ANTIVIRAIS FARMACOLOGIA

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Faculdade de Ciências Biomédicas de Cacoal FACIMED
Acadêmicos: Jobson Marquetti e Priscila Machado
Curso: Farmácia / FARMACOLOGIA II
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VÍRUS – CARACTERÍSTICAS GERAIS
Antigamente - substâncias tóxicas;
Os menores agentes infecciosos existentes;
DNA ou RNA de fita simples ou dupla;
São acelulares, pouca quantidade de ácido nucléico;
Infecções virais;
Vírion;
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VÍRUS – CARACTERÍSTICAS GERAIS
Parasita intracelular obrigatório;
Possui capsídeo e nucleocapsídeo;
A classificação é feita de acordo com a natureza do ácido nucleico:
Filamento e método de replicação;
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PRINCIPAIS DOENCAS VIRAIS - DNA
Poxvírus (varíola), Herpesvírus (catapora, herpes zoster, herpes labial, febre glandular), Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite) e Papilomavírus (verrugas);
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PRINCIPAIS DOENCAS VIRAIS - RNA
Ortomixovírus (gripe), Paramixovírus (sarampo, caxumba, infecções do trato respiratório), vírus da rubéola (rubéola), Rabdovírus (raiva), Picornavírus (resfriado, meningite, poliomielite)... 
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PRINCIPAIS DOENCAS VIRAIS - RNA
Retrovírus (síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS], leucemia de células T), Arenavírus (meningite, febre lassa), Hepadnavírus (hepatite sérica) e Arbovírus (encefalite transmitida por artrópodes e várias doenças febris [febre amarela]).
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INCIDÊNCIA DE AIDS NO MUNDO
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REPLICAÇÕES VIRAIS – VÍRUS DNA
DNA viral ~> Célula ~> RNA-polimerase ~>RNAm ~> Replicação ~> Capa protéica ~> Lise celular.
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REPLICAÇÕES VIRAIS – VÍRUS RNA
Enzimas do vírion ~> RNAviral ~> RNAm ~> Célula ~> Capa protéica ~> Lise celular.
Ou
RNA viral ~> Célula ~> RNA-polimerase ~>RNAm ~> Replicação ~> Capa protéica ~> Lise celular.
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REPLICAÇÕES VIRAIS – RETROVÍRUS
Enzima Transcriptase Reversa;
Provírus DNA
Liberados por brotamento;
Célula íntegra;
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REPLICAÇÕES VIRAIS – RETROVÍRUS
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VÍRUS - CONSIDERAÇÕES
Os vírus possuem a capacidade de permanecerem em latência organismo do hospedeiro. 
Ficam à espera de um quadro que comprometa a saúde do paciente para que assim possam retomar a replicação e voltar a causar danos.
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INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Inibem a enzima Transcriptase Reversa impossibilitando que a copia do DNA de filamento duplo seja feita através do RNA viral.
Abacavir – é um análogo da guanosina e até agora comprovou-se mais efetivo que a maioria dos outros inibidores nucleosídicos da Transcriptase Reversa. Ele é bem absorvido depois da administração por via oral e é metabolizado no fígado em compostos inativos. O nível no LCR é de 33% do plasmático. Possui interação medicamentosa grave com o Ganciclovir (inibidor da DNA-polimerase) causando toxicidade hematológica e pancitopenia prolongada.
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INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Zidovudina – pode prolongar a vida dos HIV’s positivos e diminuir a demência associada ao HIV. Usada em mães parturientes e então, ao bebe recém-nascido. Pode reduzir a transmissão da mãe para o bebê em mais de 20%. Administração oral, ou infusão intravenosa. Biodisponibilidade: 60%-80%. Concentração plasmática: 30 minutos. Meia-vida de 1 hora. Metabolizado no fígado em glicuronídeo inativo. Pode ocorrer resistência viral. Interação medicamentosa moderada com o Aciclovir podendo causar letargia e fadiga e interação medicamentosa grave com o Ganciclovir (inibidor da DNA-polimerase) causando toxicidade hematológica e pancitopenia prolongada.
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INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Lamivudina – é administrada oralmente, bem absorvida e a maior parte é eliminada inalterada na urina. O nível no LCR chega a 20% da concentração plasmática. Usada sozinha, pode selecionar mutantes de HIV que são resistentes tanto ao próprio fármaco quanto aos outros inibidores da Transcriptase Reversa. Também usada no tratamento da infecção pela hepatite B. Interação medicamentosa grave com o Ganciclovir (inibidor da DNA-polimerase) causando toxicidade hematológica e pancitopenia prolongada.
