Lesões celulares, morte celular, adaptações e envelhecimento celular - PATOLOGIA

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pATOLOGIA	28/10/2022
	
	
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS
 Quando as células encontram um estresse fisiológico ou condições potencialmente prejudiciais, elas podem sofrer adaptação
 Adaptação é para manter a viabilidade e função da célula, se a adaptação não for suficiente a célula vai entrar em lesão, que pode ser reversível ou irreversível, no caso irreversível a célula irá morrer. Isso ocorre em casos de isquemia, infecções, toxinas e reações imunes
 Apoptose é a morte programada celular, é fisiológica e necessária para o organismo. Ex: desenvolvimento dos órgãos e homeostasia
 De uma lesão irreversível, a célula só tem uma opção, a morte celular, que pode ser por apoptose ou por necrose.
Causas da Lesão Celular:
 Hipóxia e isquemia: deficiência de oxigênio e redução do suprimento sanguíneo. Pode ocorrer devido:
· Obstrução arterial - hipóxia e isquemia
· Oxigenação inadequada - pulmão, transportes de O2, intoxicação por CO2.
 Toxinas: poluentes, inseticidas, CO, amianto, fumaça cigarro, etanol e drogas. Fármacos, água, glicose, sal, O2
 Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, protozoários
 Reações imunes: reações autoimunes, alérgicas, respostas imunes excessivas
 Anormalidades genéticas: visíveis ou sutis. Quando irreparáveis levam a morte celular.
 Desequilíbrios nutricionais: insuficiência proteico calórica, deficiência vitamínicas, consumo excessivo de alimentos
 Agentes físicos: traumas, temperatura, radiação, choque elétrico, mudanças súbitas de pressão atmosférica.
 Envelhecimento: diminuição da capacidade de resposta das células ao estresse
Lesão Celular Reversível:
 As células lesionadas podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido
 Quando uma célula sofre um estresse ela irá responder, aumentando a permeabilidade da membrana celular, com isso entra água dentro da célula, ela incha e a membrana citoplasmática forma bolhas, o DNA e a cromatina começa a se condensar para "fugir" da lesão
 Enquanto mantiver a lesão ela pode diminuir de função ou parar de funcionar
 Para não morrer ela possui mecanismos: tumefação (inchar) e alteração gordurosa (acúmulo de organelas de lipídios)
 A partir do momento em que há lesão/rompimento da membrana citoplasmática, núcleo ou da mitocôndria a célula para de funcionar, pois não há como reverter e são elementos essenciais para a vida celular
· Tumefação: Aumenta a permeabilidade da membrana citoplasmática, a célula incha, o órgão aumenta em tamanho, turgor e peso e fica com aspecto pálido. Ocorre alteração hidrópica ou degeneração vacuolar. Ex: fígado com hepatite
· Alteração gordurosa: Manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma. Encontrada principalmente em órgãos envolvendo o metabolismo de lipídios, como fígado
 Conforme avança para necrose as células podem ficar com o citoplasma mais acidófilo
 O REL também fica tumefeito, se romper vai derramar enzimas dentro das células, essas enzimas começam a digerir as organelas
Outras alterações intracelulares:
 Membrana citoplasmática: bolhas, apagamento ou distorção de microvilosidades
 Mitocôndrias: tumefação, densidades de fosfolipídios
 Dilatação RE: o liso atua no metabolismo de substâncias químicas
 Núcleo: condensação de cromatina
 Citoplasma: figuras de mielina (fosfolipídios)
Ponto de irreversibilidade:
 A lesão se torna irreversível quando:
· Ocorre incapacidade de restaurar a função mitocondrial mesmo após a resolução da lesão original
· Há perda de estrutura e das funções da membrana citoplasmática e das membranas intracelulares
· Há perda de DNA e da integridade estrutural da cromatina
Morte celular:
Quando são lesionadas, as células morrem por mecanismos diferentes, dependendo da natureza e gravidade do insulto
Morte celular acidental, ocorre devido a distúrbios graves, como perda de O2 e suprimento de nutrientes e as ações das toxinas, causam uma morte rápida e incontrolável – NECROSE, esta é sempre associada a alguma patologia
Lesões menos graves, - APOPTOSE, morte regulara, é desejada e acontece em diversas fases da vida. 
nECROSE:
 Comum em isquemias, hipóxias, infecções, fármacos e etc
 Membranas celulares se desintegram e enzimas celulares extravasam, também ativa a cascata da inflamação ela ativa a formação de radicais livres (espécies reativas de oxigênio), que são tóxicos para a célula, ele causa estresse celular.
