Cap5 Imunologia

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5 Imunidade Mediada por Células T Ativação de Linfócitos T VISÃO GERAL DO CAPÍTULO Fases das respostas das células T, 108 Secreção de citocinas e expressão Reconhecimento antigênico e coestimulação, 110 de receptores de citocinas, 121 Reconhecimento de complexos Expansão clonal, 122 peptídio-MHC, 112 Diferenciação de células T naive em células Papel das moléculas de adesão efetoras, 123 nas respostas das células T, 113 Desenvolvimento de linfócitos T de Papel da coestimulação na ativação das memória, 123 células T, 113 Migração de linfócitos nas reações imunes Estímulos para ativação de células T 116 mediadas por células, 125 Vias bioquímicas de ativação das células T, 117 Declínio da resposta imune, 128 Respostas funcionais de linfócitos ao antígeno Resumo, 129 e à coestimulação, 120 Os linfócitos T realizam múltiplas funções na às vesículas fagocíticas (para proteger as próprias defesa contra infecções por vários tipos de micror- células contra o dano decorrente destes meca- ganismos. Um papel essencial dos linfócitos T está nismos). No entanto, alguns desses microrga- na imunidade mediada por células, que confere nismos evoluíram para se tornar resistentes às defesa contra infecções por microrganismos que atividades microbicidas dos fagócitos, de modo vivem e se reproduzem dentro das células hospe- a conseguir sobreviver e até se replicar dentro deiras. Em todas as infecções virais e em algumas das vesículas dos fagócitos. Nessas infecções, as infecções bacterianas, fúngicas e por protozoários, células T estimulam a capacidade dos macrófagos os microrganismos podem encontrar um paraíso de destruir os microrganismos ingeridos dentro das células, que é de onde esses microrga- Alguns microrganismos extracelulares, como as nismos devem ser eliminados por meio de respostas bactérias e fungos, são prontamente destruídos imunes mediadas por células (Figura 5.1). ao serem fagocitados, em especial pelos neutró- filos. Outros patógenos extracelulares, como os Muitos microrganismos são ingeridos por fagó- parasitas helmínticos, são destruídos por tipos citos, como parte dos mecanismos de defesa especiais de leucócitos (eosinófilos). Nestas infec- iniciais da imunidade inata, e são mortos por ções, as células T conferem defesa recrutando os mecanismos microbicidas amplamente limitados leucócitos que destroem os microrganismosCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 107 Microrganismos intracelulares Exemplos A Fagócito Microrganismo fagocitado Bactérias intracelulares: que sobrevive dentro Micobactérias dos fagolisossomos Listeria monocytogenes Legionella pneumophila Microrganismo que escapa Fungos: dos fagolisossomos para Cryptococcus neoformans citoplasma Protozoários: Leishmania Trypanosoma cruzi B Célula não fagocítica (p. ex., célula epitelial) Vírus: Todos Vírus Riquétsias: Receptor celular Todas para vírus Protozoários: Plasmodium falciparum Cryptosporidium parvum Microrganismos que infectam células não fagocíticas Figura 5.1 Tipos de microrganismos intracelulares combatidos pela imunidade mediada por células T. A. Microrganismos podem ser ingeridos por fagócitos e sobreviver dentro de (fagolisossomos) ou escapar para o citosol, onde não são suscetíveis aos mecanismos microbicidas dos fagócitos. B. Vírus podem infectar muitos tipos celulares, inclusive células não fagocíticas, e replicar no núcleo e no citosol das células infectadas. Riquétsias e alguns protozoários são parasitas intracelulares obrigatórios que residem em células não fagocíticas. Alguns microrganismos, notavelmente os vírus, A maioria das funções dos linfócitos T ati- conseguem infectar e se replicar dentro de uma vação de fagócitos, killing de células infectadas e ampla variedade de células, e parte dos ciclos de células tumorais, e auxílio para células B exige de vida dos vírus ocorre no citosol e no núcleo. a interação dos linfócitos T com outras células, as Estas células infectadas frequentemente não quais podem ser fagócitos, células infectadas do contam com mecanismos intrínsecos para des- hospedeiro ou linfócitos B. Além disso, a iniciação truir os microrganismos, sobretudo fora de das respostas de células T requer que células T vesículas. Até mesmo alguns microrganismos, naive antígenos exibidos por células fagocitados dentro dos macrófagos, conseguem dendríticas, as quais capturam antígenos e os con- escapar para o citosol e evadir-se aos mecanismos centram em órgãos linfoides. Assim, os linfócitos T microbicidas do compartimento vesicular. As atuam comunicando-se com outras células. Lem- células T matam as células infectadas, elimi- bre-se que a especificidade das células T para os nando assim o reservatório de infecção. peptídios exibidos pelas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC; do inglês, Outras populações de células T auxiliam as major histocompatibility complex) assegura que as células B a produzir anticorpos como parte das células T consigam "ver" e responder apenas aos respostas imunes humorais (ver Capítulo 7). antígenos associados a outras células do hospedeiro Embora a neste capítulo, seja a defesa contra (ver Capítulos 3 e 4). presente capítulo discute infecções, a principal função fisiológica do sistema o modo pelo qual os linfócitos T são ativados pelo imune, algumas células T, em especial as células reconhecimento de antígenos associados às células T também destroem células cancerosas. Este e outros estímulos. São abordadas as seguintes papel das células T é discutido no Capítulo 10. questões:108 Imunologia Básica Quais sinais são necessários para ativar os lin- Uma das respostas mais iniciais é a secreção das fócitos T, e quais receptores celulares são usados citocinas necessárias para o crescimento e dife- para perceber e responder a estes sinais? renciação, além da expressão aumentada de Como as poucas células T naive, específicas para receptores para várias citocinas. A citocina inter- um microrganismo qualquer, são convertidas leucina-2 (IL-2), produzida por células T ativadas no grande número de células T efetoras dotadas por antígeno, estimula a proliferação destas de funções especializadas e com capacidade de células, resultando em um rápido aumento no eliminar microrganismos diversos? número de linfócitos um Quais produzidas por linfócitos T processo chamado expansão clonal medeiam suas comunicações com outras células, Os linfócitos ativados sofrem diferenciação, como os macrófagos, linfócitos B e outros resultando na conversão de células T naive em leucócitos? uma população de células T efetoras, cuja função Após descrever aqui como as células T reco- é eliminar microrganismos nhecem e respondem aos antígenos de microrga- Muitas das células T efetoras deixam os órgãos nismos associados às células, no Capítulo 6 será linfoides, entram na circulação e migram para discutido como estas células T atuam para eliminar qualquer sítio de infecção, onde podem erradi- os microrganismos. cá-la. Algumas células T ativadas podem per- manecer no linfonodo, onde fornecem sinais FASES DAS RESPOSTAS para as células B que promovem respostas de DAS CÉLULAS T anticorpos contra os microrganismos Uma parte da progênie das células T, que pro- Os linfócitos T naive reconhecem antígenos nos liferaram em resposta ao antígeno, desenvolve-se órgãos linfoides periféricos (secundários), o que em células T de memória, células de vida longa inicia a proliferação das células T e sua diferen- que circulam ou residem nos tecidos durante ciação em células efetoras e células de memória. anos, e estão prontas para responder de forma As células efetoras exercem suas funções, quando rápida à exposição subsequente ao mesmo são ativadas pelos mesmos antígenos, em qualquer tecido infectado (Figura 5.2). As células T naive microrganismo Conforme as células T efetoras eliminam o agente expressam receptores antigênicos e correceptores que atuam no reconhecimento de células que infeccioso, os estímulos que desencadearam a abrigam microrganismos, porém as células naive expansão e diferenciação das células T também são incapazes de realizar as funções efetoras neces- são eliminados. Como resultado, a maioria das sárias para eliminar microrganismos. As células células nos clones amplamente expandidos de efetoras diferenciadas são capazes de realizar essas linfócitos efetores morre, funções, e fazem isso, em qualquer sítio de infecção. retornando o sistema a um estado de repouso Neste capítulo, enfocamos as respostas iniciais das sendo as células de memória as únicas rema- células T naive aos antígenos. desenvolvimento nescentes da resposta imune. dos linfócitos T efetores e suas funções na imunidade Esta sequência de eventos é comum para os mediada por células são descritos no Capítulo 6, linfócitos T CD4+ e CD8+, embora existam dife- enquanto os papéis das células T auxiliares nas res- postas de anticorpo são descritos no Capítulo 7. renças relevantes nas propriedades e funções efe- toras das células CD4+ e CD8+, como discutido As respostas dos linfócitos T naive aos antí- genos microbianos, associados às células, con- no Capítulo 6. sistem em uma série de etapas sequenciais que As células T naive e efetoras têm padrões resultam em aumento do número de células T distintos de circulação e migração pelos tecidos, antígeno-específicas e na conversão de células o que é decisivo para os seus diferentes papéis T naive em células efetoras e células de memória nas respostas imunes. Como discutido nos capí- (Figura 5.3). tulos anteriores, os linfócitos T naive recirculamCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 109 Indução da resposta Células T Células Reconhecimento CD4+ CD8+ do em órgãos linfoides Células T Expansão e CD8+ diferenciação Células T (CTLs) de células T CD4+ efetoras Células T efetoras diferenciadas entram Célula T na circulação naive Migração de células T efetoras e outros leucócitos para o sítio do antígeno Células T efetoras encontram antígenos nos tecidos periféricos Células contendo microrganismos intracelulares Ativação de células T Citocinas efetoras Funções das células T efetoras Inflamação, fagocitose