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INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Indicações terapêuticas: Principalmente HIV. Lamivudina usada no tratamento da hepatite B.
Efeitos adversos: Distúrbios do TGI, incluindo náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia. Cefaleia, insônia e tonturas. Fadiga, mialgia, artralgia, erupção cutânea, urticária e febre. Anemia, neutropenia (numero de leucocitos abaixo do normal) e trombocitopenia. Efeitos metabólicos incluindo pancreatite, lesão hepática e lipodistrofia.
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INIBIDORES NÃO-NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Os inibidores não-nucleosídicos da Transcriptase Reversa são compostos quimicamente diversos que se ligam à enzima Transcriptase Reversa próximo ao local catalítico e a desnaturam.
Nevirapina – é administrada oralmente, biodisponibilidade >90% e seu nível no LCR é de 45% do plasmático. É metabolizada no fígado e o metabolito é eliminado na urina. A Nevirapina pode evitar a transmissão mãe-bebê do HIV se administrada à gestante e ao neonato. Não possui interações medicamentosas.
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INIBIDORES NÃO-NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Efavirenz – via oral uma vez por dia em função da meia-vida plasmática (~50 horas). Ele está 99% ligado à albumina plasmática e sua concentração no LCR é de ~1% da plasmática. É inativado pelo fígado. Não possui interações medicamentosas.
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INIBIDORES NÃO-NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Indicações terapêuticas: HIV, normalmente em combinação com outros retrovirais.
Efeitos adversos: principalmente efeitos dermatológicos como erupção cutânea e urticária. Distúrbios do SNC: fadiga, cefaleia, insônia e tonturas. Distúrbios do TGI: náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia. Anemia, neutropenia e trombocitopenia – a administração de epoietina (eritropoietina) e de molgramostima (fator estimulantes das colônias de macrófagos granulócitos humanos recombinante) pode atenuar estes problemas.
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INIBIDORES DA PROTEASE
Nas infecções pelo HIV e em muitas outras infecções virais, o RNAm transcrito a partir do provírus é traduzido em duas poliproteínas inertes. Uma protease específica do vírus então, converte essas poliproteínas em várias proteínas estruturais e funcionais pela clivagem nas posições apropriadas. Dado que essa protease não ocorre no hospedeiro, ela é um alvo útil para a intervenção quimioterápica. Os inibidores da protease específica do HIV ligam-se ao local onde a clivagem ocorre e em combinação com os inibidores da Transcriptase Reversa transformou o tratamento da AIDS. São eles: Saquinavir, Nelfinavir, Indinavir, Ritonavir e Amprenavir.
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INIBIDORES DA PROTEASE
Aspectos farmacocinéticos: São administrados oralmente, estando o Saquinavir sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem. Os níveis no LCR são desprezíveis com o Saquinavir e os maiores com o Indinavir (76% da concentração plasmática). O Nelfinavir e o Ritonavir são mais bem ingeridos com a comida e o Saquinavir até 2 horas depois de uma refeição.
Indicações terapêuticas: HIV, normalmente em combinação com outros retrovirais.
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INIBIDORES DA PROTEASE
Efeitos adversos: Distúrbios do TGI, incluindo náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia. Cefaleia, insônia e tonturas. Fadiga, mialgia, artralgia, erupção cutânea, urticária e febre. Anemia, neutropenia (número de leucócitos abaixo do normal) e trombocitopenia. Efeitos metabólicos incluindo pancreatite, lesão hepática e lipodistrofia.
Interações medicamentosas: O Saquinavir interage gravemente com a Lidocaína podendo causar ↑ concentração da Lidocaína. Pode ocorrer sonolência, alterações do estado mental, bradicardia e hipotensão.
O Ritonavir interage gravemente com a Amiodarona podendo causar arritmias potencialmente letais.
