomadeBurkiu.
CâncerHeredItárioNão-pollposedoCólon.Cercade2'i,
a4%doscasosdecâncerdec610nsãoatribuíveisaumgrupode
síndromesdecâncerfamiliarconhecidocomocâncerheredi~.
rionão-poliposedocólon(HNPCC).O HNPCCécaracteriza..
doporherançaautossômicadominantedecâncerdec6lonque
ocolTeduramea vidaadulta.masemumaidaderelativamente
joveme semos p6liposadenomatososvistosnaFAP. Os
heterozigotosmasculinosparaumgenemutanteHNPCCtêmum
riscodecercade90%dedesenvolvercâncerdoc610ndurantea
vida.Asmulheresheterozigotastêmumriscoumpoucomenor.
decercade70%.mastêmaproximadamente40%deriscode
câncerendometrial.Tambémexistemriscosadicionais,de10%
a20%,decâncerdasviasbiliareseurináriasedeovário. .
O HNPCC é um grupodecinco slndromesfamiliaressimila-
res(HNPCCI atéHNPCC5) causadaspor mutaçõesem umdos
cinco genesdiferentesdereparodeDNA responsáveisporrepa.'
rar segmentosde DNA nosquaiso pareamentocOITetodebases
deDNA (A comT, C com G) foi violado(verCaps. 6 e 8). Estes
genes, conhecidos como MLH/, MSH2. PMSLl, PMSL2 e
MSH6, sãolodosdesignadospor suasimilaridadede seqüência
a umgrupodegenesmicrobianosquecodificamasenzimasres-.
Riscocumulativodecâncerdemama
40 45 50 55 60 65 70 75 80
Idadedoprobando
111 Portadorade
mutaçãoem
famíliascom
altapenetrância
Flg. 16.12Riscocumulativode câncerde mama.com a idade,de
mulheresportadorasde mutaçãoem BRCAIou BRCA2.calculado
usando-sedadosdefamCliascomaltapenetrânciaparaa mutação
(barraswrmilf,as).O risco é comparadocom o risco de câncerde
mamanapopulaçãoemgeral(barrasprelos).bemcomocomo riscO
estimado(:!:52%)aos 70anosparacãncerde mamaem umapor-
tadorademutaçãoBRCAIouBRCA2identilicadaportriagempopu-
lacional(barrarosa)enãoemfamCliascomaltapenetrância.Vero
texto.(AdaptadodeKingM.C.,RowellS..LoveS.M.1199311nherited
breastandovariancancer.Whataretherisks?Whatarethechoices?
lAMA269,1775-1980;FordD.,EastonD.F..StraltonM..i( 01119981
Geneticheterogeneityand penetranceanalysisof the BRCAIand
BRCA2genesin breastcancerfamilies.TheBreastCancerLinkage
Consortium.Am I HumGenet62,ó76-689;BrodyL. C.. BieseckerB.
B.II9981BreastcancersusceptibilitygenesBRCAIandBRCA2.Me-
dicineIBaltimore,.n208-226.)
I População
geral
o Portadorademulação
detectadaportriagem
populacional
.........
Citoplasmática
-ce
Cinasede I ~ APC
serina-Ireoninar r:
W
~
Degradação
GENÉTICAE CÂNCER I 289
Flg. 16.13 Diagrama esquemáticoda interaçãodo produtodo geneAPC ej3-catenina.A j3-cateninaformaumcomplexocomamolécula
deadesão celular E-catenina. A j3-catenina também existe livre no ciloplasma. onde é marcada pelo produto do gene APCpara degrada-
çãoporfosforilaçãopor uma dnase deserina/treonina.ou entranonúcleoeativaatranscriçãodegenesoncogênicos.taiscomoo MYC.
ponsáveispeloreparodemaupareamentoentreos filamentos
complementaresdeDNA. Emboratodososcincogenesestejam
implicadosnoHNPCC emfamOiasdiferentes,MUf/ eMSH2
juntossãoresponsáveisporcercade60%a 70%doHNPCC,
enquantoosoutrosforamencontradosemapenasalgunspoucos
pacientesraroseestãoassociadosaumgraumenordedeficiên-
ciadereparodemaupareamento.OsgenesHNPCC sãoprot6-
tiposdegenessupressorestumoraisdemanutenção(carctaker).
