Colesterol: Fontes, Síntese e Eliminação

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COLESTEROL
Existem 2 fontes de colesterol:
Endógena: proveniente da síntese pelo próprio organismo; feito no fígado.
Origem alimentar: provenientes da alimentação.
Existe em duas formas : 
forma livre ( alimentação) 
sob a forma de éster de colesterol ( armazenamento )
Armazenado sob a forma esterificada: ligado a um ácido graxo através de uma ligação éster ligado a uma hidroxila e transportado pelas lipoproteínas.
Sintetizado no RE e citossol principalmente do fígado, gônadas, suprarrenal e intestino o-sintetizado durante estado “alimentado” pois é necessário Acetil CoA como precursor para sua síntese 
Para síntese de colesterol é preciso de energia sobrando. 2 moléculas de acetil CoA são necessárias. 
-Existe o colesterol (LDL) que leva a gordura para os tecidos periféricos, que em quantidades muito altas acabam se depositando na parede dos vasos, formando placas de ateroma, obstruindo coração e cérebro, por exemplo.
-Existe o colesterol (HDL) que transporta a gordura da periferia para o fígado, para ser metabolizado. 
 *Os medicamentos (histatinas por exemplo) que são responsáveis para diminuir o colesterol, atuam na síntese endógena, no fígado. As crianças tem um a imaturidade hepática, o que pode ocasionar problemas. Então a solução para as crianças é somente dieta e atividade física.
DESTINOS DO COLESTEROL
- síntese de sais biliares
- síntese de esteroides hormonais
- síntese de membranas biológicas ( plasmáticas e de organelas)
- lipoproteínas plasmáticas
*Para a síntese de colesterol é necessário basicamente de 3 coisas: 
ATP: essa via é do estado alimentado e por isso há gasto de energia.
Acetil CoA:
NADPH: vem do ciclo das pentoses; conversão do malato em piruvato, tbm fornece NADPH.
Sintese do colesterol: 2 acetil CoA HMG CoA(hidroximetilglutarilCoA), que recebe 2 NADPH, sofre ação da HMG CoA redutase ,enzima reguladora da síntese de colesterol, que é um intermediário da cetogênese ( porém formado na mitocôndria). HMGCoA, catalisada pela HMG CoA redutase, mevalonato. O mevalonato consome o ATP, sofre uma descarboxilação, e forma o isopentenilpirufosfato (unidade isopreno). Que vão se juntando até formar o colesterol.
As histatinas que são os principais controladores do aumento do colesterol, atuam exatamente competindo com a HMG CoA redutase, bloqueando a ação dessa enzima.
REGULAÇÃO DA SINTESE DE COLESTEROL
A síntese do RNA-m para a HMG CoA redutase é controlada pela família de ptns SREBPs(proteína ligadora de elementos responsivos ao esterol). SREBP ligada a fatores de transcrição modula a atividade da enzima HMG CoA redutase . 
Encontrada nas membranas dos RE das células que sintetizam colesterol ( fígado , gônadas, adrenal , intestino ). Para SREBP ser ativada, a enzima SCAP, localizada na membrana do RE , quebra a região N terminal da SREBP, tornando-a ativa. Esteroides inibem a ação da SCAP e consequentemente da síntese do colesterol .
 *Porque os esteroides inibem essas enzimas? Porque se há hormônios esteroides sobrando não há necessidade para síntese de colesterol.
Glucagon: inibe a ativação e a síntese de colesterol.
A HMG CoA existe de duas formas: 
Fosforilada: inativa; hormônio que inativa é o glucagon e esteroides. AMPc alto, baixo de ATP inibem tbm.
Defosforilada: AtIva; hormônio que ativa é a insulina (estimula a ação da fosfatase para a enzima perder o P). ATP alto tbm estimula.
 *Níveis de colesterol aceitáveis
até 18 anos- até 140 mg/dl
adulto – até 200 mg/dl
elevação leva ao aumento do risco CV, aparecimento de xantelasmas , xantomas de tendão, obstruções arteriais, etc.