Killing da célula e killing de infectada por CTLs microrganismos Figura 5.2 Fases indutora e efetora da imunidade mediada por células. Indução da resposta: células T naive CD4+ e células T CD8+ reconhecem peptídios derivados de antígenos proteicos e apresentados por células dendríticas (DCs) em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são estimulados a e se diferenciar em células efetoras, muitas das quais entram na circulação. Algumas células T CD4+ ativadas permanecem nos linfonodos, migram para folículos e ajudam as células B a produzir anticorpos (ver Figura 5.13). Migração de células T efetoras e outros leucócitos para sítio do antígeno: células T efetoras e outros leucócitos migram através dos vasos sanguíneos nos tecidos periféricos por meio de ligações com as células endoteliais, que foram ativadas por citocinas produzidas em resposta à infecção nestes tecidos. Funções das células T efetoras: células T CD4+ recrutam e ativam fagócitos para destruírem microrganismos, enquanto linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) matam células infectadas.110 Imunologia Básica Reconhecimento Secreção Proliferação Diferenciação Funções efetoras do antígeno de citocinas e expressão ativação do receptor de macrófagos, de citocinas células B, outras células Célula T efetora (CD4+ auxiliar ou killing de CTL CD8+) "células-alvo" infectadas; Célula T APC ativação de naive IL-2R macrófagos (CD4+ ou Citocinas CD8+) (p. ex., IL-2) Célula T de memória (CD4+ ou CD8+) Órgãos linfoides Tecidos periféricos Figura 5.3 Etapas da ativação de linfócitos T. Células T naive reconhecem antígenos peptídicos associados ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) exibidos em células apresentadoras de antígeno, além de outros sinais (não mostrados). As células T respondem produzindo interleucina-2 (IL-2) e receptores para a IL-2, levando a uma via autócrina de proliferação celular. Isto resulta em expansão dos clones de células T específicos para antígeno. Parte da progênie se diferencia em células efetoras, que desempenham diversas funções na imunidade mediada por células, e em células de memória, que sobrevivem por longos períodos. Outras alterações associadas à ativação, tais como a expressão de várias moléculas de superfície, não são mostradas. APC, Células apresen- tadora de antígeno; CTL, linfócitos T citotóxico; IL-2R, receptor de interleucina-2. constantemente pelos órgãos linfoides periféricos RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO em busca de antígenos proteicos estranhos. Os E COESTIMULAÇÃO antígenos de microrganismos são transportados dos portais de entrada destes microrganismos A iniciação das respostas de células T requer múl- para as mesmas regiões dos órgãos linfoides peri- tiplos receptores nas células T que reconhecem féricos, onde as células T naive recirculam. Nestes seus ligantes específicos nas APCs (Figura 5.4). órgãos, os antígenos são processados e exibidos receptor da célula T (TCR; do inglês, T cell por moléculas do MHC nas células dendríticas, receptor) reconhece antígenos peptídicos asso- as células apresentadoras de antígeno (APCs; do ciados ao MHC inglês, antigen-presenting cells) mais eficientes Os correceptores CD4 ou CD8, nas células T, como estimuladoras de células T naive (ver Capí- ligam-se a moléculas do MHC, na APC, e atuam tulo 3). Quando uma célula T reconhece o antí- com o complexo TCR para enviar sinais de geno, fica temporariamente presa na célula ativação dendrítica e isto inicia um programa de ativação. As de adesão fortalecem a ligação das A ativação resulta em proliferação e diferenciação, células T às APCs su e as células então podem sair do órgão linfoide e chamadas coestimuladores, expressas ap nas APCs após o encontro com microrganismos, TO migrar de modo preferencial para o tecido infla- mado, que é a fonte original do antígeno. O con- ligam-se aos receptores coestimuladores exis- ati tentes nas células T naive e, assim, promovem sin trole desta migração dirigida é discutido adiante, respostas contra os patógenos infecciosos qu neste capítulo. sin As citocinas amplificam a resposta das células T e Com esta visão geral, prosseguimos para uma as direcionam por diversas vias de diferenciação. e descrição dos estímulos requeridos para a ativação car e regulação das células T. Então, serão descritos os Os papéis dessas nas respostas de célu- um sinais bioquímicos, gerados pelo reconhecimento las T aos antígenos, são descritos a seguir. As citocinas ple antigênico, e as respostas biológicas dos linfócitos. são discutidas principalmente no Capítulo 6.CAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 111 A Receptores e moléculas de Ligantes da APC expressando sinalização do linfócito CD4+ MHC de classe Transdução CD4 de sinal Peptídio TCR MHC de Reconhecimento classe do CD3 ITAM 5 Transdução CD28 B7-1/B7-2 do sinal CTLA-4 B7-1/B7-2 Motivo inibitório PD-1 PD-L1/PD-L2 Adesão LFA-1 ICAM-1 B de superfície Função Ligante dos linfócitos T Nome Expresso em Peptídio- Reconhecimento TCR MHC Todas as células T de antígeno CD3 Nenhum Transdução de sinal Nenhum pelo complexo TCR MHC de CD4 Transdução de sinal Células apresentadoras classe de antígeno MHC de CD8 Transdução de sinal Todas as células nucleadas classe Transdução de sinal B7-1/ CD28 Células apresentadoras (coestimulação) B7-2 de antígeno B7-1/ CTLA-4 Células apresentadoras Regulação negativa B7-2 de Células apresentadoras PD-L1/ PD-1 Regulação negativa de antígeno, células teciduais, PD-L2 células tumorais LFA-1 Células apresentadoras Adesão ICAM-1 de antígeno, endotélio Figura 5.4 Receptores e ligantes envolvidos na ativação e inibição de células T. A. Principais moléculas de superfície de células T CD4+ envolvidas na ativação destas células e seus ligantes correspondentes em células apresentadoras de A maioria das mesmas moléculas são usadas pelas células T exceto que seu TCR reconhece complexos peptídio-MHC de classe I, enquanto correceptor CD8 reconhece o MHC de classe CD3 é constituído por três cadeias polipeptídicas e arranjadas em dois pares e Os motivos de ativação baseados na tirosina do imunorreceptor (ITAMs) são as regiões das caudas citoplasmáticas de proteínas sinalizadoras que são fosforiladas nos resíduos de tirosina e se tornam sítios de ancoragem para outras tirosino- (ver Figura 5.10). Motivos de inibição baseados na tirosina do imunorreceptor são as regiões de proteínas sinalizadoras, que são os sítios para tirosina fosfatases que neutralizam as ações dos ITAMs. B. Propriedades importantes das principais moléculas de superfície de células T envolvidas em respostas funcionais. As citocinas os receptores de citocinas não são listados aqui. As funções da maioria dessas moléculas são descritas no capítulo; o papel de CTLA-4 e PD-1 em "desligar" as respostas de células T é descrito no Capítulo 9. LFA-1 é uma integrina envolvida na ligação de leucócitos ao endotélio e a outras Célula apresentadora de antígeno; ICAM-1, molécula de adesão intercelular 1; LFA-1, antígeno associado à função leucocitária, MHC, com- plexo principal de histocompatibilidade PD-1, morte programada-1, TCR, receptor da célula T.112 Imunologia Básica Reconhecimento de complexos os MHC de classe APC an as o TCR para antígenos e o correceptor CD4 ou pr CD8 reconhecem, juntos, complexos de antíge- cé nos peptídicos e moléculas do MHC nas APCs, CD3 Reconhecimento e este reconhecimento fornece o sinal de inicia- do ção (ou primeiro sinal) para a ativação da célula T (Figura 5.5). Os TCRs expressos em todas as células T CD4+ e CD8+ consistem em uma cadeia de a e outra ambas participantes do reconheci- Célula T CD4 da mento antigênico (ver Figura 4.7). (Uma pequena TCR exe Lck de células T expressa TCRs cons- tituídos por cadeias Y e que não reconhecem tar antígenos peptídicos associados ao MHC). O TCR exi ITAM de uma célula T específica para um peptídio estra- ao nho (p. ex., microbiano) reconhece o peptídio cél exibido e, simultaneamente, reconhece resíduos Transdução de da molécula de MHC localizados em torno da de sinal mi fenda de ligação ao peptídio. Toda célula T por madura restrita ao MHC expressa CD4 ou CD8, Figura 5.5 Reconhecimento do antígeno e transdução ambos chamados correceptores por se ligarem de sinal durante a ativação de células T. Diferentes em moléculas das células T reconhecem o antígeno e liberam ant às mesmas de MHC que se ligam ao sinais bioquímicos para interior da célula como resultado TCR, além de serem necessários para a iniciação do reconhecimento do antígeno. As proteínas CD3 e Pa da sinalização a partir do complexo TCR. No são ligadas não covalentemente às cadeias a e do momento em que o TCR faz o reconhecimento receptor da célula T (TCR) por interações entre amino- ácidos carregados nos domínios transmembrana destas do complexo peptídio-MHC, CD4 ou CD8 se liga As proteínas (não mostrado). A figura ilustra uma célula T à molécula do MHC de classe II ou de classe I, seu as mesmas interações estão envolvidas na ativação respectivamente, em um sítio à parte da fenda de células T CD8+, exceto que o correceptor é CD8, das de ligação ao peptídio. Como discutido no Capí- e TCR reconhece um complexo peptídio-MHC de classe APC, Célula apresentadora de antígeno; ITAM, motivo sent tulo 3, quando antígenos proteicos são ingeridos de ativação baseado na tirosina do imunorreceptor; MHC, de pelas APCs do milieu extracelular para dentro complexo principal de histocompatibilidade. às A das estes antígenos são processados em sufi peptídios que são exibidos por do MHC Os sinais bioquímicos que levam à ativação sina de classe II. Em contraste, os antígenos proteicos da célula T são por um conjunto é rea presentes no citosol são processados por proteos- de proteínas ligadas ao TCR, integrantes do com- que somos em peptídios exibidos por do plexo TCR, e pelo correceptor CD4 ou CD8 (ver Den MHC de classe I. Assim, devido à especificidade Figura 5.5). Nos linfócitos, o reconhecimento anti- tant dos correceptores para diferentes classes de molé- gênico e a subsequente sinalização são realizados mér culas do MHC, as células T CD4+ e CD8+ reco- por diferentes