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Aciclovir: Pro-fármaco. Primeiro medicamento antiviral seletivo eficaz. Possui alta especificidade para os vírus Herpes Simples e Varicela Zoster. O Herpes Simples pode causar herpes labial, conjuntivite, úlceras bucais e infecções gengivais. O Varicela Zoster causa herpes zoster e catapora. O vírus Epstein-Barr (Herpesvirus que causa febre glandular também é sensível). Possui pouca ação contra o Citomegalovirus – um Herpes vírus que afeta o feto com consequências catastróficas causando retinite podendo levar o bebê a cegueira em indivíduos imunocomprometidos. Pode ser administrado oralmente (imunocompetentes), intravenosamente (imunocomprometidos) ou topicamente.
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Mecanismo de ação: O Aciclovir é convertido ao monofosfato de Aciclovir, um nucleotídio, que é convertido ao difosfato pela guanilatoquinase celular e ao trifosfato por várias enzimas celulares. O trifosfato interfere com a Polimerase dos vírus e inibe a replicação do DNA, o que acarreta a morte dos vírus. Ele é 30 vezes mais potente contra a enzima do Herpesvirus do que contra a enzima do hospedeiro. Foi relatada a resistência causada pelas modificações nos genes virais que codificam a timidiquinase ou a dna-polimerase e o vírus herpes simples resistente ao Aciclovir tem sido a causa de pneumonia, encefalite e infecções mucocutâneas em pacientes imunocomprometidos.
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Indicações terapêuticas: O Aciclovir é indicado na profilaxia e tratamento de infecções pelo Herpes simplex cutâneo, inclusive herpes genital e labial, inicial e recorrente. Profilaxia em pacientes imunodeprimidos, principalmente em infecções cutâneas progressivas ou disseminadas.
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Efeitos adversos: Aumento dos níveis de ureia e creatinina em função dos altos níveis plasmáticos da droga, portanto o paciente deve manter-se constantemente hidratado. Aumento de enzimas hepáticas, diminuição dos índices hematológicos, erupções e febre, náuseas e vômitos. Ocorrência de inflamação grave às vezes seguida de ulceração devido ao extravasamento da solução (intravenosa).
Interações medicamentosas: Tenofovir (inibidor da transcriptase reversa) interação moderada causando tontura, diarreia, vômito e neuropatia. E moderada com a Zidovudina (inibidor da Transcriptase Reversa) causando letargia e fadiga grave.
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Ganciclovir: É o fármaco de escolha para o tratamento contra o Citomegalovirus. Esta é uma infecção oportunista nos pacientes imunocomprometidos, inclusive com AIDS e tem sido um excelente adjuvante nas terapias imunossupressoras em decorrências de transplantes de orgãos e medula-ossea. Mesmo mecanismo de ação do Aciclovir, ou seja, compete com o trifosfato de guanosina para a incorporação do DNA viral, porém diferentemente do Aciclovir não age com um terminador de cadeia e possui uma duração mais prolongada (20 hs). 
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
É administrado intravenosamente, eliminado pela urina, meia-vida de 4 horas. Droga de segunda escolha: Foscarnet. Inibe a DNA-polimerase ligando-se diretamente ao local de ligação do pirosfosfato. Pode causar nefrotoxicidade séria. Administração intravenosa. Indicações: Infecção ocular pelo Citomegalovirus.
Efeitos adversos: Incluem depressão da medula-óssea e a carcinogenicidade potencial e só é usado para o tratamento nas infecções por Citomegalovirus com risco de morte ou perda da visão nos pacientes que estejam imunocomprometidos.
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INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Interações medicamentosas: Grave com os inibidores da Transcriptase Reversa causando toxicidade hematológica e pancitopenia prolongada. Imipenem+Cilastatina: Risco de convulsões generalizadas e tremores.
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INIBIDORES DA FUSAO DO HIV COM AS CELULAS DO HOSPEDEIRO
Enfuvirtide: É geralmente administrado por injeção subcutânea em combinação com outros fármacos para tratar o HIV, quando a resistência se torna um problema ou quando o paciente não tolera os outros antirretrovirais.
Efeitos adversos: Sintomas similares aos da gripe, cefaleia, tonturas, alterações do humor, efeitos no TGI e reações de hipersensibilidade.
Não possui interações medicamentosas.
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INIBIDORES DA FUSAO DO HIV COM AS CELULAS DO HOSPEDEIRO
Enfuvirtide: É geralmente administrado por injeção subcutânea em combinação com outros fármacos para tratar o HIV, quando a resistência se torna um problema ou quando o paciente não tolera os outros antirretrovirais.
Efeitos adversos: Sintomas similares aos da gripe, cefaleia, tonturas, alterações do humor, efeitos no TGI e reações de hipersensibilidade.
