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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
Malária é uma das principais doenças parasitárias tropicais, com uma incidência que ultrapassa 500 milhões de casos anuais. A doença distribui-se pela África, ao sul do Saara, diversas regiões tropicais-equatoriais da Ásia, Oceania e Américas. No Brasil, a principal área endêmica encontra-se na região amazônica, causando meio milhão de casos anualmente. A doença apresenta alta letalidade em gestantes e crianças, sendo um grave problema para aqueles que adquirem a doença pela primeira vez, devido à ausência de anticorpos protetores, os quais tendem a diminuir os sintomas e amenizar o quadro clínico.
O agente etiológico da Malária é o Plasmodium. As principais espécies de Plasmodium são P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. O P. falciparum é a espécie mais comum na África e causa a forma mais grave de Malária, ao passo que o P. vivax é a forma mais comum no Brasil, sendo a apresentação clínica menos grave.
A doença é transmitida pela picada do mosquito Anopheles, o qual inocula no vaso sanguíneo do homem uma grande quantidade de esporozoítos que estão localizados nas glândulas salivares das fêmeas do mosquito. Em poucos minutos, os esporozoítos penetram no tecido hepático, ocorrendo a divisão nuclear destas estruturas formando uma célula multinucleada denominada de esquizonte. Este processo dura entre 1 e 2 semanas e é denominado de esquizogonia hepática, quando ocorre a ruptura desta célula liberando milhares de merozoítos na corrente sanguínea. Estas células invadem as hemácias e formam outra estrutura que promove a divisão do parasita (esquizonte), podendo também, em algumas hemácias, formar estruturas sexuadas que são importantes para a manutenção do ciclo da doença, os gametócitos. Este processo de multiplicação celular nas hemácias é denominado esquizogonia eritrocitária, até que as hemácias se rompem e liberam novamente uma grande quantidade de merozoítos, culminando, neste momento, com os primeiros sintomas da Malária, entre eles a febre típica com calafrios. Estes merozoítos liberados com a ruptura das hemácias invadem outras hemácias e o processo se mantém. O ciclo se fecha quando o mosquito, durante o repasto sanguíneo, suga as formas sexuadas do Plasmodium (gametócitos), os quais se fundem e geram posteriormente os esporozoítos que podem infectar outros humanos quando picados. Nas espécies P. vivax e P. ovale, durante a esquizogonia hepática, ocorre a formação de estruturas que ficam dormentes no fígado, denominadas de hipnozoítos, os quais podem se reativar meses depois, levando o paciente a apresentar recaídas da Malária, mesmo fora de área endêmica.
 
Figura 1: Ciclo de transmissão da Malária. 1. A picada do mosquito promove a transmissão de esporozoítos na corrente sanguínea do homem. 2. Os esporozoítos migram para o fígado, onde fazem a esquizogonia hepática. Observe que, neste ciclo genérico, estão representados os hipnozoítos que ocorrem em P. vivax e P. ovale. 3. Após a esquizogonia hepática, ocorre a liberação de merozoítos na corrente sanguínea, onde ocorre a invasão das hemácias promovendo a esquizogonia sanguínea e também a formação dos gametócitos. 4. Os gametócitos são sugados pelos mosquitos e promovem a reprodução sexuada. 5. As etapas de desenvolvimento do parasita no vetor não estão representadas.
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ACHADOS CLÍNICOS
Malária Não Complicada
A primoinfecção é caracterizada pela ocorrência de paroxismos febris. Os paroxismos iniciam-se com calafrios, acompanhados de mal-estar, cefaleia e dores musculares e articulares. Náuseas e vômitos são sintomas frequentes, podendo também ocorrer dor abdominal intensa. A frequência dos sintomas está descrita na Tabela 1. Em algumas horas, inicia a febre alta que produz adinamia e prostração; a esta fase se segue um período de sudorese profusa, com melhora progressiva do estado geral. Em geral, pacientes com infecção por P. falciparum, P. vivax e P. ovale têm paroxismos febris a cada 48 horas (febre terçã), enquanto aqueles infectados por P. malariae têm paroxismos a cada 72 horas (febre quartã).
Nos indivíduos que habitam regiões endêmicas de Malária, este quadro de paroxismo de febres (paludismo) não ocorre, sendo mais comum a ocorrência de um ou poucos dos sintomas acima descritos. Sinais clínicos de anemia, esplenomegalia e hepatomegalia geralmente estão presentes.
 