conjuntos de hetero- prin nhecem peptídios gerados por meio de diferentes dímero aB do TCR reconhece antígenos, mas às A vias de processamento de proteína. O TCR e seu não consegue transmitir sinais bioquímicos para tária correceptor precisam ser engajados de modo o interior da célula. O TCR está associado de ciate simultâneo para iniciar a resposta da célula T, e modo não covalente a um complexo de proteínas múltiplos TCRs provavelmente devem ser desenca- transmembrana sinalizadoras, incluindo três deados para que ocorra ativação da célula T. Quando proteínas CD3 e uma proteína chamada cadeia tais condições são alcançadas, a célula T inicia TCR, o CD3 e a cadeia C constituem o complexo célul seu programa de ativação. TCR. Embora os TCRs a e devam variar entre genoCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 113 os clones de células T para reconhecer diferentes LFA-1 encontra-se em um estado de baixa afini- antígenos, as funções de sinalização dos TCRs são dade. O reconhecimento antigênico por uma célula T as mesmas em todos os clones e, deste modo, as aumenta a afinidade da LFA-1 desta célula. Por- proteínas CD3 e são invariáveis entre diferentes tanto, uma vez que a célula T "veja" o antígeno, células T. Os mecanismos de transdução de sinal a força de sua ligação com a APC que está apre- por essas proteínas do complexo TCR são discu- sentando esse antígeno aumenta, provendo um tidos adiante, neste capítulo. ciclo de feedback positivo. A adesão mediada por As células T também podem ser ativadas por integrina é decisiva para a capacidade de ligação que se ligam aos TCRs de muitos ou das células T às APCs que exibem antígenos micro- de todos os clones de células T, independentemente bianos. As integrinas também desempenham papel da especificidade peptídio-MHC do TCR. Por importante no direcionamento da migração das exemplo, algumas toxinas microbianas podem se células T efetoras e outros leucócitos da circulação ligar aos TCRs de muitos clones de célula T, e para os sítios de infecção. Este processo é descrito também se ligam a moléculas do MHC de classe II no Capítulo 2 e adiante, neste capítulo. existentes nas APCs, sem ocupar a fenda de ligação ao peptídio. Como ativam um grande número de Papel da coestimulação células T, essas toxinas induzem liberação excessiva na ativação das células T de citocinas e causam doença inflamatória sistê- A ativação integral das células T depende do reco- mica. Essas toxinas são chamadas superantígenos, nhecimento de coestimuladores nas APCs, além porque, assim como os antígenos convencionais, do antígeno (Figura 5.6). Anteriormente, os coes- ligam-se a do MHC e aos TCRs, todavia timuladores foram referidos como "segundos sinais" em número muito maior, em comparação aos para a ativação das células T. nome "coestimula- antígenos típicos. dor" deriva do fato de estas moléculas fornecerem estímulos para as células T, as quais atuam em con- Papel das moléculas de adesão junto com a estimulação conferida pelo antígeno. nas respostas das células T Os coestimuladores de células T mais bem As moléculas de adesão, nas células T, reconhecem definidos são duas proteínas homólogas, chamadas seus ligantes nas APCs e estabilizam a ligação B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), ambas expressas em das células T às APCs. A maioria dos TCRs se liga APCs, e cuja expressão aumenta quando as APCs a complexos peptídio-MHC para os quais apre- encontram microrganismos. Estas proteínas B7 são sentam especificidade e baixa afinidade. A indução reconhecidas por um receptor chamado CD28, de uma resposta requer que a ligação das células T expresso na maioria das células T. Diferentes as APCs seja estabilizada por um período de tempo membros das famílias B7 e CD28 servem para suficientemente longo para alcançar o limiar de estimular ou inibir as respostas imunes (Figura 5.7). sinalização necessário. Esta função de estabilização A ligação do CD28, presente nas células T ao B7 nas é realizada por moléculas de adesão nas células T APCs, gera sinais nas células T que atuam juntos que se ligam aos ligantes expressos nas APCs. com os sinais gerados pelo reconhecimento, via Dentre estas moléculas de adesão, as mais impor- TCR, do antígeno apresentado por proteínas do tantes pertencem à família de proteínas heterodi- MHC nas mesmas APCs. A sinalização mediada méricas (duas cadeias) chamadas integrinas. A por CD28 é essencial às respostas das células T principal integrina de célula T, envolvida na ligação naive; na ausência das interações CD28:B7, o reco- as APCs, é o antígeno associado à função leucoci- nhecimento antigênico pelo TCR é insuficiente tária-1 (LFA-1; do inglês, leukocyte function-asso- para iniciar as respostas das células T. A necessidade ciated antigen 1), cujo ligante nas APCs é chamado de coestimulação assegura que os linfócitos T naive molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1; do sejam maximamente ativados pelos antígenos inglês, intercellular adhesion molecule 1). microbianos e não por substâncias estranhas Nas células T naive em repouso, as quais são inócuas ou por antígenos próprios, uma vez que, células que não reconheceram previamente o antí- como já explicado, os microrganismos estimulam geno nem foram ativadas pelo mesmo, a integrina a expressão de coestimuladores B7 nas APCs.114 Imunologia Básica Reconhecimento do antígeno Resposta da célula T CD28 APC "em repouso" (deficiente em coestimulador) Célula T Ausência de resposta naive ou tolerância Ativação de APCs por microrganismos, resposta imune inata Células T efetoras IL-2 B7 CD28 e de memória APC ativada: expressão de coestimuladores aumentada, secreção de citocinas Proliferação e diferenciação de células T Figura 5.6 Papel da coestimulação na ativação das células T. As células apresentadoras de antígeno (APCs) em repouso, que não foram expostas a microrganismos ou adjuvantes, podem apresentar antígenos peptídicos, mas não expressam coestimuladores e são incapazes de ativar células T As células T que reconhecem antígeno na ausência de coestimulação podem morrer ou se tornam não responsivas (tolerantes) a exposições subsequentes ao antígeno. Microrganismos, bem como as citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos, induzem a expressão de coestimuladores, tais como moléculas B7, nas APCs. Os coestimuladores B7 são reconhecidos pelo receptor CD28 em células T naive, provendo sinal 2. Em conjunto Fig com reconhecimento do antígeno (sinal 1), este reconhecimento inicia as respostas de células T. As APCs ati- vadas também produzem citocinas que estimulam a diferenciação de células T naive em células efetoras (não mostrado). IL, Interleucina. Uma proteína chamada ICOS (do inglês, indu- a interação CD40L:CD40 promove a ativação das cél cible costimulator), homóloga ao CD28 e também células T ao tornar as APCs mais eficientes em Im expressa nas células T, tem papel importante no estimular as células T. O CD40L, presente em células gar desenvolvimento e função das células T auxiliares T CD4+ efetoras, também aumenta a ativação de con foliculares durante as respostas do centro germi- sub células B e macrófagos, conforme discutido adiante. nativo (ver Capítulo 7). O papel da coestimulação, na ativação da célula T, liga do Outro conjunto de que participam explica uma observação mencionada nos capítulos das respostas de células T, consiste em CD40 ligante anteriores. Antígenos proteicos, como aqueles tulo (CD40L ou CD154), presente em células T ativadas, usados nas vacinas, falham em deflagrar respostas são e CD40 presente nas APCs. Estas não imunes dependentes de célula T, a menos que esses ind aumentam diretamente a ativação das células T. antígenos sejam administrados com substâncias dar Em vez disso, o CD40L em uma célula T estimulada que ativam as APCs, em especial as células den- célu pelo antígeno liga-se ao CD40 nas APCs e ativa Estas substâncias são chamadas adjuvan- si essas APCs para que expressem mais coestimula- tes e atuam principalmente induzindo a expressão gen dores B7 e secretem citocinas (p. ex., IL-12), que de coestimuladores nas APCs, bem como estimu- intensificam a diferenciação das células T. Portanto, lando as APCs a secretar citocinas que ativam asCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 115 Nome B7-1 B7-2 ICOS-L PD-L1 PD-L2 (CD80) (CD86) (CD275) (B7-H1, (B7-DC, CD274) CD273) Ligantes nas APCs e outras células Receptores nas células T Nome CD28 CTLA-4 ICOS PD-1 Função Ativação Inibição Ativação Inibição principal (células T (medeia função (células T naive) supressora de auxiliares células T foliculares em reguladoras) respostas de anticorpos) Figura 5.7 Proteínas das famílias B7 e CD28. Ligantes nas APCs homólogos a B7 ligam-se a receptores nas T homólogos a CD28. Diferentes pares ligante-receptor desempenham distintos papéis nas respostas CD28 e ICOS são receptores estimuladores nas células T, enquanto CTLA-4 e PD-1 são receptores ini- bidores. Suas funções são discutidas no texto. células T. A maioria dos adjuvantes, usados em O conhecimento crescente sobre os coestimu- Imunologia experimental, são produtos de micror- ladores tem levado a novas estratégias de inibição (p. ex., micobactérias mortas, usadas de respostas imunes prejudiciais. Agentes que blo- com frequência em estudos experimentais) ou queiam interações B7:CD28 são usados no trata- substâncias que mimetizam microrganismos, e se mento de distúrbios em que a ativação da célula T aos receptores de reconhecimento de padrão acarreta disfunção de órgãos, como certas doenças do sistema imune inato, como os receptores do autoimunes e rejeição de enxertos, enquanto os tipo Toll e os receptores do tipo NOD (ver Capí- anticorpos que bloqueiam as interações CD40: 2). Os adjuvantes usados em vacinas humanas CD40L estão sendo testados nestas doenças. são principalmente os sais de alumínio, que nduzem uma inflamação local que leva, secun- Receptores inibitórios das células T dariamente, à expressão de coestimuladores nas celulas dendríticas. Assim, os adjuvantes "enganam" Os receptores inibitórios são decisivos para limitar sistema imune para que este responda aos