Não possui interações medicamentosas.
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HEMAGLUTININAS E NEURAMINIDASES – VIRUS INFLUENZA
Vírus Influenza possui três famílias: A, B e C
A: Acomete em maior parte os animais, tais como galinhas, baleias, porcos, patos...
B e C: Infectam os seres humanos.
O Influenza A é caracterizado de acordo com as Hemaglutininas e as Neuraminidases presentes em sua superfície;
16 Hemaglutininas (H1 a H16) e 9 Neuraminidases (N1 a N9);
Seres humanos: Normalmente ocorrem infecções por hemaglutininas H1, H2 ou H3 e as neuraminidases N1 ou N2;
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INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
A neuraminidase viral é uma das três proteínas transmembrana codificadas pelo genoma do influenza. A infecção por este vírus RNA começa com a ligação da hemaglutinina viral aos resíduos do ácido neuramínico (siálico) nas células do hospedeiro. A partícula viral entra na célula por um processo endocítico. O canal iônico m2 facilita a desmontagem da estrutura viral permitindo que o RNA entre no núcleo do hospedeiro, iniciando assim a etapa de replicação viral. Os vírions recém-replicados escapam da célula do hospedeiro por brotamento através da membrana celular, essa saída é promovida pela neuraminidase viral através da ruptura das ligações entre a capa de partículas e o ácido siálico do hospedeiro.
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INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
Zanamivir e Oseltamivir são ativos contra o vírus Influenza A e B e estão licenciados para uso nos estágios iniciais da infecção, ou quando o uso da vacina não é possível. O Zanamivir é usado em forma de pó inalatório e o Oseltamivir como uma preparação oral. Alguns países possuem estoque de Oseltamivir guardados a fim de que ele possa oferecer certa defesa contra a “gripe aviária” se esta se mutar em um microrganismo capaz de infectar os seres humanos.
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INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
Os efeitos adversos de ambos incluem: Náuseas, vômitos, dispepsia (dificuldade de digestão) e diarreia. Menor incidência no Zanamivir. A Amantadina e a Rimantadina possuem o mesmo mecanismo de ação que os outros, porém estão em desuso em função de serem eficazes apenas contra a cepa Influenza A e nenhuma ação contra a cepa Influenza B, uma vez que este vírus sofrera mutações. Não possuem interações medicamentosas*.
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INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
Indicações terapêuticas: Principalmente gripe em pacientes pertencentes ao grupo de risco: Idosos, portadores de doencas graves e descompensadas (diabéticos, hepatopatas, asmáticos, hipertensos...), Imunodeprimidos, obesos, doentes internados e profissionais da saúde que tenham tido contato com pacientes gripados pelo Influenza A e B.
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INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Constituem este grupo os agentes que incluem as preparações com imunoglobulinas, interferons, imunomoduladores e anticorpos monoclonais.
Imunoglobulinas: As imunoglobulinas contém anticorpos contra vários vírus presentes na população. Os anticorpos são direcionados contra o envelope viral e podem “neutralizar” alguns vírus e evitar sua ligação com as células do hospedeiro.
Se usadas no início dos sinais e sintomas, elas podem atenuar ou evitar o sarampo, a hepatite infecciosa, a rubéola, a raiva e a poliomielite. A globulina hiperimune, específica contra vírus particulares é usada contra a hepatite B, Varicela Zoster e raiva.
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Palivisumabe: É um anticorpo monoclonal direcionado contra uma glicoproteína na superfície do vírus respiratório sincicial. Utilizado na forma de injeção intramuscular nos lactentes para evitar a infecção por este microrganismo;
Muito utilizado na prevenção da infecção pelo vírus sincicial respiratório (infecções agudas das vias aéreas inferiores , brônquios, bronquíolos, alvéolos e espaço intersticial) na pediatria;
**Protocolo terapêutico;
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Imunoglobulinas: As imunoglobulinas contém anticorpos contra vários vírus presentes na população. Os anticorpos são direcionados contra o envelope viral e podem “neutralizar” alguns vírus e evitar sua ligação com as células do hospedeiro. Se usadas no início dos sinais e sintomas, elas podem atenuar ou evitar o sarampo, a hepatite infecciosa, a rubéola, a raiva e a poliomielite. A globulina hiperimune, específica contra vírus particulares é usada contra a hepatite B, Varicela Zoster e raiva.