Comoemoutrosgenessupressorestumorais.opadrãodeherança
autossômicadominantedeHNPCCsurgepelaherançadeumalelo
mutanteseguidodemutaçãoouinativaçãodoalelonomla1restante
emumacélulasomática.Nonívelcelular.ofen6tipomaismarcan-
tedascélulasquenãotêmambososalelosdestesgeneséumau-
mentoenormedemutaçõesdepontoenainstabilidadedossegmen-
tosdeDNA contendorepetiçõesdeseqüênciassimples,taiscomo
(dA),oupolimorfismosdemicrossatélite(verCal'.6).O DNA
microssatéliteétidocomosendoparticulannentevulnerávelaomau
pareamentoporqueodesalinhamentodofilanlentosendosintetiza-
donofilamentomoldepodemocorrermaisprontamentequando
cunasrepetiçõesdeDNA emt:mdemsãosintetizadas.Tal instabi-
lidade.chamadadefen6tipoerrode replicaçãopositivo(ou
RER+),ocorreemduasordensdemagnitudedefreqüênciamaior
nascélulasquenãotêmambasasc6piasdeumgenedereparode
maupareamento.O fen6tipoRER+ é facilmentevistonoDNA
comotrês,quatrooumesmomaisalelosdeumpolimorfismode
microssatéliteemumúnicoDNA tumoraldeumapessoa(Fig.
16.14).Avalia-sequeascélulasqnenãotêmambasasc6piasdeum
genedereparodemaupareamentopodemlevar100.000mutações
dentroderepetiçõessimplespelogenoma.Mutaçõesoncogênicas
secundáriasàinstilbilidadederepetiçãopodemocorreremqualquer
númerodegenes:pelomenosdoisdestesgenesforamisoladose
caracterizados.O primeiroéAPC. cujafunçãonormalepapelna
FAPjá foramdescritos.O segundoéogenequecodificaoreceptor
defatorbeta11transformantedecrescimento(fGF-J3!I).TdF<-l3lI,
umacinasedeserinaltreoninaquetemumaatividadedecontrolede
crescimentopelafosforilaçãodemoléculassinalizadorasseguintes.
temumtrechode 10adeninasquecodificamtrêslisinasemsua
seqüênciacodificante.A deleçãodeumaoumaisdesl.1Sadeninas
emambososalelosdogeneocorrecomaltafreqüêncianascélulas
I
~
RER + eresultaemmudançadematrizdeleiturae perdadefunção
destereceptor.ComoilustradodemodogeralnaFig. 16.1,asmuta-
çõesoncogênicasdecorrentesdeinstabilidadederepetiçãopodem
produzirmuitasdasmutaçõesquepermitemque umacélulanor-
malsetometotalmentemaligna,acélulacancerosametastática.
LINFOMA HEREDITÁRIO COM PERDA DE EXPRESSÃO
DE GENES SuPRESSORES TuMORAIS PRÓ-APOPTÓTICOS
A síndrome linfoproliferativa auto.imune.(ALPS) é umarara
condiçãoautossômicadominantecaracterizadapor intensalinfa-
denopatiaeesplenomegalia,particulannentenainfância,edesen-
volvimentodefenômenosauto-imunes,taiscomotrombocitopenia
Marcador n"1
N T
Marcador n"2
N T
Marcador n"3
N T
~~
--
~-< --<
~!!!!!!!!!!!
~-
!!!!!!!!!!!!!!!--o(
~-<
~-<
.~!!!!!!!!!!!!!!
Flg.16.14Eletroforeseemgeldetrêsmarcadorespolimórficosde
microssatélitesdiferentesemamostrasnormal(N)etumoral(TI
deumpacientecomumamutaçãoemMSH2einstabilidadede
microssatélite.Emboraomarcadorn.'2nãoapresentediferença
entreostecidosnormaletumoral.agenotipagemcommarcado-
resn.~I e 3revelaalelosextras. algunsmenorese algunsmaiores
queosalelospresentesnotecidonormal(si'aswrmill,as).
*20
i 151
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290 I GENtTICAE cANC.~
mediadaporanticorpooua::emiahemolftica.Emboraasmanifes-
taçõesdestacondiçãosejamprimariamenteasde aUlo-imunida-
de,oslinfomasdecélulaB edeHodgkinforamdescritoscomuma
freqüênciaaumentadade 14e50 vezes,respectivamente.