antí- e terminar as respostas imunes. Estes receptores proteicos purificados contidos na vacina, inibitórios foram chamados coinibidores, para con- como se estas proteínas fossem partes de micror- trastá-los com os coestimuladores anteriormente dis- canismos infecciosos. cutidos. Dois receptores inibitórios importantes116 Imunologia Básica CTLA-4 e PD-1 são estruturalmente relacionados microbianos e antígenos tumorais são essencial- ao CD28 (ver Figura 5.7). O CTLA-4, assim como mente as Entretanto, as respostas das o CD28, reconhece B7-1 e B7-2 nas APCs, enquanto células T CD8+ diferem em vários aspectos das PD-1 reconhece dois ligantes diferentes, porém respostas dos linfócitos T CD4+: re estruturalmente relacionados PD-L1 e PD-L2 em muitos tipos celulares. Ambos, CTLA-4 e PD-1, A iniciação da ativação das células T CD8+ fre- são induzidos em células T ativadas e atuam para quentemente requer que um antígeno citosólico, VI encerrar as respostas destas células. CTLA-4 também oriundo de uma célula (p. ex., células infectadas tem papel importante na função supressora de por vírus ou células tumorais), seja apresentado células T reguladoras (ver Capítulo 9). CTLA-4 e de maneira cruzada por células dendríticas (ver PD-1 previnem respostas a autoantígenos (antígenos Figura 3.16) próprios), e também estão envolvidos na inibição A diferenciação de células T CD8+ naive em lin- das respostas das células T a alguns tumores e infec- fócitos T citotóxicos (CTLs; do inglês, cytotoxic ções virais crônicas. Estas descobertas constituem T lymphocytes) totalmente ativos e células de a base do uso dos anticorpos bloqueadores de memória pode requerer ativação concomitante CTLA-4 ou de PD-1, com o objetivo de intensificar de células T auxiliares CD4+ (Figura 5.8). Quando as respostas imunes aos tumores em pacientes com células infectadas por vírus ou células tumorais câncer (ver Capítulo 10). Como a função normal são ingeridas por células dendríticas, as APCs desses receptores inibitórios é prevenir as respostas podem apresentar antígenos virais ou tumorais imunes contra autoantígenos, a deleção gênica, ou do citosol complexados a moléculas do MHC de bloqueio, dessas moléculas em camundongos e seres classe I, bem como antígenos de vesículas for- humanos resulta em doença autoimune. A função mando complexos com moléculas do MHC de destes receptores inibitórios é discutida em mais classe II. Portanto, tanto as células T CD4+ quanto detalhes no Capítulo 9, no contexto da manutenção as células T CD8+ específicas para antígenos virais da não responsividade aos autoantígenos. ou tumorais são ativadas próximas umas da Estímulos para ativação outras. As células T CD4+ podem produzir cito- de células T CD8+ cinas ou moléculas de membrana que ajudam a ativar as células T Este requerimento para A ativação de células T CD8+ é estimulada pelo as respostas das células T auxiliares e das células reconhecimento de peptídios associados ao MHC T CD8+ provavelmente explica a maior susceti- de classe I, e requer coestimulação e células T bilidade a infecções virais e câncer em pacientes auxiliares. As células T CD8+ atuam de forma infectados pelo vírus da imunodeficiência humana bastante semelhante na destruição de células infec- (HIV; do inglês, human immunodeficiency virus), tadas e células tumorais, e suas respostas a antígenos que mata células T CD4+ e não células T APC Coestimulador Células T auxiliares CD4+ produzem moléculas Célula que estimulam auxiliar diferenciação de CTLs Célula T CD4+ CD8+ CTLs diferenciadas, células T CD8+ de memória Figura por cé cinétic Figura 5.8 Ativação das células T As células apresentadoras de antígeno (APCs), principalmente células dendríticas, podem ingerir e apresentar antígenos microbianos para as células T CD8+ (apresentação cruzada) e para as células T auxiliares Algumas vezes, a APC pode ser infectada e apresentar antígenos diretamente (não mostrado). As células T auxiliares produzem, então, citocinas que estimulam a expansão e diferenciação de células T Células auxiliares podem também ativar APCs e torná-las potentes estimuladoras de células T D40 CTLs, Linfócitos T em A)CAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 117 Tendo descrito os estímulos requeridos para envolvidas em sua proliferação, diferenciação e ativar linfócitos T naive, serão consideradas, a função efetora (Figura 5.9). As células T naive que seguir, as vias bioquímicas desencadeadas pelo não encontraram antígeno apresentam baixo nível reconhecimento antigênico e outros estímulos. de síntese proteica. Alguns minutos após o reco- nhecimento antigênico, uma nova transcrição VIAS BIOQUÍMICAS DE ATIVAÇÃO gênica e uma síntese proteica são observadas nas DAS CÉLULAS T células T ativadas. Estas proteínas recém expressas medeiam muitas das respostas subsequentes das Após o reconhecimento de antígenos e coesti- células T. A expressão destas proteínas é uma con- muladores, as células T expressam proteínas sequência das vias de transdução de sinal que A c-Fos CD69 (CD25) Divisão IL-2 CD40 celular 100 ligante 75 50 25 0 1 2 3 4 5 6 12 1 2 3 4 5 Horas Dias B Retenção Funções Controle no linfonodo Proliferação efetoras da resposta CD69 IL-2R CD40L CTLA-4 Célula T TCR naive Tempo após a ativação Figura 5.9 Proteínas produzidas pelas células T estimuladas por O reconhecimento do antígeno por células T resulta na síntese e expressão de uma variedade de proteínas (alguns exemplos são mostrados). As de produção destas proteínas (A) são aproximações e podem variar em diferentes células T e com diferentes tipos de Os possíveis efeitos da coestimulação nos padrões ou cinéticas de expressão gênica mão são mostrados. As funções de algumas proteínas de superfície, expressas em células T ativadas, são apre- sentadas em (B). CD69 é um marcador de ativação de células T envolvido na migração celular; o receptor da (IL-2R) recebe sinais da citocina IL-2 que promovem a sobrevivência e proliferação das células T; 40 ligante é uma molécula efetora de células T; CTLA-4 é um inibidor de respostas imunes. c-Fos (mostrado A) é um fator de transcrição. TCR, Receptor de célula T.118 Imunologia Básica emanam do complexo TCR e dos receptores bioquímicas são iniciadas quando os complexos centro coestimuladores. TCR e o correceptor apropriado são unidos por o reconhecimento antigênico ativa vários meio da ligação a complexos MHC-peptídios na molécu mecanismos bioquímicos que levam às respostas superfície das APCs. Além disso, existe um movi- para a das células T, incluindo a ativação de enzimas mento ordenado de proteínas nas membranas da A região do as como quinases, o recrutamento de proteínas APC e da célula T, na região do contato célula- chamac adaptadoras e a produção ou ativação de fatores célula, de modo que o complexo TCR, os corre- Embora de transcrição funcionais (Figura 5.10). Estas vias ceptores CD4/CD8 e o CD28 para o sendo oriundo rior da APC funções podem tindo q CD4/ CD8 CD3 que seja Proteínas com a adaptadoras molécul para a si no térm Célula T ZAP-70 P PI3 quinase As Lck P P CD4 e ( constitut Iniciação de P P discutido sinais mediados P P pelo TCR ITAM P Fator de zadoras t ITK troca incluindo motivos, Ativação Troca de Ativação de PI3 chamado de PLCy1 GTP/GDP quinase sina do ir Intermediários em Ras, Rac bioquímicos essen citosólico Diacilglicerol aproxima aumentado (DAG) PIP3 CD4 ou contidos 1 o event células T. Enzimas Akt, Síntese Calcineurina PKC ERK, JNK no fato de ativas mTOR proteica trazem a essenciais Fatores de lados da NFAT NF-kB transcrição AP-1 ancoragen (do inglês Figura 5.10 Vias de transdução de sinais em linfócitos T. reconhecimento do antígeno por células T induz também é eventos iniciais de sinalização que incluem a fosforilação da tirosina de moléculas do complexo receptor da célula T enzimatica (TCR) e o recrutamento de proteínas adaptadoras para sítio de reconhecimento da célula T. Estes eventos iniciais levam à ativação de diversos intermediários bioquímicos, que por sua vez ativam fatores de transcrição que esti- então vária mulam a transcrição de genes cujos produtos medeiam as respostas de células T. Os possíveis efeitos da coes- são timulação, nessas vias de sinalização, não são mostrados. Por questão de simplificação, essas vias de sinalização eventos de são ilustradas de maneira independente umas das outras, mas podem se interconectar em redes mais complexas. As prin AP-1, Proteína de ativação 1; APC, célula apresentadora de antígeno; GTP/GDP, guanosina trifosfato/difosfato; vação do ITAM, motivo de ativação baseado na tirosina do imunorreceptor; mTOR, alvo da rapamicina em mamíferos; NFAT, as vias Ras fator nuclear de células T ativadas; PKC, proteinoquinase C; PLCy1, isoforma da fosfolipase C específica para PI-3, ZAP-70, proteína associada a zeta de 70 kDa. F-kB, e a VCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 119 centro, enquanto as integrinas se movem para O fator nuclear de células T ativadas (NFAT; do formar um anel periférico. Esta redistribuição de inglês, nuclear factor of activated T cells) é um moléculas de sinalização e de adesão é necessária fator de transcrição presente, em uma forma para a indução ótima de sinais ativadores na célula T. fosforilada inativa, no citosol de células T em A região de contato entre a APC e a célula T, incluin- repouso. A ativação de NFAT e sua translocação do as proteínas de membrana redistribuídas, é nuclear dependem da concentração de íons cálcio chamada sinapse imune (ou sinapse imunológica). no citosol. Esta via de sinalização é iniciada Embora tenha sido descrita pela primeira vez como pela fosforilação e ativação de uma enzima sendo o local de distribuição de sinais ativadores chamada fosfolipase Cy (PLCy) pela quinase Itk, oriundos dos receptores de membrana para o inte- que se acopla a uma das proteínas adaptadoras rior da célula, esta sinapse pode realizar outras no complexo de sinalização. A ativada cata- funções. Algumas moléculas efetoras e citocinas lisa a hidrólise de um fosfolipídio de membrana podem ser secretadas através dessa região, garan- chamado fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2). tindo que