 Provoca inflamação induzida por substâncias liberadas das células mortas e que serve para eliminar os debris celulares e iniciar o processo de reparo. Digestão da célula por enzimas dos lisossomos das próprias células danificadas ou de leucócitos (reação inflamatória).
 MECANISMOS BIOQUÍMICOS: falha na geração de energia na forma de ATP por redução de oxigênio ou lesão mitocondrial; danos às membranas celulares, incluindo a membrana plasmática e as membranas lisossômicas, o que resulta em extravasamento de conteúdo celular incluindo enzimas; danos irreversíveis aos lipídios celulares, proteínas e ácidos nucleicos, que podem ser causados por espécies reativas de oxigênio
pADRÕES DE NECROSE
Necrose de Coagulação:
 É a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por, pelo menos, alguns dias
 Os tecidos afetados adquirem textura firme provavelmente devido a desnaturação de proteínas e enzimas
 Os leucócitos são recrutados para o sítio da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas. Finalmente, os restos celulares são removidos por fagocitose A necrose de coagulação é característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro
Necrose liquefativa:
 É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas porque os micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o tecido
 Seja qual for a patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas, resultando em transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. Finalmente, o tecido digerido é removido por fagocitose
 Por razões desconhecidas esse tipo de necrose é a que ocorre no SNC, principalmente no encéfalo
Necrose gangrenosa:
 É um tipo de necrose de coagulação, mas especificamente de membros que perderam o suprimento sanguíneo
 Quando associada a uma infecção bacteriana pode se tornar liquefativa
 Ex: Pé diabético
Necrose Caseosa:
 Só existe na Tuberculose e Hanseníase, granulomas, amorfa e rósea. Arquitetura destruída e os contornos celulares não podem ser distinguidos
 Área de necrose caseosa frequentemente está rodeada por uma coleção de macrófagos
Necrose gordurosa:
 Também é um tipo de necrose de coagulação, porém, há destruição de tecido adiposo
 Ocorre na pancreatite aguda, as lipases pancreáticas são ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal.
 Histologicamente há contornos sombreados dos adipócitos necróticos com depósitos basofílicos de cálcio e uma reação inflamatória
Necrose Fibrinoide:
 Ocorre nas paredes dos vasos, geralmente em doenças autoimunes devido aos complexos antígeno-anticorpo depositados nas paredes dos vasos sanguíneos
 Aparência amorfa róseo-brilhante nas preparações com coloração H&E conhecidas como fibrinoide (semelhante a fibrina). 
 Também pode ocorrer na Hipertensão grave
Apoptose:
 Morte regulara, é desejada e acontece em diversas fases da vida. Pode ser vista em algumas patologias ou neoplasias, uma "necrose desejada", que tem que ocorrer quando ocorre alguma mutação no DNA perigosa, a célula precisa sinalizar para que ocorra a apoptose
 As células vão diminuindo de tamanho, ela vai fragmentando e soltando pedaços que vão ser fagocitados, sem processo inflamatório
 Em condições patológicas ocorre para eliminar células danificadas que não podem ser reparadas
 Mecanismo do apoptose: Ocorre por uma sinalização intrínseca ou extrínseca.
· MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA): quando há um dano no DNA, algumas moléculas fazem com que a mitocôndria aumente a permeabilidadeda sua membrana e aumente número de citocromo C, esse citocromo ativa a cascata das caspases
· VIA DO RECEPTOR DE MORTE DA APOPTOSE (EXTRÍNSECA): Extrínseca ocorre devido a receptores celulares que também inicia a cascata das caspases.
 As caspases degradam componentes celulares
 A P53 é quem regula a apoptose, algumas patologias danificam esse P53 para que a célula não consiga entrar em apoptose
HISTOLOGIA APOPTOSE:
 As células encolhem rapidamente, formam botões citoplasmáticos e fragmentam-se em corpos apoptóticos que são compostos - pedaços de citosol e organelas. Fragmentos rapidamente fagocitados sem uma resposta inflamatória.
Autofagia – “comer a si mesmo”
Quando um indivíduo não possui nutrientes, p. ex: situações de subnutrição, as células vão começar a utilizar as próprias organelas para sobreviver, por isso pacientes terminais vão ficando mais desnutridos. Isso também diminui a resposta a lesões
 Digestão lisossômica dos componentes da própria célula
 Lesões isquêmicas e miopatias
Mecanismos de lesão celular e morte celular
 A resposta celular aos estímulos prejudiciais depende do tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade.