Na ALPS, a anomaliaprimáriaestáno mecanismode apop-
tosedo linfócito mediadopelo receptorfase seu ligando. fas-
ligando.Tanto fas-ligandoquantofas são homotrfmeros.As
mutaçõesdominantesnegativas(verCapo12)em um alelo de
ambososgenesquecodificamestasmolécu]ascausamperdade
funçãodoreceptorou seuligando.resultandoemdeficiênciade
sinalizaçãoapoptóticae intensaexpansãodelinfócitosT imatu-
ros.conhecidoscomocélulasduplo-Degativas(porquenãotêm
tantoosmarcadoresdesuperfíciecelulardeT -helperrr4] quanto
deT-supressor[T8]).Não sesabeexatamentecomoestedefeito
naapoptosedelinfócitosT podelevaraumaumentodefreqUên-
cia deváriostiposde linfomas,maspodeserem funçãode um
aumentoacentuadodonúmerodecélu]asquepodemservircomo
alvosparamutaçãoe, portanto,transformaçãomaligna.
SíndromesdeInstabilidadeCromossômica
Quatrosíndromesrarasautossômicasrecessivasde instabilidade
cromossômicamencionadasnoCap.9,ataxiateJangledasia,ane-
mia deFanconi,SÚldromedeBloeme xerodennaplgmentoso.
estãoassociadasa umriscoaumentadodemalignidade,particu]ar-
menteleucemia,ou. no casodo xerodermapigmentoso.cânceres
depelenasáreasexpostasaosol(verQuadro9.6).Clinicamente.as
radiografiasdevemserusadascomextremacautela,oununca,em
pacientescomataxiatelangiectasia,anemiadeFanconiesíndrome
deBloom.Além disso.aexposiçãoàluzdosoldeveserevitadaem
pacientescomxerodermapigmentoso.
EmboraasuscetibiJidadeadanoscromossômicosedeDNA pelos
raiosX. pelaluz u]travioletaou poralgunsagentesquímicose a
suscetibilidadeà malignidadevistl nestassíndromesnãoestejam
totllmenteexplicadas.osgenesparamuitosdelasforamisoladose
demonstrou-sequecodificavamproteínasintimamenteenvolvidas
noreparodeDNA enamanutençãodaintegridadecromossômicae
genômica.Assim.osgenesquesãodefeituososnassíndromesde
instlbiJidadecromossômicapodemservistoscomogenessupres-
sorestumoraisdemanutenção(caretaker)(verQuadro16.1).
Emboraas sCndromesde instlbilidade cromossômicasejam
distúrbiosrarosautossômicosrecessivos,os heterozigotospara
estesdefeitosgênicossãomuitomaiscomunse tambémpodem
terumriscoaumentldodemalignidade.As mulheresheterozigo-
tasque sãoparentesde homozigotoscom ataxiatelangiecta.~ia
podemterumriscodetercâncerde mamadequatroa seisvezes
maior.secomparadascomesposascontrole,porexemplo.Seeste
achadofor definitivamenteconfirmado.tomarápossCvelidentifi-
car. pré-clinicamente.umaclassede pessoascom umaenorme
predisposiçãogenéticaa pelo menosumdoscâncerescomuns.
Perda de Genes Supressores Tumorais
em Câncer Esporádico
MUTAÇOESTP53EMCÂNCERESESPORÁDICOS
EmboraaLPS,queécausadapelaherançademutaçõesnali-
nhagemgerminativaemTP53.sejaumasíndromefamiliarrara,
asmutaçõessomáticasquecausamumaperdadefunçãode
ambososalelosdeTP53sãoumadasalteraçõesgenéticasmais
COmunsvistlsnocãnceresporádico.As mutlçõcsdogeneTP53
ouadeleçãodosegmentodocromossomo17p(bandapI3.1)que
incluiTP53.ouambos,sãofreqüenteerepetidamentevistlsem
umaamplagamadecânceresesporádicos.incluindodelIIatna,
ovário.bexiga,cervical.esofagiano,colorretal,peleecarcino-
maspulmonares,glioblastomadocérebro.sarcomaosteogênico
ecarcinomahepatocelular.O papelcentraldep53comosUPressor
tumoraJfoidestlcadopeladesignaçãode"MoléculadoAno"pela
revistaSeienee.em1993.