não se difundam para fora do local e Um subproduto da quebra de PIP2 mediada pela que sejam direcionadas para a célula em contato PLCy, chamado inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), com a célula T. Enzimas que degradam ou inibem liga-se aos receptores de IP3 presentes na mem- sinalizadoras também são recrutadas brana do retículo endoplasmático (RE) e nas para a sinapse, podendo também estar envolvidas mitocôndrias, e inicia a liberação de Ca2+ no no término da ativação do linfócito. citosol. Em resposta à perda de cálcio das reservas As caudas citoplasmáticas dos correceptores intracelulares, ocorre a abertura de um canal de CD4 e CD8 têm uma proteína tirosinoquinase cálcio na membrana, levando ao influxo de constitutivamente acoplada, chamada Lck. Como extracelular para dentro da célula, o que aumenta discutido no Capítulo 4, várias proteínas sinali- ainda mais a concentração citosólica de Ca2+ que zadoras transmembrana estão associadas ao TCR, se sustenta por várias horas. O citosólico incluindo CD3 e as cadeias CD3 e contêm elevado leva à ativação de uma fosfatase chamada motivos, cada um com dois resíduos de tirosina, calcineurina. Esta enzima remove fosfatos do chamados motivos de ativação baseados na tiro- NFAT citoplasmático, permitindo que o fator de sina do imunorreceptor (ITAMs; do inglês, immu- transcrição migre para dentro do núcleo, onde moreceptor tyrosine-based activation motifs), que se liga e ativa os promotores de vários genes, são essenciais para a sinalização. A Lck, que é incluindo os genes que codificam o fator de cres- proximada do complexo TCR pelas cimento da célula T (IL-2) e componentes do CD4 ou CD8, fosforila os resíduos de tirosina receptor da IL-2. Os inibidores de calcineurina contidos nos ITAMs das proteínas CD3 e 5, e este (ciclosporina e tacrolimo) são fármacos que blo- e evento que inicia a transdução de sinal nas queiam a atividade de fosfatase da calcineurina células T. A importância dos correceptores está e, assim, suprimem a produção de citocinas fato de que, ao se ligarem às do MHC, dependente de NFAT pelas células T. Estes fár- trazem a quinase para perto de seus substratos macos são amplamente usados como imunossu- essenciais no complexo TCR. Os ITAMs fosfori- pressores, para prevenir a rejeição de enxertos e dos da cadeia se transformam em sítios de outras condições inflamatórias mediadas pela coragem para uma tirosina chamada ZAP-70 célula T (ver Capítulo 10) do inglês, zeta-associated protein of 70 kD), que As vias Ras/Rac-MAP quinase incluem as pro- mbém é fosforilada por Lck e, assim, torna-se teínas Rac e Ras ligantes de guanosina trifosfato ativa. A ZAP-70 ativa, fosforila (GTP), várias proteínas adaptadoras e uma várias proteínas adaptadoras e enzimas, que cascata de enzimas que, eventualmente, ativam montadas perto do complexo TCR e medeiam a quinase MAP (do inglês, mitogen-activated de sinalização adicionais. protein), que pertence a uma família de quinases As principais vias de sinalização ligadas à ati- ativadas por mitógenos. Estas vias são iniciadas do complexo TCR são a via do cálcio-NFAT, pela fosforilação dependente de ZAP-70 e pelo vias Ras e Rac-MAP quinase, a via de acúmulo de proteínas adaptadoras na membrana e a via da PI-3 quinase: plasmática, levando ao recrutamento de Ras ou120 Imunologia Básica Rac, e sua ativação pela troca de guanosina NF-kB, estimulam a transcrição e subsequente de difosfato (GDP) ligada por GTP. e produção de citocinas, receptores de citocinas, de formas ativas destas proteínas, iniciam indutores do ciclo celular e moléculas efetoras, como me diferentes cascatas enzimáticas, levando à ati- CD40L (ver Figura 5.9). Todos estes sinais são ini- cél vação de MAP quinases distintas. As MAP qui- ciados pelo reconhecimento antigênico, porque a pel nases terminais nestas vias, chamadas quinase ligação do TCR e dos correceptores aos complexos e e regulada por sinal extracelular (ERK; do inglês, peptídio-MHC é necessária para aproximar enzimas im extracellular signal-regulated kinase) e quinase e substratos essenciais em células T. das c-Jun aminoterminal (N-terminal) (JNK; do Como mencionado anteriormente, o reconheci- inglês, c-Jun N-terminal kinase), respectivamente, mento de coestimuladores, como as B7, Se induzem a expressão de uma proteína chamada por seu receptor CD28 é essencial para respostas de c-Fos e a fosforilação de outra proteína chamada integrais de célula T. Os sinais bioquímicos transdu- c-Jun. A c-Fos e a c-Jun fosforilada combinam-se Em zidos por CD28 após ligação aos coestimuladores B7 para formar o fator de transcrição AP-1 (do os ] são menos bem definidos do que os sinais desen- inglês, activating protein-1), que intensifica a cadeados pelo TCR. engajamento de CD28 tende transcrição de vários genes da célula T a amplificar algumas vias de sinalização do TCR, Outra via importante, envolvida na sinalização desencadeadas pelo reconhecimento antigênico do TCR, consiste na ativação da isoforma da (sinal 1), e pode induzir outros sinais que com- serina-treonina quinase chamada proteinoqui- plementam os sinais do TCR. nase C (PKC 0), que leva à ativação do fator de A ativação do linfócito está associada a uma transcrição A PKC é ativada pelo dia- profunda alteração no metabolismo celular. Em cilglicerol que, como IP3, é gerado pela hidrólise células T naive (em repouso), baixos níveis de de lipídios de inositol da membrana mediada glicose são captados, e usados, para gerar energia pela PLC. A PKCA atua por meio de proteínas na forma de adenosina trifosfato (ATP) por fos- adaptadoras recrutadas para o complexo TCR forilação oxidativa mitocondrial. Mediante ativa- para ativar o ção, a captação de glicose sofre um aumento A transdução de sinal do TCR também envolve acentuado e as células passam a fazer glicólise uma lipídio quinase chamada PI-3 quinase, que aeróbica. Este processo gera menos ATP, mas faci- fosforila o fosfolipídio de membrana PIP2 para lita a síntese de mais aminoácidos, lipídios e outras gerar fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3). moléculas que fornecem os blocos de construção PIP3 é requerida para a ativação de diversos para organelas e para a produção de novas alvos, incluindo uma serina-treonina quinase Como resultado, as células T ativadas conseguem chamada Akt, ou proteinoquinase B, que tem produzir com mais eficiência os constituintes numerosos papéis, entre os quais a estimulação celulares necessários para o rápido aumento de da expressão de proteínas antiapoptóticas, pro- tamanho e produção de células-filhas. movendo assim a sobrevida de células T esti- Após descrever os estímulos e as vias bioquí- muladas por antígeno. A via da PI-3 quinase/ micas na ativação da célula T, vamos agora discutir Akt é desencadeada, não somente pelo TCR mas como as células T respondem aos antígenos e se também pelo CD28 e pelos receptores de IL-2. diferenciam em células efetoras capazes de com- A Akt ativa mTOR (do inglês, mammalian target bater microrganismos. of rapamycin), uma serina-treonina quinase envolvida na estimulação da tradução proteica RESPOSTAS FUNCIONAIS e promoção do crescimento e da sobrevivência celular. A rapamicina é um fármaco usado para DE LINFÓCITOS ANTÍGENO Figura tratar rejeição aos enxertos que se liga a mTOR, E À COESTIMULAÇÃO expres cadeia inativando-o. reconhecimento de antígenos e coestimuladores da sam a Os vários fatores de transcrição induzidos ou pelas células T inicia um conjunto orquestrado A ligaç ativados nas células T, incluindo NFAT, AP-1 e de respostas que culminam na expansão de clones apreseCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 121 de linfócitos e na diferenciação quais são produzidas principalmente por células de células T naive em células efetoras e células de dendríticas e macrófagos (ver Capítulo 2). Na memória (ver Figura 5.3). Muitas respostas de imunidade adaptativa, as citocinas são secretadas células T são mediadas por citocinas secretadas pelas células T, sobretudo pelas células As pelas células T e que atuam nas próprias células T formas como a maioria destas citocinas é produzida e em muitas outras células envolvidas nas defesas por células T efetoras e como exerce diversos papéis imunes. Cada componente das respostas biológicas na defesa do hospedeiro serão descritas no Capí- das células T é discutido a seguir. tulo 6, quando os mecanismos efetores da imu- Secreção de citocinas e expressão nidade mediada por células serão discutidos. de receptores de citocinas A IL-2 é produzida em 1 a após a ativação das células T A ativação também aumenta Em resposta ao antígeno e aos coestimuladores, de forma transitória a expressão do receptor de os linfócitos T, em especial as células T CD4+, IL-2 de alta afinidade, levando assim ao rápido secretam rapidamente a citocina IL-2. Já discu- aumento da capacidade das células T de se ligar e timos as citocinas nas respostas imunes inatas, as responder à IL-2 (Figura 5.11). O receptor para IL-2 Coestimulador (B7) Complexo CD28 Ativação da célula T Célula T pelo antígeno em repouso + coestimulador (naive) APC IL-2R de baixa afinidade Secreção de IL-2 IL-2 M) Complexo Expressão da cadeia IL-2Ra; formação do complexo de alta afinidade IL-2R de alta afinidade (Kd 10-11 M) Proliferação de células T induzida por IL-2 Figura 5.11 Papel da interleucina-2 e dos receptores de IL-2 na proliferação de células T. Células T naive complexo receptor de IL-2 (IL-2R) de baixa afinidade, constituído das cadeias e designa a madeia comum, assim chamada porque é um componente dos receptores de diversas citocinas). Em decorrência ativação desencadeada pelo reconhecimento do antígeno e coestimulação, as células produzem IL-2 e expres- a cadeia a do IL-2R (CD25), que se associa às cadeias e para formar receptor de IL-2 de alta ligação da IL-2 ao seu receptor inicia a proliferação das células T que reconheceram o APC, Célula apresentadora de antígeno.122 Imunologia Básica é uma molécula contendo três cadeias. As células a IL-2 é essencial para a manutenção das células T sem T naive expressam duas cadeias sinalizadoras, reguladoras e, portanto, para controlar