Tabela 1: Sintomas da Malária não complicada
Sintoma
	
Porcentagem
Febre
	
100%
Cefaleia
	
100%
Fraqueza
	
94%
Sudorese
	
91%
Insônia
	
69%
Artralgia
	
59%
Mialgia
	
56%
Diarreia
	
13%
Dor abdominal
	
8%
 
Malária Complicada
Em geral, a Malária é classificada como não complicada, conforme já descrito. Já nos casos graves, a doença expressa complicações em diversos órgãos, sendo reconhecida por alguns sinais e sintomas clínicos (Tabela 2). A Malária causada pelo P. falciparum pode acometer outros órgãos, como a Malária cerebral, caracterizada por sintomas de encefalite (sonolência, prostração intensa, convulsões, alteração do nível de consciência até o coma). Segundo a Organização Mundial de Saúde, a definição de Malária cerebral exige a presença de coma profundo (escala de coma de Glasgow < 9). O comprometimento renal é caracterizado por oligúria e urina escura. A Malária pulmonar pode variar desde taquipneia e dispneia com alterações discretas na ausculta até edema pulmonar e franca insuficiência respiratória. Icterícia é um sinal de gravidade da doença, não sendo comum nos casos leves a moderados da doença.
 
Tabela 2: Critérios de Malária complicada
Achado clínico
	
Definição
Malária cerebral
	
Coma profundo excluindo outra causa de encefalopatia
Convulsões generalizadas
	
Mais de duas crises convulsivas em 24 horas
Anemia grave
	
Concentração de hemoglobina sanguínea < 5 g/L ou hematócrito < 15%
Hipoglicemia
	
Concentração de glicose sanguínea < 40 mg/dL
Insuficiência renal aguda
	
Concentração de creatinina plasmática > 3 mg/dL com débito urinário inferior a 400 mL em 24 horas (12 mL/kg/dia em crianças)
Edema pulmonar e síndrome da angústia respiratória do adulto
	
Se possível, com comprovação radiológica do edema pulmonar e monitoramento de pressão capilar pulmonar ou venosa central
Choque circulatório (“Malária álgida”)
	
Choque vascular
Acidose metabólica
	
Níveis sanguíneos de bicarbonato abaixo de 15 mmol/L e pH sanguíneo abaixo de 7,35
Alterações de hemostasia
	
Hemorragias retinianas e gengivais, trombocitopenia
Hemólise intravascular maciça ou febre hemoglobinúrica (“blackwater fever”)
	
Urina escura, que pode ocorrer após início do tratamento
Hipertermia
	
 
Hiperparasitemia
	
Parasitemia acima de 100.000 parasitas/mcL
Icterícia
	
 
Ruptura esplênica
	
 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Como regra geral, todo viajante que retorna de uma área endêmica dentro de 3 meses do início da febre deve ser considerado como portador de Malária até que se prove o contrário. Ataques mais tardios podem ocorrer nos casos de recrudescência devido à presença de hipnozoítos (P. vivax e P. ovale) dentro de 3 anos da infecção inicial.
A Malária deve ser diferenciada dos quadros virais respiratórios, incluindo a gripe. Febre tifoide e outras doenças bacterianas também podem ser semelhantes ao paroxismo da Malária. Outras doenças tropicais devem ser diferenciadas, como dengue, febre de Katayama (esquistossomose aguda), leptospirose, riquetsioses e febre amarela.
 
EXAMES COMPLEMENTARES
Exames Laboratoriais
A anemia é um achado constante na Malária e progride com a evolução da doença. O leucograma é variado, não sendo característico. Outros exames tornam-se alterados à medida que aumenta o comprometimento sistêmico e a intensidade do órgão acometido. Assim, pode ocorrer aumento das transaminases, dificilmente ultrapassando o valor entre 5 e 10 vezes o limite superior. Pode ocorrer hiperbilirrubinemia, com predomínio da forma indireta. Hipoalbuminemia é encontrada nos casos mais graves.
O exame de urina pode revelar hemoglobinúriae alterações indiretas do acometimento renal (cilindros hialinos ou granulosos). O exame radiológico do tórax pode revelar infiltrado alveolar nos casos de Malária pulmonar.
 
Exames Específicos
O diagnóstico laboratorial da Malária baseia-se no achado do parasita em amostras de sangue periférico. A gota espessa é o exame direto mais utilizado nas áreas endêmicas devido à alta sensibilidade, porém, necessita ser realizado por profissionais treinados. Exames sorológicos não distinguem infecções atuais de pregressas, podendo ser usados para pacientes que nunca viajaram anteriormente para área endêmica. O uso da reação em cadeia da polimerase (PCR) apresenta alta sensibilidade e, conforme a técnica, pode distinguir a espécie; apresenta alto custo para ser utilizado em larga escala nos países tropicais, onde a doença é endêmica.
Fitas diagnósticas (testes rápidos) são fáceis de utilizar e dispensam eletricidade, mas ainda não apresentam alta sensibilidade como o exame direto, além do custo elevado para ser utilizado em larga escala.
 
TRATAMENTO
O tratamento da Malária depende da origem do paciente. As drogas são escolhidas conforme a espécie de Plasmodium, a gravidade da doença e a resistência regional aos antimaláricos. O objetivo primário do tratamento é a erradicação dos estágios assexuados sanguíneos do parasita. O objetivo secundário é eliminar os hipnozoítos (P. vivax e P. ovale) e os gametócitos, interrompendo a transmissão vetorial.
No Brasil, a Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde, em Nota Técnica de 2007, recomenda o emprego de derivados de artemisina no tratamento da Malária pelo P. falciparum. Considerando isso e os trabalhos atuais, recomendam-se os esquemas descritos a seguir.
 