BRCAI E BRCA2NO CÂNCER DE
OVÁRIOE MAMA ESPORÁDICOS
As mutaçõesemBRCAJ eBRCA2foramencontradasemumape.
quenaporcentagemdepacientescomcâncerdeováriooudemama
semhistóriafamiliar.Em algunscasos.asmutaçõeseramconstitu-
cionais, masnenhumahistória familiareraaparente.Em outros,a
análisedoprópriotumorrevelouurnamutaçãosomáticaemumaJeJo
deBRCAJ ou BRCA2 juntamentecomLOH paraaregiãogcnômi-
ca correspondentecontendoo outro ale]onormal.A hibridização
comparativa(verCapo4) foi ummétodoparticularmentepoderoso
usadopara triarLOH em tecidode tumorde mamalIersustecido
normalda mesmamulher.LOH foi encontradaem váriasregiões
cromossômicas,incluindo Ip.3p, I1p. 13q.16qe17p,oquesugere
quepodemexistir muitos genesimportantesparaa progressãodo
tumordemama.Emborao genenocromossomo17pprovavelmente
sejao TP53. os outrosgenesnãoforamidentificados.
CÂNCERHEREDITÁRIONAO-POLlPOSEDECÓLONE
GENES DEPoLlPOSEADENOMATOSAFAMILIARNO
CÂNCERDECÓLON ESPORÁDICO
Em contrastecomabaixafreqUênciacomaqualBRCAJ eBROO
sãoencontradosmutadosnamaioriadoscânceresdemamaespo-
rádicos,há uma ampla evidênciaque apóiaum grandeen\'olvi-
mentodos genesresponsáveispelo câncerde cólon familiar, tais
comoHNPCC e FAP, nocâncerdecólon esporádico(Fig. 16.15).
Em quase70% dos pólipos adenomatososdaspessoassemFAP.
o modelodedois eventosparaatumorigênesefoi confirmadopelo
achadodaperdadeambasascópiasdeAPC no adenoma,masnão
nos tecidosnormais vizinhos. Nos 30% restantes,nosquaisAPC
énormal.asmutaçõesemp.cateninaquebloqueiamsuafosCori-
laçãoe degradaçãoforamencontradasemquasemetade.O fenó-
tipo RER+, com a associada mutação ou silenciamento
transcricionalde ambosos ale]osdeum ou mais dosgenesdere-
parode mau pareamento,foi relatadoem até 12% do câncerde
cólon esporádiconaspessoassemurnahistória familiaróbviade
HNPCC. As mutaçõesativadorasde um membro da farnfliado
geneRAS (KRAS), bemcomoa perdadeambasascópiasdeTP53.
tambémsão vistas freqUentementeno câncerde cólon esporádi-
co.A perdadeexpressãodeumgeneem 18q2I. chamadodeDCC
(paradeletado no carcinoma de cólon), é observadaem mais de
70% doscasosde câncercolorretal.Este genecodifica um recep-
torparamoléculasenvolvidasna orientlção axonalduranteode-
senvolvimento normal do sistemanervoso. Em outros 15% de
cânceresde cólon esporádicos.o geneSMAD4. queestáenvolvi-
do nasinalização posterioraoreceptorTGF 1311.estámutado.
Tão importantequanto os defeitos no reparo demau parca- .
me!1tosão no HNPCC e algunscânceresdecólon esporádicos.a
maioriadoscânceresdecólon esporádicostêmo fenótipoRER +. .
Estestumoresgeralmentetêmmutaçõescromossômicasegen6-
micas que refletem defeitos seja no reparo de quebras
bifilamentaressejana manutençãoda fidelidadedecomoos cro-
mossomos se alinham no fuso mitótico durante a mitose. Os
defeitos no primeiro geram translocaçõcs cromossômicas.en-
quanto as anomalias na última podem levar à não-disjunçãoeà
~
GENtTICAECÂNCER , 291
Mutação APC
Mutaçãono
geneRAS
Outras
perdas
cromossOmlcas.". .
TGF!! receptor11
Mutaçõesdereparodemaupareamento
MutaçõesemoutrosIcei
Flg. 16.15Estágiosda evoluçãodo câncerde c610n.servindocomoummodelomaisgeralparaaevoluçãodo câncer(verFig. 16.\I.