as respostas e que constituem o receptor de baixa afinidade imunes, como será discutido no Capítulo 9. As ficos para a IL-2, porém estas células não expressam a células T ativadas e as células natural killer célul cadeia a (CD25) que permite que o receptor se (NK) expressam o receptor By de baixa afinidade mais ligue com alta afinidade à IL-2. Decorridas algumas e respondem a concentrações mais altas de IL-2. horas da ativação por antígenos e coestimuladores, estin as células T produzem a cadeia a do receptor e, Expansão clonal são d agora, o receptor de IL-2 completo consegue se não Os linfócitos T ativados por antígeno e a coesti- ligar fortemente à IL-2. Portanto, a IL-2 produzida no n mulação começam a proliferar em 1 a 2 dias, por células T estimuladas por antígeno se liga de não r resultando em expansão de clones antígeno-es- modo preferencial, e atua, nas mesmas células T, A pecíficos (Figura 5.12). Esta expansão rapidamente exemplificando a ação autócrina da citocina. a 1.00 fornece um amplo pool de linfócitos antígeno-es- As principais funções da IL-2 são estimular a pecíficos a partir do qual as células efetoras podem Esta ( sobrevida e a proliferação das células T, resultando ser geradas para combater a infecção. em aumento no número de células T antígeno-es- A magnitude da expansão clonal é notável, em são cé pecíficas; por causa destas ações, a IL-2 foi origi- especial para as células T Antes da infecção, e célu nalmente chamada fator de crescimento da célula T. a frequência de células T CD8+ específicas para qual- CTLs O receptor de alta afinidade da IL-2 é expresso quer antígeno proteico microbiano é de cerca de 1 númer constitutivamente nas células T reguladoras, por em ou 1 em 106 linfócitos no corpo. No pico de isso estas células são muito sensíveis à IL-2. De fato, algumas infecções virais, possivelmente em uma citocin por iss Expansão Contração clonal (homeostase) Difere naive Uma pa por ant 106 células e alguns resulta ativação lulas T ( células com a ex Células T renciadas de CD8+ aos micro Memória gem CD4 Infecção Células T diferentes de células são denor 7 14 200 Muitas de Dias após a infecção periféricos Figura 5.12 Expansão e das respostas de células T. A figura ilustra os números de células suas citoci T CD4+ e CD8+ específicas para vários antígenos em camundongos consanguíneos (inbred), bem como a expansão clonal troem os a e a contração durante as respostas imunes. Os números são aproximações baseadas em estudos de modelos as funções microbianos e de outros antígenos em camundongos consanguíneos; em seres humanos, os números de linfócitos Capítulo 6, são aproximadamente 1.000 vezes maiores. por célulasCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 123 semana após a infecção, até 10 a 20% de todos os permanecem nos órgãos linfoides e migram para linfócitos nos órgãos linfoides podem ser especí- os folículos linfoides, onde se diferenciam adicio- ficos para o vírus. Isto significa que o número de nalmente em células T auxiliares foliculares e células dos clones aumenta ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos (ver mais de 10.000 vezes, com um tempo de duplicação Capítulo 7). Como é discutido nos Capítulos 6 e estimado de cerca de 6 horas. Esta enorme expan- 7, as células T CD4+ ativam fagócitos e linfócitos são de células T específicas para um microrganismo B por meio das ações da proteína de membrana não é acompanhada de um aumento detectável plasmática CD40L e das citocinas secretadas. Além no número de células vizinhas (bystander) que disso, a interação de CD40L nas células T com não reconhecem o microrganismo. CD40 nas células dendríticas aumenta a expressão A expansão das células T CD4+ parece ser 100 de coestimuladores nestas APCs, bem como a a 1.000 vezes menor que a das células T produção de citocinas que estimulam a célula T, Esta diferença pode refletir as divergências nas fornecendo assim um mecanismo de feedback funções dos dois tipos de células T. Os CTLs CD8+ positivo (amplificação) para a ativação da célula são células efetoras que matam células infectadas T induzida pela APC. As células efetoras da linha- e células tumorais por contato direto, e muitos gem CD8+ adquirem a capacidade de matar células CTLs podem ser necessários para matar grandes infectadas e células tumorais; seu desenvolvimento números de células infectadas ou de células tumo- e função também são descritos no Capítulo 6. rais. Em contraste, cada célula efetora CD4+ secreta citocinas que ativam muitas outras células efetoras, Desenvolvimento de linfócitos T por isso um número relativamente pequeno de de memória produtores de citocina pode ser suficiente. Uma fração dos linfócitos T ativados por antígeno diferencia-se em células de memória de vida longa. Diferenciação de células T Estas células constituem um pool de linfócitos que naive em células efetoras são induzidos pelos microrganismos e estão prontos Uma parte da progênie das células T estimuladas para responder de forma rápida, caso o microrga- por antígeno em proliferação se diferencia em nismo retorne. Não sabemos quais fatores deter- células efetoras, cuja função é erradicar infecções minam se a progênie de linfócitos estimulados por e alguns cânceres. Este processo de diferenciação antígeno irá se diferenciar em células efetoras ou resulta de alterações na expressão gênica, como a células de memória. As células de memória têm ativação de genes codificadores de citocinas (em cé- várias características importantes. T ou de proteínas citotóxicas (em As células de memória sobrevivem mesmo depois células T Seu início se dá em conjunto que a infecção é erradicada e o antígeno não com a expansão clonal, e as células efetoras dife- está mais presente. Algumas citocinas, incluindo renciadas surgem em 3 ou 4 dias após a exposição IL-7 e IL-15, produzidas por células estromais microrganismos. As células efetoras da linha- nos tecidos, podem servir para manter as células CD4+ adquirem a capacidade de produzir de memória vivas e em ciclo celular lento diferentes conjuntos de citocinas. As As células T de memória podem ser rapidamente de células T, distinguíveis por seus perfis de citocinas, induzidas a produzir citocinas ou matar células denominadas Thl, Th2 e Th17 (Figura 5.13). infectadas ao encontrarem o antígeno que reco- Muitas destas células deixam os órgãos linfoides nhecem. Estas células não realizam nenhuma periféricos e migram para os sítios de infecção, onde função efetora até encontrarem o antígeno; no citocinas recrutam outros leucócitos que des- entanto, uma vez ativadas, respondem de forma troem os agentes infecciosos. O desenvolvimento e muito mais vigorosa do que os linfócitos naive as funções destas células efetoras são descritos no As células T de memória podem ser encontradas Capítulo 6, na discussão sobre imunidade mediada nos órgãos linfoides, em vários tecidos periféricos, por células. Outras células T CD4+ diferenciadas sobretudo na mucosa e na pele, bem como na124 Imunologia Básica Linfonodo Células T Célula T CD4+ auxiliares naive foliculares (Tfh) ME Célula Th1 Conf Células Tfh permanecem no órgão linfoide, migram respo Célula para dentro dos folículos nos ó Th2 acont tecido Célula B Célula célula Th 17 Ajudam as células B têm a produzir anticorpos As de alta afinidade e os ao den antí Células T efetoras e anticorpos Cap entram na circulação e vão para os sítios de infecção Dep dife de Microrganismo dest A n trolada integrir Eliminação de microrganismos de todo (ver Fig T Tecido infectado devido Figura 5.13 Desenvolvimento de células T CD4+ efetoras. Quando são ativadas em órgãos linfoides secundários, de ades as células T naive CD4+ proliferam e se diferenciam em células efetoras. Alguns desses efetores (as populações T naive Th1, Th2 e Th17), na sua maior parte, saem do órgão linfoide e atuam na erradicação de microrganismos em seletiva tecidos periféricos. Outras células diferenciadas, chamadas células T auxiliares foliculares (Tfh), permanecem no órgão linfoide e ajudam as células B a produzir anticorpos potentes. miocina (Figura As adesão circulação. Podem ser distinguidas das células células de memória residente teciduais, reside na miocina naive e das células efetoras com base em vários pele e em tecidos de mucosa, e pode ser incapaz das célu critérios (ver Capítulo 1). Uma de de entrar na circulação. Estas células medeiam vasos S células T de memória, chamadas células de as respostas rápidas secundárias aos antígenos como vê memória central, povoam os órgãos linfoides e encontrados nos tecidos. high en são responsáveis pela rápida expansão clonal As células T de memória provavelmente podem HEVs es subsequente à reexposição ao antígeno. Outra ser ativadas em tecidos linfoides e não linfoides, e tecidos 1 chamada células de memória diferente do observado nas células T naive, sua teliais es efetora, localiza-se nos tecidos de mucosa e outros ativação dispensa altos níveis de coestimulação ou ligantes tecidos periféricos, e medeia as funções efetoras apresentação de antígeno pelas células dendríticas. rápidas quando da reintrodução do antígeno De fato, várias APCs, incluindo as células B, podem foides e nesses sítios. Uma terceira chamada ser capazes de ativar células T de memória. CCR7. ACAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 125 MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS sequência de múltiplas etapas, de modo semelhante NAS REAÇÕES IMUNES ao observado na migração de todos os leucócitos ao MEDIADAS POR CÉLULAS longo dos vasos sanguíneos (ver Capítulo 2): As células T naive no sangue se engajam em Conforme discutido no início deste capítulo, as interações de rolagem com a HEV, mediadas respostas de célula T são iniciadas primariamente pela L-selectina, permitindo que as quimiocinas nos órgãos linfoides secundários, e a fase efetora se liguem ao CCR7 nas células T acontece principalmente em sítios de infecção em O CCR7 transduz sinais intracelulares que ativam tecidos periféricos (ver Figura 5.2). Portanto, as a integrina LFA-1 na célula T naive, aumentando células T, em diferentes estágios de suas vidas, a afinidade de ligação da integrina