RESUMOS GOODMAN - Beta Lactâmicos II (1)

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Resumo Goodman – Cap. 53 - β-lactâmicos (PARTE 2) 			2016
Reações adversas às penicilinas
Reações de hipersensibilidade são os efeitos adversos mais comuns. 
Não há evidências de que qualquer penicilina específica possa diferir do grupo quanto a seu potencial de causas reações alérgicas verdadeiras.
A alergia a uma penicilina expõe o paciente a um risco mais alto de reação se for administrado outro fármaco deste grupo. A hipersensibilidade às penicilinas geralmente também inclui outros antibióticos β-lactâmicos (p. ex., cefalosporinas, alguns carbapenéns).
As reações de hipersensibilidade podem ocorrer na ausência de exposição prévia conhecida ao fármaco, o que pode ser causado por uma exposição anterior não reconhecida à penicilina (p. ex., alimentos de origem animal ou fungos produtores de penicilina). 
A eliminação do antibiótico geralmente resulta no rápido desaparecimento das manifestações alérgicas, mas elas também podem persistir por 1, 2 ou mais semanas depois da interrupção. 
Erupções cutâneas de todos os tipos
Febre
Broncoespasmo
Síndrome de artralgia
Vasculite
Doença do soro (rara; surge após tratamento com penicilina por 1 semana ou mais)
Dermatite esfoliativa
Síndrome de Stevens-Johnson
Angioedema (geralmente se acompanha de respiração asmática e “urticária gigante”)
Anafilaxia
Neutropenia 
O produto de degradação das penicilinas mais abundante é o componente peniciloil (CDP), que é formado quando o anel β-lactâmico é aberto. Grande parte das reações mediadas por IgE consiste em reações ao CDP. 
Podem ocorrer também reações anafilactoides!
Broncoconstrição com asma grave
Dor abdominal
Náuseas
Vômitos
Fraqueza extrema
Queda da pressão arterial
Diarreia
Erupções cutâneas purpúrica
Em certas ocasiões, recomenda-se a dessensibilização aos pacientes alérgicos à penicilinas que precisem ser tratados com estes fármacos. Esse procedimento consiste em administrar doses gradativamente crescentes de penicilina na esperança de evitar uma reação grave. 
Outras reações adversas. As penicilinas têm toxicidade direta mínima. Foram relatados efeitos tóxicos aparentes, incluindo depressão da medula óssea, granulocitopenia e hepatite.
Entre as respostas irritativas à penicilina, as mais comuns consistem em dor e reações inflamatórias estéreis nos locais de injeção intramuscular – reações que estão relacionadas com a concentração do fármaco. 
Em alguns indivíduos tratados com penicilina por via intravenosa, verifica-se o desenvolvimento de flebite ou tromboflebite. 
Muitos pacientes que utilizam várias preparações de penicilina por via oral apresentam náuseas com e sem vômitos, e alguns tem diarreia leve a intensa. Essas manifestações estão frequentemente relacionadas com a dose do fármaco.
Reações não relacionadas com hipersensibilidade ou toxicidade. Independentemente da via de administração, mas principalmente quando é administrada por via oral, a penicilina modifica a composição da flora porque elimina os micro-organismos sensíveis. Em alguns indivíduos, ocorre superinfecção em consequência das alterações da flora, como por exemplo, proliferação excessiva de Clostridium difficile e produção de sua toxina. 
As Cefalosporinas
Química: Ácido 7-aminocefalosporânico – estáveis em ácido diluído e altamente resistentes à penicilinase, independentemente da composição de suas cadeias laterais e de sua afinidade pela enzima.
Mecanismo de ação: As cefalosporinas e as cefamicinas inibem a síntese da parede celular bacteriana por mecanismos semelhantes aos da penicilina.
Classificação
As cefalosporinas de primeira geração, representadas pela cefalotina (retirada do mercado americano) e pela cefazolina, apresentam boa atividade contra bactérias gram-positivas e atividade relativamente moderada contra micro-organismos gram-negativos.
As cefalosporinas de segunda geração tem atividade ligeiramente aumentada contra microrganismos gram-negativos, mas são muito menos ativas que os fármacos de terceira geração.
As cefalosporinas de terceira geração são, em geral, menos ativas que as de primeira geração contra cocos gram-positivos, mas exibem muito mais atividade contra as Enterobacteriacea, incluindo cepas produtoras de β-lactamase.
As cefalosporinas de quarta geração (p.ex.,cefepina) possuem espectro ampliado de atividade em comparação com as de terceira geração e em a maior estabilidade à hidrólise por β-lactamases.
Tratamento empírico de infecções graves de pacientes hospitalizados.
Micro-organismos gram-positivos, Enterobacteriace e Pseudomonas.
Mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas
A resistência às cefalosporinas pode estar relacionada com a incapacidade de o antibiótico atingir seus locais de ação, ou a alterações das proteínas de ligação da penicilina (PLPs), que são alvos das cefalosporinas, de modo que os antibióticos passam a ligar-se às enzimas bacterianas (β-lactamases) capazes de hidrolisar o anel β-lactâmico e inativar a cefalosporina.