Osgrauscrescentesde anomaliaestãoassociadosà perdaseqOencialde genessupressorestumoralsde várioscromossomose à
ativaçãodo proto-oncogeneRAS, comou semOdefeitoconcomitanteno reparode maupareamento.A ordemde eventosem geral
écomomostradaaqui, masnemsempre.Por exemplo,o cânceresporádicocomreparoanormaldemaupareamentoé menosco-
mumqueoscânceressemreparoanormal,mas,quandopresente,podefuncionarjuntamentecomumaviaumpoucodiferente,mas
paralela.levandoà malignidadecomoopontofinalcomum.(AdaptadodeKlnzlerK.W.,Vogelsteln8.11996jLessonsfromheredltary
colorectalcancer.Celi 87:159-170.)
aneuploidia.Em resumo,existemmuitosmodosparaqueadivi-
sãocelulare o crescimentosedesregulem,e muitosoutrossem
dúvidaestãopor serdescobertose elucidados.
PROGRESSÃO TUMORAL POR
EVOLUÇÃO CLONAL
Nassíndromesdecâncerfamiliar.o padrãode herançaindicaque
umdefeitoemumúnicogene,herdadonalinhagemgerminativa,é
capazdeiniciarumprocessoemváriasetlpasquelevaaocâncer.
Emboramuitosdestesmesmosgenessejamencontradosmutados
noscânceresesporádicos.taiscâncerespodemlevardécadaspara
sedesenvolverapontodeseremclinicamenteevidentese,portan-
to,émuitomaisdiffcil determinarqualdestasmutaçõesdefatoini-
ciouo processomaligno.Além disso.os paradigmasusadospara
explicarassíndromeshereditáriasdecâncer,nasquaiso desenvol-
vimentodemalignidaderequeraativaçãodeumproto-oncogenc,a
perdadefunçãodeambososalelosdeumgenesupressortumoraJ
oua desregu]açãodeprocessosapoptóticos,sãonecessariamente
muitosimplistas.A formaçãodeumtumoré claramenteum pro-
cessoem váriasetapas.que envolveumasucessãode mudanças
genéticasnapopulaçãodecélulastumoraisemevolução(verFig.
16.1).Asetlpasparaamalignidadetambémpodemseguirumaúnica
vialinearporquemudançasgenéticasdiferentes.ativadaspor de-
feitossejanoreparodoDNA sejanamanutençãodaintegridadedo
genoma,podemocorrercomoramificaçõesdesublinhagensmalig-
nasdurantea evoluçãoe a progressãodotumor.
MudançasCitogenéticasnoCâncer
ANEUPLOIDIAE ANEUSSOMIA
As mudançascitogenéticassãomarcosdocâncer,particularmen-
tenosestágiosmaisavançadosou malignosdo desenvolvimen-
todo tumor.Tais alteraçõescitogenéticassugeremque um e]e-
mentoimportanteda progressãodo câncer inclui'defeitos'nos
genesenvolvidosnamanutençãodaestabilidadecromossôn1ica
enaintegridadeesegregaçãomitóticaprecisa. .
Inicialmente.amaioriadosestudoscitogenéticosdaprogressão
tumoraJfoi feitl nasleucemias.poisascélulastumoraiserampassí-
veisdesercultivadasecariotipadaspormétodospadrão.Por exem-
plo,quandoa CML, como cromossomo9;22Philadelphia,evolui
.........
de umafasecrônicatipicamenteindolenteparauma gravecrise
b]ástica que ameaçaa vida. podem haver várias anomalias
citogenéticasadicionais.incluindomudançasnuméricasou estru-
turais. tais como uma segundacópia do cromossomo 9;22
translocadoouumisocromossomopara17q.Nos estágiosavança-
dosdeoutrasformasdeleucemia,outrastranslocaçõessãocomuns.
A hibridizaçãogenômicacomparativa(CGH) (verCap.4) per-
mitiu queoscitogeneticistasdecâncerestudassemostecidostu-
moraisquantoàsmuuçõesgenômicasecromossômicassemque
tivessemdefazerculturasdascélulastumoraisparacariotipagem.
Quandoascélulastumoraispuderamsercariotipadas,o cariótipo
espectral(verCaps.4 e 9) tambémrevelouumagamamaiorde
anomaliasdo queaquelasvisíveispelos métodosanterioresde
cariotipagemeidentificaçãocromossômicaporbandeamcnto(ver
Fig. 9.5.elleartecolorido).Uma vastagamadeanomaliasé vista
emtodososcânceres.Algumasanomaliassãovistasapenasoca-
sionalmenteemalgumasamostrasdetumore podemseranoma-
liasaleatórias.enquantooutrassãoencontradasrepetidamentenos
cânceresdo mesmotipohistológico.Isto sugerequeestlS mutl-
çõesestãoenvolvidasdealgummodonaevoluçãodamalignida-
de.Outrasmudançassãoenconuadasapenasemmetásusesdeum
câncer.masnãonotumorprimáriooriginal.Um focodaspesqui-
sasde cânceré a definiçãocitogenéticae molecu]ardestasano-
malias.muitasdasquaisjá sesabequeestãorelacionadasaproto-
oncogenesougenessupressorestumoraise.supostamente,permi-
temumaexpressãoacentuadadeproto-oncogenesourepresentam
perdadealelosdegenessupressorestumorais.