têm que migrar de modos distintos: A afinidade aumentada da integrina por seu As células T naive devem migrar entre o sangue ligante, ICAM-1, na HEV, resulta em adesão e os órgãos linfoides secundários (periféricos) firme e parada do rolamento das células T ao longo de todo o corpo, até encontrar células As células T saem, então, do vaso através das dendríticas no órgão linfoide que exibam os junções endoteliais e são retidas na zona de antígenos reconhecidos pelas células T (ver células T do linfonodo, por causa das quimio- Capítulo 3) cinas produzidas no local. Depois que as células T naive são ativadas e se Portanto, muitas células T naive transportadas diferenciam em células efetoras, devem migrar pelo sangue para a HEV migram para a zona de de volta para os sítios de infecção, onde atuam células T do estroma do linfonodo. Isto acontece, destruindo microrganismos. de modo constante, em todos os linfonodos e A migração de células T naive e efetoras é con- tecidos linfoides de mucosa do corpo. As células T trolada por três famílias de proteínas selectinas, efetoras não expressam CCR7 nem L-selectina e, integrinas e quimiocinas que regulam a migração portanto, não são atraídas para os linfonodos. de todos os leucócitos, como descrito no Capítulo 2 fosfolipídio esfingosina 1-fosfato (S1 P; do (ver Figura 2.16). As rotas de migração das células sphingosine 1-phosphate) desempenha T naive e efetoras diferem significativamente, papel decisivo na saída das células T a partir dos linfonodos. Os níveis de S1 P são mais altos no devido à expressão seletiva de diferentes moléculas de adesão e receptores de quimiocina nas células sangue e na linfa do que no interior dos linfonodos. T naive versus células T efetoras, aliada à expressão O S1 P se liga e induz a internalização de seu seletiva de moléculas de adesão endoteliais e qui- próprio receptor, o que mantém baixa a expressão do receptor nas células T naive circulantes. Quando miocinas em tecidos linfoides e sítios de inflamação uma célula T naive entra no linfonodo, é exposta (Figura 5.14). a concentrações mais baixas de S1 P, e a expressão As células T naive expressam a molécula de do receptor começa a aumentar. Se a célula T não adesão L-selectina (CD62L) e o receptor de qui- reconhecer nenhum antígeno, deixará o linfonodo miocina CCR7, mediadores da migração seletiva através dos vasos linfáticos eferentes, seguindo o das células naive para os linfonodos através de gradiente de S1 P pela linfa. Se a célula T encontrar vasos sanguíneos especializados, conhecidos o antígeno específico e for ativada, a expressão de como vênulas de endotélio alto (HEVs; do inglês, superfície do receptor de S1 P será suprimida por high endothelial venules) (ver Figura 5.14). As vários dias pelo CD69, o qual é expresso de modo HEVs estão localizadas nas zonas de célula T dos transitório após a ativação da célula T. Como tecidos linfoides e são revestidas por células endo- resultado, as células T recém-ativadas permanecem teliais especializadas que expressam carboidratos no linfonodo por tempo suficiente para sofrer ligantes de L-selectina. As HEVs também exibem expansão clonal e diferenciação. Quando este pro- quimiocinas produzidas apenas em tecidos lin- cesso é concluído, o receptor de S1 P volta a ser foides e são especificamente reconhecidas pelo expresso na superfície celular; ao mesmo tempo, CCR7. A migração de células T naive segue uma as células perdem a expressão de L-selectina e CCR7,Imunologia Básica Linfonodo Tecido periférico que atra os linfo atraídas drenant Vaso S1P sanguíneo periférica Artéria é que as os linfo tância d vimento Célula T ao recep Vaso linfático ativada S1 PR1 T dos li eferente Célula T uso no t naive cida COI L-selectina Integrina (LFA-1) Ligante CXCR3 Integrina (LFA-1 As de E ou ou VLA-4) de infe CCR7 Ligante de P-selectina E ou L-selectina adesão CCL19/ P-selectina aos liga CCL21 ICAM-1 CXCL10, ICAM-1 vascula outros ou VCAM-1 efetoras de endotélio Endotélio no sítio de molé alto no linfonodo de infecção expresso B Receptor de homing Ligante na célula endotelial Função do receptor: par ligante ção de da célula T perifério Células T naive Adesão de células T naive a vênula cócitos L-selectina Ligante de L-selectina de endotélio alto (HEV) no linfonodo As cél LFA-1 ICAM-1 Adesão estável na HEV glicop como CCR7 CCL19 ou CCL21 Ativação de integrinas e quimiotaxia very Células T ativadas inata (efetoras e de memória) Adesão inicial fraca de células T efetoras TNF e Ligante de E e e de memória ao endotélio ativado por E ou P-selectina tando P-selectina citocina no sítio periférico da infecção de liga LFA-1 (B2-integrina) ou Adesão estável ao endotélio ativado por e mol ICAM-1 ou VCAM-1 VLA-4 citocina no sítio periférico da infecção (VCA CXCR3, outros CXCL10, outros Ativação de integrinas e quimiotaxia cule 1 As cél Figura Migração de linfócitos T naive e efetores. A. Linfócitos T naive migram para os linfonodos como resultado sangu da ligação de L-selectina, integrina e do receptor de quimiocina CCR7 aos seus ligantes em vênulas de endotélio alto (HEVs). As quimiocinas expressas nos linfonodos ligam-se a CCR7 em células T naive, aumentando a adesão dependente meiro de integrina e a migração através da HEV. fosfolipídio esfingosina 1-fosfato (S1 P) desempenha um papel na saída rações de células T dos linfonodos, por meio da interação com seu receptor chamado S1 PR1 (receptor de esfingosina 1-fosfato As cél tipo 1). Os linfócitos T ativados, incluindo a maioria das células efetoras, dirigem-se para os locais de infecção em tecidos periféricos, e esta migração é mediada por E-seletina e P-selectina, integrinas e quimiocinas secretadas nos sítios tores inflamatórios. As células T auxiliares foliculares (Tfh) (não mostradas) são células efetoras que permanecem nos órgãos macró porque expressam um receptor de quimiocina (CXCR5) que os atrai para os folículos linfoides, onde podem inflan interagir com linfócitos B residentes. B. Esta tabela resume as funções dos principais receptores de homing, receptores de quimiocinas e seus ligantes das células T. ICAM-1, de adesão intercelular 1; LFA-1, antígeno associado à do função leucocitária 1; VCAM-1, molécula de adesão de células vasculares 1; VLA-4, antígeno muito tardio 4. mentoCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 127 que atraíram previamente as células T naive para à maior afinidade das integrinas por seus ligantes os linfonodos. Assim, as células T ativadas são e à adesão firme das células T ao endotélio atraídas para fora dos linfonodos e caem na linfa Depois de retidos no endotélio, os linfócitos T drenante que, então, transporta as células para a efetores engajam outras de adesão nas circulação. O resultado líquido dessas alterações junções existentes entre as células endoteliais, é que as células T efetoras diferenciadas deixam arrastando-se por entre estas junções e entrando os linfonodos e entram na circulação. A impor- no tecido. As quimiocinas produzidas por macró- tância da via de S1 P foi destacada pelo desenvol- fagos e outras células nos tecidos estimulam a vimento de um fármaco (fingolimode) que se liga motilidade das células T em transmigração. ao receptor de S1 P e bloqueia a saída das células resultado líquido dessas interações molecu- T dos linfonodos. Este fármaco é aprovado para lares entre as células T e as células endoteliais é uso no tratamento da doença inflamatória conhe- que as células T migram para fora dos vasos san- cida como esclerose múltipla. guíneos e seguem para a área de infecção. As células As células T efetoras migram para os locais T naive não expressam ligantes para E ou P-selec- de infecção porque expressam de tina, nem receptores para as quimiocinas produ- adesão e receptores de quimiocina que se ligam zidas nos sítios inflamatórios. Portanto, as células aos ligantes expressos ou exibidos no endotélio T naive não migram para os sítios de infecção nem vascular em sítios de infecção. O processo de de lesão tecidual. diferenciação dos linfócitos T naive em células o homing (migração dirigida) das células T efetoras é acompanhado de alterações nos tipos efetoras para um tecido infectado é independente de de adesão e receptores de quimiocina do reconhecimento antigênico, porém os linfó- expressos nestas células (ver Figura 5.14). A migra- citos que reconhecem antígenos são preferencial- ção de células T ativadas para dentro dos tecidos mente retidos e ativados no local. O homing das periféricos é controlada pelos mesmos tipos de células T efetoras nos sítios de infecção depende interações envolvidas na migração de outros leu- principalmente de moléculas de adesão e de qui- cócitos para os tecidos (ver Capítulo 2): miocinas. Portanto, qualquer célula T efetora As células T ativadas expressam altos níveis de presente no sangue, seja qual for a especificidade glicoproteínas ligantes de E e P-selectinas, bem antigênica, pode entrar no local de qualquer infec- como das integrinas LFA-1 e VLA-4 (do ção. Esta migração não seletiva provavelmente very late antigen 4). As citocinas da imunidade maximiza a probabilidade de os linfócitos efetores, inata produzidas em resposta à infecção, como que entram nos tecidos, encontrarem os micror- TNF e IL-1, atuam nas células endoteliais aumen- ganismos que reconhecem. As células T efetoras, tando a expressão de E- e P-selectinas, bem como que deixam a circulação e reconhecem especifi- de ligantes para integrinas, em especial ICAM-1 camente o antígeno microbiano apresentado pelas e molécula de adesão de células vasculares 1 APCs teciduais locais, tornam-se reativadas e (VCAM-1; do inglês, vascular cell adhesion mole- contribuem para o killing do microrganismo na cule 1), ligante da integrina VLA-4 APC. Uma consequência desta reativação é um As células T efetoras, que atravessam os vasos aumento na expressão de integrinas VLA nas sanguíneos no sítio de infecção, ligam-se pri- células T. Algumas destas integrinas ligam-se meiro às selectinas endoteliais, levando às inte- especificamente a presentes na matriz rações de rolamento extracelular, como ácido hialurônico e fibronectina. As células T