Características gerais das cefalosporinas
As cefalosporinas são excretadas principalmente pelos rins.
As exceções são a cefpiramida e a cefoperazona, que são excretadas principalmente pela bile.
O metabólito possui menos atividade antimicrobiana que o composto original e é excretado pelos rins. Nenhuma das outras cefalosporinas parece sofrer metabolismo apreciável.
Várias cefalosporinas penetram no LCS em concentração suficiente para serem úteis no tratamento de meningite. Isso inclui a cefotaxima, a ceftriaxona e a cefepima.
Também atravessam a placenta.
Cefalosporinas específicas
Cefalosporinas de primeira geração
A cefazolina depois da administração intramuscular ou intravenosa é excretada por infiltração glomerular e liga-se amplamente às proteínas plasmáticas. 
A cefazolina é a preferida entre as cefalosporinas de primeira geração, visto que pode ser administrada em intervalos menos frequentes, em virtude de sua meia-vida mais longa.
Cefalosporinas de segunda geração
Têm espectro mais amplo que os fármacos de 1ª geração e mostram-se ativas contra espécies de Enterobacter, Proteus indol-positivos e Klebsiella.
Cefalosporinas de terceira geração
A cefotaxima é altamente resistente a muitas (mas não de espectro expandido) das β-lactamases bacterianas e exibe boa atividade contra numerosas bactérias aeróbias gram-positivas e gram-negativas.
A cefotaxima tem meia vida plasmática de aproximadamente 1 hora e deve ser administrada a cada 4-8 h para o tratamento de infecções graves. O fármaco é metabolizado in vivo em desacetilcefotaxima, que é menos ativa contra a maioria dos micro-organismos que o composto original.
Cefalosporinas de quarta geração
A cefepima e a cefpiroma são cefalosporinas de quarta geração.
A cefepima é resistente à hidrólise por muitas β-lactamases.
A cefepima mostra-se ativa contra muitas Enterobacteriace resistentes às outras cefalosporinas pela indução de β-lactamases tipo 1.
Reações Adversas – As reações de hipersensibilidade às cefalosporinas são os efeitos colaterais mais comuns e não há evidência de que qualquer cefalosporina em particular tenha mais ou menos tendência a causar esse tipo de sensibilização. As reações parecem ser idênticas àquelas causadas pelas penicilinas. Reações imediatas, como anafilaxia, broncoespasmo e urticária. Desenvolvimento de exantema maculopapular, pode ser ou não acompanhar-se de febre e eosinofilia.
Devido às estruturas semelhantes das penicilinas e das cefalosporinas, os pacientes alérgicos a uma classe de antibióticos podem manifestar reatividade cruzada a um membro da outra classe.
As cefalosporinas foram implicadas como agentes potencialmente nefrotóxicos, embora não sejam tão nefrotóxicas quanto os aminoglicosídeos ou as polimixinas. 
Pode ocorrer diarreia em consequência da administração de cefalosporinas.
Indicações Terapêuticas – As cefalosporinas são antibióticos muito utilizados e terapeuticamente importantes. Existe um grande número de bactérias resistentes à sua atividade.
As cefalosporinas deprimeira geração são excelentes para as infecções da pele e dos tecidos moles causadas por S. aureus e S. pyogenes.
Profilaxia preferida para procedimentos nos quais a flora cutânea esteja implicada como patógeno provável.
Em geral, as cefalosporinas de segunda geração têm sido substituídas pelos fármacos de terceira geração.
Atividade inferior contra S. pneumoniae resistente à penicilina.
Não devem ser utilizadas para tratamento empírico da meningite ou da pneumonia. As cefalosporinas de segunda geração podem ser utilizadas no tratamento de infecções de trato urinário, embora não sejam ideais.
As cefalosporinas de terceira geração, com ou sem aminoglicosídeos, tem sido consideradas os fármacos preferidos para tratar infecções graves causadas por espécies de Klebsiella, Enterobacter e Haemophilus.
As cefalosporinas de terceira geração são utilizadas como tratamento inicial da meningite. 
Penetração satisfatória no LCS.
A ceftazidima combinada com um aminoglicosídeo é o tratamento preferido para meningite por Pseudomonas. 
As cefalosporinas de terceira geração são inativas contra pneumococos resistentes à penicilina.
As cefalosporinas de quarta geração estão indicadas para o tratamento empírico das infecções hospitalares, nas quais se espera resistência aos antibióticos, devido às β-lactamases de espectro ampliado ou às β-lactamases induzidas por cromossomos.
Carbapenéns
β-lactâmicos que contêm um anel β-lactâmico acoplado e uma estrutura anular de cinco elementos, que difere das penicilinas por ser insaturado e conter um átomo de carbono no lugar do átomo de enxofre. Possui espectro de atividade mais amplo que a maioria dos outros antibióticos β-lactâmicos.