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Interferons: São proteínas sintetizadas pelas células dos mamíferos e que agora já são produzidas em laboratório através da tecnologia de DNA recombinante. Existem 3 tipos: Alfa, beta e gama que constituem uma família de hormônios envolvidos no crescimento e na regulação celular das respostas imunológicas. O ifn-gama denominado itf-imunológico é produzido pelos linfócitos T como parte de uma resposta imunológica contra antígenos virais e não-virais (bactérias e seus produtos, riquétsias, protozoários, polissacarídeos fúngicos e uma variedade de substâncias químicas e citocinas. Os ifn-alfa e ifn-b são produzidos pelos linfócitos B e T, pelos macrófagos e pelos fibroblastos em resposta à presença de vírus e de citocinas.
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Mecanismo de ação: Os ifn’s ligam-se a receptores gangliosídicos específicos nas membranas celulares do hospedeiro. Induzem os ribossomos das células do hospedeiro a produzirem enzimas que inibem a translação do RNAm nas proteínas virais, interrompendo assim a replicação viral. Eles possuem amplo espectro de ação e inibem a replicação da maioria dos vírus in vitro. Não foram detectadas interações medicamentosas.
Aspectos farmacocinéticos: Administrados intravenosamente, os ifn’s possuem meia-vida de 2-4 horas. Com as injeções intramusculares, os picos das concentrações sanguíneas são atingidos em 5-8 horas. Não cruzam a barreira hematoencefálica.
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Indicações terapêuticas: O itf-alfa-2a é usado para o tratamento das infecções por hepatite B e dos sarcomas de Kaposi relacionados à AIDS. O itf-alfa-2b é usado para a hepatite C. Há relatos que os ifn’s podem evitar a reativação de herpes simples depois da secção da raiz do trigêmeo e podem evitar a disseminação do herpes zoster nos pacientes com câncer. As preparacões de ifn’s conjugadas com polietilenoglicol (ifn’s pegilados) possuem tempo de vida mais prolongado na circulação.
Efeitos adversos: febre, lassidão (fadiga resultante de esforço físico), cefaleia e mialgia. 
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MODULADORES BIOLOGICOS E IMUNOMODULADORES
Imunomoduladores: São fármacos que agem pela moderação da resposta imunológica aos vírus ou usam um mecanismo imunológico para transformar um vírus ou outro organismo em alvo. A Inosina Pranobex pode interferir na síntese de ácido nucléico viral, porém também possui ações imunopotencializadoras no hospedeiro. Ela algumas vezes é usada para tratar infecções herpéticas nos tecidos mucosos ou na pele.
**Muito utilizado em países pobres aonde os índices de infecções virais é alto. Por ex: Países da África. 
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TRATAMENTO DA AIDS
Inibidores da Transcriptase Reversa +
Inibidores da Protease;
HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy – Tratamento Antiretroviral Altamente Ativo);
Dois inibidores nucleosídicos da Transcriptase Reversa + um inibidor não-nucleosídico da Transcriptase Reversa ou com um ou dois inibidores de protease;
Replicação inibida;
Presença no plasma praticamente imperceptível;
Vida do paciente ampliada;
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TRATAMENTO DA AIDS - DESVANTAGENS
Pouca ação no SNC;
Interação medicamentosa;
Muitos efeitos adversos; 
Vírus latente;
Aderência difícil, tratamento para sempre;
Mutação;
Gestantes(?)
Utilização de Zidovudina;
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CONSIDERAÇÕES FINAIS - ANTIVIRAIS
Tratamento agride as estruturas do próprio paciente;
Poucas vias de ataque;
Altos índices de mutação por parte dos vírus;
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BIBLIOGRAFIA
 RANG, H. P. et. al. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda, 2008. 829 p. (3ª Tiragem)
http://www.cives.ufrj.br/informacao/gripe/gripe-iv.html
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/relatorio_palivizumabe_virussincicial_cp.pdf
http://dc366.4shared.com/doc/-ldvbksu/preview.html
http://www.ebah.com.br/content/abaaaes_eaa/antivirais-aciclovir
http://www.embrafarma.com.br/novo/modules/pdf/e2c420d928d4bf8ce0ff2ec19b371514.pdf
http://www.hc.ufg.br/uploads/138/original_guia_de_interacoes_medicamentosas.pdf
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