7 Hiperprolactinemia

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Avaliação laboratorial em Endocrinologia
Prof. Josimar S. Medeiros
DF/CCBS/UEPB
Conselho Regional de Farmácia da Paraíba – CRF/PB
Programa de Educação Continuada
 Hiperprolactinemia
PROLACTINA
• Hormônio produzido e secretado pelos lactotrófos da hipófise anterior (também nas células linfóides e na decídua placentária) 
• Função principal: início da lactação
• Controle da secreção: inibitório, feito principalmente pela DOPAMINA atuando nos receptores D2
• Fatores de liberação : TRH , Serotonina.
Síntese e Controle da Prolactina
Hipotálamo
Dopamina
Adeno-hipófise
Prolactina
Monômero (23 KDa)
Dímero (45 KDa)
Macroprolactina (150-170 KDa)
♀: 10 a 25ng/mL
♂: 10 a 20ng/mL
Etiologia
 “small prolactin” 23 kDa forma monomérica única que tem atividade biológica , 80 - 90 % do total 
 “big-prolactin” 50 kDa dímero de 50 kDa , cerca de 8 - 20%
 “big-big-prolactin” , de alto peso molecular , 150-170 kDa cerca de 5% (PRL+IgG)
Prolactina
Aumento da Prolactina:
Hiperprolactinemia
Prevalência:
0,4% em adultos normais.
9-17% em mulheres com distúrbios reprodutivos.
Sintomatologia:
♀ = amenorréia, galactorréia e infertilidade.
♂ = hipogonadismo com infertilidade, diminuição da libido e da função sexual.
ADM, 42 a com astenia, diminuição da libido, prolactina de 49,5 µg/L (VR até 13)
LND, 33 a, disfunção erétil, prolactina de 15,0 µg/L (VR até 13)
AWD, 29 a, infertilidade e amenorréia, prolactina de 69,5 µg/L (VR até 26)
Casos clínicos
HIPERPROLACTINEMIA
 Distúrbio hormonal mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário
 Pode decorrer de fatores fisiológicos e patológicos
Causas fisiológicas
 • Gravidez
 • Estímulos hormonais
 • Estresse
 • Amamentação
 • Exercícios
 • Sono
 • Período neonatal
HIPERPROLACTINEMIA
 Causas Patológicas
1. Drogas
 Que estimulam a secreção de PRL:
estrógenos, cimetidina, tricíclicos, IRS, diazepan
 Que bloqueiam os receptores dopaminérgicos:
	clorpromazina, metoclopramida, sulpiride, domperidona, haloperidol
 Que são depletoras de dopamina:
	metildopa, reserpina
HIPERPROLACTINEMIA
 Causas Patológicas
2. Prolactinomas
• Principal causa depois das drogas
• Adenomas funcionantes
• tamanho : microprolactinoma < 1cm 
 	 macroprolactinoma > 1 cm
3. Tumores Hipofisários
• produção aumentada de prolactina (tumor misto produtor de GH e PRL)
• pseudoprolactinoma : compressão da haste hipofisária
4. Patologias hipotalâmicas : produção inadequada
de dopamina e/ou compressão de haste
• tumores : craniofaringiomas, germinomas, cistos,
gliomas, hamartomas
• infiltrativa : sarcoidose, tuberculose,histiocitose X
• aneurismas		 
• radioterapia craniana
5. Insuficiência renal : redução da depuração 
6. Cirrose hepática:mais comum na cirrose alcóolica
7. Hipotireoidismo primário : ocorre aumento importante e prolongado do TRH com aumento da hipófise que pode ser confundido com prolactinoma ( 40% dos hipo)
8. Hiperprolactinemia neurogênica : ativação das vias aferentes neurais e do reflexo neuroendócrino
 • fisiológico : sucção mamilar ou manipulação das mamas
	• patológicos : lesões da parede torácica, mastectomia, herpes zoster 
Quadro Clínico
 Galactorréia
 Disfunção Gonadal
 Sintomas compressivos
Galactorréia
 Galactorréia: espontânea , intermitente ou apenas à expressão mamilar
 na mulher : presente em 30 a 90% dos casos
 no homem :presente em 10 a 20% dos casos (praticamente patognomônico de prolactinoma)
Galactorréia
Hipogonadismo
Na mulher :
• amenorréia
• oligomenorréia
• infertilidade
• diminuição da libido
• dispareunia
• osteoporose
• hirsutismo
No homem :
• ginecomastia
• redução da libido
• disfunção erétil
• oligospermia
• infertilidade
• osteoporose
Avaliação laboratorial da Prolactinemia
Valores normais (quimioluminescência)
mulher não grávida :
3 - 26 ng/mL (µg/L)
homem :
 2 - 13 ng/mL (µg/L)
 (Imunofluorimetria)
mulher não grávida :
2,5 – 14,6 ng/mL (µg/L)
homem :
 2,3- 11,5 ng/mL (µg/L)
Sempre valorizar um resultado anormal ?