AMPLIFICAÇÂOG~NICA
Além de translocaçõese outrosrearranjos,umaoutraanomalia
citogenéticavistaemmuitoscânceresé a amplificação gênica,
um fenômenono qual existemmuitascópias adicionaisde um
segmentodogenomapresentenacélula.A amplificaçãogênicaé
comumemmuitoscânceres.incluindoo neuroblastoma,o earci-
nomadecélulaescamosadacabeçaedopescoço.o câncer
c<ilorretal e os glioblastomas 'malignos do cérebro. Os segmentos
amplificadosdo DNA são prontamentedetectadospor CGH e
surgemcomodoistiposdemudançascitogenéticasnaanálisecro-
mossômicarotineira:osdiminutosduplos (cromossomosaces-
sórios muitopequenos)e as regiõesde coloração homogênea
(HSRs), quenormalmentenãosãobandeadasecontêmmúltip]as
cópiasamplificadasdeumsegmentoemparticulardo DNA. Ain-
292 I GE!'ItTICAEcA:-;Cõ~
da é poucocompreendidocomoe porqueocorremos diminutos
duplosc asHSRs. ma,;.a~-sequeasregiõesamplificadasinclu-
emcópiasextrasdepro.o-oncogenes,taiscomoosgenesqueco-
dificammyc.TaSeo recertordefatordecrescimentoepitelial,que
estimulamo crc>cimenwcelularou sãobloqueadoresde apopto-
se.ou ambos.Por cxemplo,a amplificaçãodo proto-oncogene
MYCN quecodifican-m)'cé umimportanteindicadorclínico de
prognósticonocãoceriniantilretinoblastoma(Fig. 16.6).MYCN
é amplificadomaisde200'ezes em40% dosestágiosavançados
do neuroblastoma.A despeitode um tratamentoagressivo,ape-
nas30%dospacientescema doençaavançadasobrevivempor 3
anos.Em contraste,a amplificaçãoMYCN é encontradacm ape-
nas4% do neuroblastomadeestágioinicial, e a sobrevidapor 3
anoséde90%.A amplificaçãodosgenescodificandoosalvosdos
agentesquimioterápicostambémfoi implicadacomo um meca-
nismodedesenvolvimentode resistênciaa drogasem pacientes
previamentetratadoscomquimioterapia.
CÂNCER E AMBIENTE
o riscodecâncermostraumavariaçãosignificativaentrepopu-
laçõesdiferentese dentroda mesmapopulaçãoem ambientes
diferentes.Porexemplo,o câncergástricoé quasetrêsvezestão
comumentreosjaponesesno Japão quantoentreos japoneses
quevivemnoHaval ouemLos Angeles.Assim,parecequeuma
proporçãoconsiderá,'eldo risco devedependerda exposiçãoa
mutágenos e carcinógenos do ambiente. A natureza dos
carcinógenosambientais.a avaliaçãodo risco adicionalassoci-
adoàexposiçãoeosmeiosdeprotegera populaçãodetaisame-
açassãoassuntosdegrandepreocupaçãopública.
O temadestecapituloéqueo cânceré umadoençagenética,
masnãohácontradiçãoemconsideraro papeldo ambientena
carcinogênese.Os agentesambientaisatuamcomo mutágenos
quecausammutaçõessomáticas.As mutaçõessomáticas,porsua
vez, sãoresponsáveispejacarcinogênese.De acordocom algu-
masestimativasbaseadasprincipalmenteemdadosdos resulta-
dosdasbombasde Hirosh.imae Nagasaki,até75% do risco de
câncerpodeserdeorigemambienta!.
Radiação
Sabe-sequearadiaçãoionizantecausaumaumentoderiscode
câncer.OsdadosdossobreviventesdeHiroshimaeNa83Sakjt
outraspopulaçõesexpostasmostramumlongoperíododeJatênci.a.
nafaixade5anosparaaleucemia,masdeaté40anosparaalg~