FORMAS DE ELIMINAÇÃO DO COLESTEROL
Uma das vias do colesterol é a síntese de sais biliares, que vão para o intestino emulsificar as gorduras ajudando na digestão, e uma parte deles (5%) vai ser eliminado nas fezes e o restante é reabsorvido. CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA (reabsorção de 95% dos sais biliares pela veia porta)
Existem duas formas de eliminação do colesterol: COPRASTANOL e COLESTANOL.
Sais biliares primários –sintetizados no fígado a partir do colesterol ( ação da colesterol 7 alfa hidroxilase ) e constituem a bile conjugados à taurina e glicina ( ac cólico e ac quenodesoxicólico )
- sais biliares secundários – são formados a partir dos ac biliares primários que sofrem ação das bactérias intestinais ( ac desoxicólico e ac litocólico )
TRANSPORTE DE COLESTEROL
LIPOPROTEÍNAS- complexo solúvel de transporte de colesterol e lipídeos
lipoproteínas plasmáticas :
-quilomicrons - transporte de tag e colesterol da dieta
- lipoproteínas densas ( HDL, LDL, VLDL, IDL ) – transporte de TAG e colesterol do fígado
Os ductos torácicos recebem os linfáticos que trazem os quilomicrons, e vai direto para veia porta.
A densidade das lipoproteínas é inversamente proporcional ao tamanho delas, ou seja, a lipoptn que tem uma densidade muito alta tem um volume muito baixo, como por exemplo, o HDL.
Camada externa das lipoptns: colesterol livre, apolipoptns (apo A – HDL / Apo B – LDL ) e fosfolipídeos.
Camada interna das lipoptns: triglicerídeo e ester de colesterol.
O quilomicron é a lipoptn que tem aumento imediato durante o tempo para realização da digestão. Depois diss entra em ação o ciclo endógeno, com as demais lipotns.
FUNÇÃO DAS APOLIPOPTNS
Ativam enzimas envolvidas no metabolismo lipídico (LCAT – lecitina colesterol acil transferase, LPL- lipoptn lipase)
Mantem a integridade na lipoptn
Transporta os lipídeos para as células através do reconhecimento de receptores de superfície.
 
Hoje existem medicamentos que diminuem o LDH, porem não existe medicamento que aumente o HDL. Fatores que aumentam o HDL: atividade física, ausência de estresse.
Quilomicrons 
-sintetizados na mucosa intestinal
-contém TG de lipídeos da dieta 
-tecidos periféricos ( músculo e tecido adiposo ) consomem os ácidos graxos por ação da lipase lipoproteica em torno de 2 horas após a alimentação 
-vestígios são eliminados pelo fígado
 *Quais são as fontes de colesterol: gordura da dieta e os sais biliares e colesterol que são lançados pelo fígado.
No intestino a gordura é quebrada pela ação da lipase proteica, e é transportada pelos quilomicrons (nascentes). O quilomicrons apresentam 3 APOPTNS principais (Apo E, CII e B48). A CII é cedida pelo HDL. Quem estimula a ação da Lipase proteica é a APO CII. Isso gera o desprendimento dos quilomicrons que viram AG e são aproveitados no tecido e no musculo.
Os quilomicrons remanescentes perdem a APO CII, vão ser reaproveitados no fígado, pois não sofreram ação da lipase. O colesterol do fígado é metabolizado e liberado através da VLDL para ser transportado. O VLDL possui APO B que faz com que a lipase lipoproteica quebre a gordura que vai ser reaproveitada e armazenada. Porem nem todo VLDL é quebrado, o que sobra é chamado de IDL. 
O IDL tem APO E tem receptor no fígado, que vai quebrar a gordura com a lipase hepática. Além disso a IDL vira LDL pela ação a APO B100. Tbm pode, pela presença de triglicerídeos da APO C, se tornar HDL, que pega a gordura dos tecidos extra hepáticos, sob ação da APO A, e leva para o fígado para ser matabolizada.