ARTEFATOS :
 Ac heterofílicos
 Efeito “ Hook ”
(PRL, TSH, LH, hCG, PSA)
 Macroprolactinemia
 Estresse da punção
Avaliação dos níveis de prolactina sérica: é necessário repouso antes da coleta?
21.854 amostras coletadas sem repouso prévio, com valores acima de 40 µg/L 1.688 amostras uma nova coleta após 30 minutos de repouso. 
25,5% os resultados foram normais na amostra coletada em repouso e em 74,5% os valores continuaram acima do normal
José Gilberto H. Vieira; Juliana H. Oliveira; Teresinha Tachibana; Rui M.B. Maciel; Omar M. Hauache Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.3  São Paulo June 2006 
Níveis de PRL e a Etiologia da Hiperprolactinemia
PRL > 100 ng/ml sugestiva de prolactinoma
 Microprl : PRL entre 100 - 200 ng/ml (em geral) 
 < 100ng/ml (ocasionalmente )
 Macroprl : PRL sempre > 100 ng/ml
 > 200 ng/ml (níveis usuais)
 > 250 ng/ml (praticamente patognômico)
 Pseudoprl : PRL em geral < 100 ng/ml
 eventualmente entre 100 - 250 ng/ml
 Drogas e hipotiroidismo: PRL usualmente <100ng/ml	
Macroprolactina
É a principal causa de hiperprolactinemia idiopática.
Sua incidência varia de 15-26%.
É considerada uma armadilha na abordagem diagnóstica da hiperprolactinemia.
Natureza do Fenômeno
Prolactina ligada a outros componentes do soro, PRLBP (BENVENISTE et al. , 1979).
Prolactina glicosilada (CAMPINO et al. , 1999).
Complexo de prolactina (23kDA) ligada a um
 anticorpo anti-prolactina (IgG) adquirindo peso molecular de 150-170kDA (CAVACO et al. , 1995). 
Agregados de prolactina (GLEZER et al. , 2001).
Manifestações Clínicas
 	
A maioria dos pacientes são assintomáticos.
Macroprolactina possui menor biodisponibilidade.
Sintomas podem ocorrer devido ao aumento da prolactina junto com a macroprolactina.
Macroprolactinemia
Cromatografia em gel
Precipitação em polietilenoglicol 6000 (PEG)
Diagnóstico Laboratorial
Cromatografia líquida em coluna de gel filtração:
Método de referência.
Permite a quantificação simultânea das várias formas da prolactina.
É trabalhosa, demorada e de alto custo, sendo utilizada apenas em casos de dúvidas.
Perfil de eluição de prolactina obtido pela cromatografia em coluna de gel filtração. Retirado de Vieira. Macroprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab v. 46 nº 1, 2002.
Método de extração com polietilenoglicol (PEG).
Utilizado para triagem.
Precipita a macroprolactina, cujos níveis no sobrenadante reduzem-se significativamente. 
Gráfico correlacionando o PEG e a cromatografia. Retirado de Vieira. Macroprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab v. 46 nº 1, 2002.