Malária Não Complicada por P. vivax
A Malária não complicada causada por este agente no Brasil pode ser tratada com medicação oral, sem necessidade de internação, devendo ser observado o aparecimento de sinais de gravidade no momento do diagnóstico e tratamento. Orienta-se, nesses casos, o controle de cura com teste direto (gota espessa) após 2, 6, 10 e 15 semanas. A droga de escolha é a cloroquina 25 mg/kg/dia por 3 dias em tomada diária, associada com a primaquina 0,25 mg/kg/dia durante 14 dias. A primeira droga é utilizada como esquizonticida sanguíneo (destruindo as formas assexuadas do parasita no sangue), e a segunda atua como gametocida e também destrói as formas hipnozoitas (Algoritmo 1). Os casos de Malária grave por P. vivax são tratados como Malária grave causada por P. falciparum. Este esquema é contraindicado para gestantes e menores de 6 meses.
 
Malária Não Complicada por P. falciparum
A Malária não complicada por P. falciparum pode ser tratada com um esquema que associa o artemeter e a lumefantrina (Coartem®). A droga é usada conforme o peso, em esquema descrito na Tabela 3. Em alguns locais onde esta droga não esteja disponível, pode ser utilizado o quinino 15 a 30 mg/kg/dia a cada 12 horas durante 3 dias (esquizonticida rápido), associado com doxiciclina 100 mg a cada 12 horas por 5 a 7 dias (esquizonticida lento). Este esquema não é recomendado para menores de 8 anos de idade. O controle de cura é feito com gota espessa realizada no 3º dia de tratamento, após 1, 2, 4 e 6 semanas do início do tratamento. Outra opção de tratamento é a mefloquina, utilizada na dose de 15 a 20 mg/kg em dose única, sendo contraindicada no 1º trimestre de gestação.
 
Malária Complicada por P. falciparum
A Malária complicada exige administração parenteral das drogas esquizonticidas (rápidas e lentas). No Brasil, utiliza-se o artesunato intravenoso (esquizonticida rápido) com dose de ataque de 2,4 mg/kg e 1,2 mg/kg após 4, 24 e 48 horas da primeira dose. Associa-se a clindamicina (esquizonticida lento) na dose de 20 mg/kg/dia divididos a cada 12 horas por 5 a 7 dias. O artemeter é um derivado de artemisina equivalente ao artesunato, mas disposto na apresentação para aplicação intramuscular, sendo usado na dose de 3,2 mg/kg/dia como ataque, seguindo de 1,6 mg/kg/dia por 5 dias.
 
Tabela 3: Tratamento da Malária não complicada por P. falciparum com Coartem® (artemeter e lumefantrina)
Peso
	
Dose
5 a 14 kg
	
1 comprimido a cada 12 horas por 3 dias
15 a 24 kg
	
2 comprimidos a cada 12 horas por 3 dias
25 a 34 kg
	
3 comprimidos a cada 12 horas por 3 dias
> 35 kg
	
4 comprimidos a cada 12 horas por 3 dias
 
TÓPICOS IMPORTANTES
 A Malária é uma doença infecciosa que atinge grandes áreas do planeta, podendo ser mais grave nos primoinfectados, em crianças e gestantes.
 Caracteriza-se como uma síndrome febril aguda em paroxismos com náuseas, fraqueza, mal-estar, cefaleia e artralgia.
 A forma complicada acarreta alteração do nível de consciência, insuficiência respiratória e renal, coagulopatia, além de carga parasitária elevada e anemia severa.
 As alterações laboratoriais mais comuns são anemia, discreta alteração de transaminases, podendo ter aumento de bilirrubinas (indireta), creatinina e hipoxemia, conforme a gravidade.
 O diagnóstico confirmatório é realizado com exame direto do sangue (gota espessa), mas outros testes podem ser utilizados, como PCR, fitas de teste rápido e até mesmo sorologia, com sensibilidade decrescente.
 O tratamento é realizado conforme a gravidade e a espécie. O esquema atual para Malária por P. vivax consiste em cloroquina e primaquina. A Malária por P. falciparum não complicada é tratada com artemeter associado à lumefantrina e a forma grave, com artesunato ou artemeter associado com clindamicina.
 
ALGORITIMO
Algoritmo 1: Manejo da Malária.
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BIBLIOGRAFIA
1. Baird JK. Neglect of Plasmodium vivax malaria. Trends in Parasitology. 2007;23:533-9.
2. Chitnis CE. Host cell invasion by malaria parasites. Parasitology Today. 2000;16:411-5.
3. Fundação Nacional de Saúde. Manual de Terapêutica da Malária. Brasília: Ministério da Saúde; 2001. 102p.
4. Njuguna PW. Management of severe falciparum malaria. J Postgrad Med. 2004;50:45-50.