FÓRMULA DE FRIEDEWALD
 ( PARA CÁLCULO DE LDL-C )
 LDL-C = CT – ( HDL-C + TG/5 ) 
LDL colesterol = colesterol total – (HDL colesterol + Triglicerídeo/5)
Obs: essa fórmula é aplicada para níveis de TG de até 400mg/dl
DISLIPIDEMIA: são alterações metabólicas lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo lipídico, que ocasionem repercussão nos níveis séricos das lipoptns.
 Diagnósticos laboratoriais das Dislipidemias: a determinação do perfil lipídico deve ser feita em indivíduos com dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por pelo menos 2 semanas antes da realização do exame.
Deve-se evitar: 
Ingestão de álcool – 72h
Atividade física vigorosa – 24h
Para a medição do colesterol é importante saber o sexo e a idade. Pois a mulher até os 50 anos tem um proteção que é o estrogênio.Depois ela acaba igualando aos homens.
Mudanças alimentares para dislipidemia 
-restrição de ingesta de gorduras saturadas
-aumentar a ingesta de gorduras insaturadas ( óleos vegetais ) que diminuem o colesterol total sem reduz hdl
-óleos de peixe são ricos em gorduras polinsaturadas de cadeias longas( eicosapentaenoico e docosaexaenoico ), que não apresentam comprovação científica do benefício, mas estatisticamente populações com alto consumo desses ácidos tem menos DAC.
-fibras podem levar a modesta redução do ldl ( torno de 10% ) pq se ligam aos ácidos biliares e promovem a excreção do colesterol
Estatinas 
-importante classe de medicamentos para controle do colesterol
- atuam inibindo competitivamente a ação da enzima hmg coa( hidroxi metilglutaril ) redutase hepática, que é a enzima limitadora da biosíntese de colesterol
-como consequência , ocorre redução da síntese de colesterol e dos níveis de colesterol intracelular, o que leva a um aumento compensatório do numero de receptores de ldl na superfície com aumento da velocidade do catabolismo dos remanescentes vldl e ldl
-pravastatina, lovastatina, sinvastatina , atorvastatina, rosuvastatina são exemplos-
Todas as histatinas são pareceidas com o mevalonato, então a HMG CoA redutase confunde a histatina com o mevalonato e se liga a ela. Só que é uma ligação irreversível, diminuindo a reação.
Efeitos colaterais das estatinas
-miopatia associada à elevação de cpk ( creatinoquinase )e geralmente associado ao DM , hipotireoidismo, disfunção renal ou hepática ou em uso de medicamentos que inibam o citocromo p450 3a4 ou 2c9 levando assim a um retardo na eliminação da estatina. Tais medicamentos são : ciclosporina , eritromicina,cetoconazol, itraconazol,verapamil. Também a associação com fibratos ( gemfibrozil) aumenta o risco de miopatia 
-rabdomiólise – complicação rara 1/5 milhões com evolução grave por mioglobinúria e insuficiência renal
-hepatoxicidade
Ezetimibe: reduz captação de colesterol e fitoesteróis pelos enterócitos. Poucos efeitos colaterais
geralmente em uso associado a estatina.
 
Fibratos : atuam ativando o ppar alfa(peroxisoma proliferator activated receptor alfa ), receptor hormonal nuclear que está expresso no fígado e outros tecidos periféricos . Isso resulta em aumento da oxidação de ac graxos livres , diminuição da síntese de apolipo c iii, e aumento da atividade da lipase lipoproteica. Esse efeitos contribuem para a redução de tg plasmáticos e em menor conversão de vldl em ldl . Tb a ativação do ppar alfa estimula a ação de apo a i e apo a ii, elevando hdL.
Resinas sequestrantes de ácidos biliares
( questran-colestiramina )
-não são absorvidos
- ligam-se aos sais biliares intestinais, bloqueando a absorção no íleo. Consequentemente levando a excreção 10x maior dos ácidos biliares nas fezes.
-diminui a absorção de vários medicamentos