Diagnóstico Laboratorial - PEG
Precipitação em polietilenoglicol (PEG)
 400 µL de soro + 400 µL de uma solução de PEG/ agitação por 1 minuto, centrifugação por 5 minutos.
 A quantidade de prolactina no sobrenadante é medida e a recuperação calculada com base no valor inicial da amostra
 Recuperações > 65% classificam a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas, e recuperações < 30% como predomínio de formas de alto peso molecular (macroprolactinemia)
Vantagem:
 	É um método simples, específico, e possui boa reprodutibilidade e correlação com o método de referência. 
Desvantagem:
		Divergências nos valores de referência:
		Vieira et al. (1998) : recuperação <30% = macroprolactina
 >65% = prolactina
 entre 30 e 65% = indeterminada 
Diagnóstico Laboratorial - PEG
Prolactinoma : quem deve ser tratado ? 
 Macroprolactinomas: todos
devem ser tratados devido a possibilidade de complicações pela massa tumoral
Microprolactinomas:
• não tendem a
crescer com o tempo
• devem ser tratados 
quando os sintomas 
forem importantes
• PRL < 40 ng/ml : em
5 anos = 2/3 dos casos 
houve cura espontânea 
Tratamento da Hiperprolactinemia
 Induzida por drogas Suspensão da medicação
 Hipotiroidismo L -tiroxina
 Idiopática Agonistas dopaminérgicos
 Pseudoprolactinomas Cirurgia
 Prolactinomas 
		1ª opção Agonistas dopaminérgicos
		2ª opção Cirurgia
		3ª opção Radioterapia 
Agonistas dopaminérgicos
 Bromocriptina
 normaliza PRL em 80-90% dos casos
 redução do tumor
 micro : 90% dos casos
 macro : 55-70% dos casos 
 efeitos colaterais: 40-70%
 intolerância : 10-15%
 tumor resistente : 4-18%
Nome comercial
  Parlodel, Bagren
 comp. 2,5 mg
  Parlodel SRO
 caps. 2,5 e 5,0mg
 Dose usual: 5,0 mg 
 em 2 ou 3 tomadas/dia 
 iniciar com 1,25 mg ao deitar com uma leve refeição ( evitar efeitos colaterais )
Agonistas dopaminérgicos
 Cabergolina
• vantagens : maior 
tolerabilidade e maior 
eficácia em normalizar a prolactina
• administrada 1 ou 2 
vezes por semana
 Nome comercial
 • Dostinex 
 comp. 0,5 mg
 Dose usual : 0,25 mg 
 duas vezes na semana (microprl), podendo chegar a 3,5mg/semana
	(macroprolactinoma)
Cirurgia e/ou radioterapia
Tratamento cirúrgico
 • apresenta alto índice de recidiva
 • indicações :
	 intolerância ou resistência às drogas
	  invasão do seio esfenoidal pelo tumor
(hemorragia,rinoliquorréia)
	  opção do paciente
 Radioterapia
 • indicado na recidiva pós - cirúrgica
 
• inconvenientes :
  5 anos para alcançar efeito máximo sobre os níveis de PRL
	 pode levar ao hipopituitarismo após 2 a 15 anos
Cirurgia trans-esfenoidal
ADM, 42 a com astenia, diminuição da libido, prolactina de 49,5 µg/L (VR.até 13)
Macroprolactina- Índice de recuperação 99%
Função renal, hepática normais
TSH 14,7 e t 4l 0,60 
LND, 33 a, disfunção erétil, prolactina de 15,0 µ g/L(VR até 13)
Macroprolactina: índice de recuperação de 95%
Feita diluição: 15 µg/L
Função renal, hepática, tireoidiana normais
Repouso???
AWD, 29 a, infertilidade e amenorréia, prolactina de 69,5 µg/L (VR até 26)
Macroprolactina: índice de recuperação de 97%
Função renal, hepática, tireoidiana normais
TC sela túrcica: Microadenoma hipófise