 As consequências de um estímulo nocivo também dependem do tipo, do estado, da adaptabilidade e da composição genética da célula lesionada: o músculo esquelético estriado na perna tolera a isquemia completa por 2 a 3horas sem lesão irreversível, enquanto o músculo cardíaco morre após apenas 20 a 30 minutos de isquemia.
 A lesão celular geralmente resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais.
Hipóxia e Isquemia:
 A deficiência de oxigênio leva à falha de muitas vias metabólicas dependentes de energia e à morte celular por necrose.
 O ATP produzido a partir do ADP, é responsável pelo transporte da membrana, síntese proteica, lipogênese e renovação dos fosfolipídios
 Estes, que são fatores que promovem neoformação vascular quando as células ainda estão em lesão reversível
 A hipóxia persistente ou grave e a isquemia causam falha na geração de ATP e esgotamento de ATP das células.
Lesão por Isquemia-Reperfusão
 A restauração do fluxo pode causar mais lesão, principalmente no coração e cérebro.
 Não pode oferecer oxigênio rápido para um tecido que está sofrendo, em casos de necrose há célula inflamatória, o que iria oferecer muitos radicais livres, isso aumentaria a lesão, e por isso a reperfusão precisa ser lenta e gradativa
Estresse Oxidativo:
 O estresse oxidativo refere-se às anormalidades celulares que são induzidas por espécies reativas de oxigênio, que pertencem a um grupo de moléculas conhecidas como radicais livres
 Os radicais livres são formados por lesões químicas e por radiação, hipóxia, envelhecimento celular, lesão tecidual causada por células inflamatórias e lesão por Isqumia-Reperfusão.
 Reagem com moléculas orgânicas e inorgânicas. Atacam ácidos nucleicos, proteínas e lipídeos. Geram outros radicais livres.
 Ficam em um ciclo de radicais livres que geram mais radicais livres
 Pode causar necrose, apoptose ou necroptose
LESÃO CELULAR CAUSADA POR TOXINAS
Toxinas de ação direita: atuam diretamente em componente molecular e organela. Mercúrio, quimioterápicos, microrganismos.
Toxinas latentes: convertidos em metabólitos ativos - citocromo P-450 no REL. 
ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
 Acumulo de proteínas mal dobradas, até que não consiga mais segurar esse acumulo e dar início a cascata do apoptose
 Fibrose cística, Hipercolesterolemia familiar, Retinose pigmentosa, Doença de Alzheimer, Deficiência de alfa-1antitripsina
Dano do DNA
  Danos ao DNA se não forem importantes eles são passados a células filhas, se for muito importante a célula vai tentar entrar em apoptose
 Radiação, quimioterápicos, geração de ROS, mutações que podem danificar DNA – APOPTOSE - acúmulo de p53.
 p53 mutado ou ausente - células com dano no DNA sobrevivem.
EVENTOS COMUNS NA LESÃO CELULAR DE CAUSAS DIVERSAS:
• Disfunção mitocondrial 
• Instabilidade de membrana
ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE:
 Se a célula não morrer ela pode se adaptar para viver durante um tempo, através de:
· Hipertrofia: quando uma parte do tecido não funciona, o resto vai aumentar de tamanho para suprir a função
· Hiperplasia: transplante hepático entre vivos, o fígado regenera por hiperplasia, células se multiplicam para fazer frente a falta do que foi tirado, uma proliferação tecidual não maligna
· Atrofia: célula diminui de tamanho, ou há falta de nutrientes ou não está sendo utilizada
· Metaplasia: quando uma célula se transforma em outra para tentar sobreviver
Calcificação Patológica:
Em cima da fibrose pode ocorrer depósito de cálcio
Em tecido morto/lesionado: distrófico. 
Tecido normal: metastática, hipercalcemia em tecidos normais, pode ocorrer nos rins p. ex.
Envelhecimento:
Declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional das células.
• Acúmulos de mutações no DNA: mecanismos de reparo ineficientes.
• Diminuição da replicação celular: capacidade limitada de replicação (exceto células tronco), senescência replicativa. Pode diminuir a capacidade regenerativa das células-tronco, contribuindo ainda mais para o envelhecimento celular.
• Homeostase defeituosa de proteínas: perda de proteínas normais e acúmulo de proteínas dobradas anormalmente.
• Inflamação persistente: inflamação prolongada, e por estresse, e é retardada pela restrição calórica e pelo exercício