efetoras também expressam recep- Assim, os linfócitos estimulados por antígeno tores para quimiocinas, que são produzidas por aderem-se firmemente às proteínas da matriz teci- macrófagos e células endoteliais nestes sítios dual nas proximidades do antígeno, e isto pode inflamatórios e que são exibidas na superfície servir para manter as células nos sítios inflamató- do endotélio. As células T em processo de rola- rios. Esta retenção seletiva contribui para o acúmulo mento ligam-se a estas quimiocinas, o que leva de um número cada vez maior de células T128 Imunologia Básica específicas para antígenos microbianos na região infecção e com o desaparecimento dos estímulos da infecção. ativadores do linfócito, muitas das células que Como resultado dessa sequência de eventos de proliferaram em resposta ao antígeno ficam pri- Os migração da célula T, a fase efetora das respostas vadas desses sinais de sobrevivência. Como resul- me imunes mediadas pelas células T pode ocorrer em tado, estas células morrem por apoptose (morte tiv qualquer sítio de infecção. Embora a ativação das celular programada). A resposta desaparece em células T naive necessite da apresentação de antí- uma ou duas semanas após a erradicação da infec- int genos e coestimulação por células dendríticas, as ção e o único sinal remanescente de que houve qu células efetoras diferenciadas são menos depen- uma resposta imune mediada por célula T é o pool cit dentes de coestimulação. Portanto, a proliferação de linfócitos de memória sobreviventes. mi e diferenciação de células T naive estão confinadas Em resumo, numerosos mecanismos evoluí- fóc aos órgãos linfoides, onde as células dendríticas ram para superar os desafios que as células T cél (que expressam coestimuladores em abundância) enfrentam na geração de uma resposta imune As exibem antígenos, porém as funções das células T celular eficiente: sec efetoras podem ser reativadas por qualquer célula ass hospedeira que exiba peptídios microbianos ligados As células T naive precisam encontrar o antígeno. de a do MHC, e não apenas as células Este problema é solucionado pelas APCs que dendríticas. e ( capturam o antígeno e o concentram em órgãos A elucidação das interações moleculares envol- cél linfoides especializados nas regiões por onde as vidas na migração leucocitária estimulou muitas As células T naive recirculam tentativas de desenvolver agentes bloqueadores do O tipo correto de linfócitos T (i. e., células T processo de migração celular para os tecidos. Anti- auxiliares CD4+ ou CTLs CD8+) deve responder po corpos contra integrinas são efetivos nas doenças do aos antígenos dos compartimentos endossômico inflamatórias conhecidas como esclerose múltipla cif e citosólico. Esta seletividade é determinada pela e enteropatia inflamatória. A utilidade clínica especificidade dos correceptores CD4 e CD8 para desses fármacos é limitada pelo risco aumentado as do MHC de classe II e de classe I, do de nova infecção ou reativação de infecções latentes, e pela segregação de antígenos proteicos extra- res uma vez que a função de imunovigilância das celulares (vesiculares) e intracelulares (citosó- células T é comprometida quando sua migração cél licos) para apresentação por do MHC para os tecidos é bloqueada. Uma molécula de classe II e de classe I, respectivamente do pequena com ação inibitória sobre a via de S1 P As células T devem responder aos antígenos micro- cia é usada no tratamento da esclerose múltipla, como bianos e não às proteínas inócuas. Esta preferência CO já mencionado. Moleculas pequenas que se ligam pelos microrganismos é mantida porque a ativação e bloqueiam receptores de quimiocinas também da célula T requer coestimuladores induzidos nas res foram desenvolvidas, e algumas apresentam eficácia APCs pelos microrganismos A comprovada na enteropatia inflamatória. O reconhecimento antigênico por um pequeno po número de células T devem levar a uma resposta DECLÍNIO DA RESPOSTA IMUNE que seja suficientemente ampla para ser efetiva. ma Devido à notável expansão dos linfócitos antíge- Isto é conseguido com uma robusta expansão pe no-específicos observada no pico de uma resposta clonal subsequente à estimulação e por vários As mecanismos de amplificação induzidos por cit imune, é previsível que, com o término da resposta, o sistema retorne ao seu estado estacionário microrganismos e pelas próprias células T ati- im (chamado hemostasia), de modo a estar preparado vadas, que intensificam a resposta para responder ao próximo patógeno infeccioso A resposta deve ser otimizada para combater (ver Figura 5.12). Durante a resposta, a sobrevi- diferentes tipos de microrganismos. Isto é con- dá vência e a proliferação das células T são mantidas seguido em grande parte com o desenvolvimento Os pelo antígeno, sinais coestimuladores de CD28 e de especializadas de células T T citocinas como a IL-2. Uma vez eliminada a efetoras. tirCAPÍTULO 5 Imunidade Mediada por Células T 129 RESUMO Os linfócitos T são os mediadores do ramo de transcrição que estimulam a expressão de mediado por células do sistema imune adapta- genes que codificam citocinas, receptores de tivo, que combate microrganismos ingeridos por citocina e outras envolvidas nas res- fagócitos e microrganismos vivos, contidos no postas das células T interior destas células, ou ainda microrganismos As vias de sinalização envolvem proteínas tiro- que infectam células do hospedeiro. Os linfó- sinoquinases que fosforilam proteínas que se citos T também medeiam a defesa contra alguns tornam sítios de ancoragem para quinases adi- microrganismos extracelulares, ajudam os lin- cionais e outras sinalizadoras. As vias fócitos B a produzir anticorpos e destroem de sinalização incluem a calcineurina/NFAT, células cancerosas RAS-MAP quinase e PI-3 quinase/MTOR As respostas de linfócitos T consistem em fases Em resposta ao reconhecimento antigênico e à sequenciais: reconhecimento de microrganismos coestimulação, as células T secretam citocinas associados à célula por células T naive, expansão que induzem proliferação de células T estimu- de clones antigeno-específicos por proliferação, ladas por antígeno e medeiam as funções efetoras e diferenciação de uma parte da progênie em das células T células efetoras e células de memória As células T proliferam em seguida à ativação As células T usam seus receptores antigênicos pelo antígeno e coestimuladores, resultando na para reconhecer antígenos peptídicos exibidos expansão dos clones A por do MHC nas células apresenta- sobrevida e a proliferação das células T ativadas doras de antígeno (APCs), o que explica a espe- são dirigidas pelo fator de crescimento IL-2 cificidade da resposta subsequente; e também Algumas células T diferenciam-se em células reconhecem resíduos polimórficos de efetoras responsáveis pela erradicação de infec- do MHC, o que explica a restrição ao MHC das ções. As células efetoras CD4+ produzem molé- respostas de células T culas de superfície, notavelmente CD40L, e reconhecimento antigênico pelo receptor da secretam várias citocinas que ativam outros célula T (TCR) desencadeia sinais, que são envia- leucócitos para a destruição dos microrganismos. dos ao interior das células por asso- As células efetoras CD8+ são capazes de matar ciadas ao TCR (CD3 e cadeias e pelos células infectadas e células tumorais correceptores CD4 e CD8, que reconhecem Outras células T ativadas se diferenciam em moléculas do MHC de classe II e de classe I, células de memória, que sobrevivem mesmo após respectivamente a eliminação do antígeno e conseguem montar A ligação das células T às APCs é intensificada respostas rápidas diante de encontros subsequen- por moléculas de adesão, notavelmente as tes com o antígeno integrinas, cuja afinidade por seus ligantes é As células T naive migram para os órgãos lin- maior durante o reconhecimento antigênico foides periféricos, principalmente os linfonodos pelo TCR drenantes dos locais de entrada do microrga- As APCs expostas aos microrganismos, ou a nismo, enquanto muitas células T efetoras citocinas produzidas como parte das reações geradas nos órgãos linfoides conseguem migrar imunes inatas aos microrganismos, expressam para qualquer sítio de infecção coestimuladores que se ligam aos receptores As vias de migração de células T naive e efetoras existentes nas células T e liberam os sinais secun- são controladas por moléculas de adesão e qui- dários necessários para a ativação das células T miocinas. A migração de células T é indepen- Os sinais bidirecionais deflagrados nas células dente do antígeno, porém as células que T pelo reconhecimento antigênico e pela coes- reconhecem antígenos microbianos nos tecidos timulação resultam na ativação de vários fatores são retidas nestes sítios.130 Imunologia Básica QUESTÕES DE REVISÃO 1. Quais são os componentes do complexo TCR? 5. Qual é o principal fator de crescimento para Quais destes componentes são responsáveis as células T? Por que as células T antígeno-es- pelo reconhecimento antigênico e quais são pecíficas se expandem mais do que as outras responsáveis pela transdução de sinal? células T (bystander) mediante a exposição a 2. Além do TCR, quais são as outras um antígeno? usadas pelas células T para iniciar suas res- 6. Quais são os mecanismos pelos quais as células T postas aos antígenos, e quais são as funções efetoras CD4+ ativam outros leucócitos? destas 7. Quais são as principais propriedades dos lin- 3. O que é coestimulação? Qual é a importância fócitos T de memória? fisiológica da coestimulação? Quais são 8. Por que as células T naive migram preferencial- alguns dos pares ligante-receptor envolvidos mente para os órgãos linfoides, enquanto as na coestimulação? células T efetoras diferenciadas (que foram ati- 4. Resuma as ligações existentes entre reconheci- vadas pelo antígeno) migram de modo preferen- mento antigênico, as principais vias bioquímicas cial para os tecidos que são sítios de infecção? V de sinalização nas células T e a produção de fatores de transcrição. Tipos célu Deser efet Su d Cé A def atuan nidad que e para certos temen para a de genos o foco defesa respos com a prolife A mai os sític micror