Receptor de célula T e moléculas acessórias

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Receptor de célula T e moléculas acessórias
Fases de reconhecimento:
1° - Reconhecimento específico do antígeno feito pelo TCR.
2° - Transdução de sinal: Algumas moléculas são importantes, e todas elas são proteínas de membrana. No momento do reconhecimento de um antígeno específico pelo TCR, essas moléculas são ativadas e se movem ao longo da membrana ativando vários sinais de transdução (sinais que surgem no citoplasma através de um estimulo na membrana e são traduzidos até o núcleo para ativar genes específicos).
3° - Adesão: Estabilização do reconhecimento feito por moléculas de adesão (integrinas).
Algumas proteínas que não fazem parte desse complexo mas são importantes para transdução do sinal, para ativar a célula B. Elas não reconhecem o antígeno, não precisam ser polimórficas, não precisam ter variação nos receptores. Mesmo assim são extremamente importantes para a transdução do sinal, e consequentemente no reconhecimento do antígeno.
É estimado que algumas moléculas CDT’s e moléculas Zeta sejam necessárias para ativação das células T, apesar delas não reconhecerem antígenos. Nas células T, são principalmente CD3 e cadeia zeta, e nas células B, Ig-alfa e Ig-beta.
A semelhança não está somente no complexo entre a célula B e T, está também na própria molécula do TCR. A molécula de TCR é muito parecida com o fragmento FAB da imunoglobulina. O fragmento FAB é aquele que vai se ligar ao antígeno na imunoglobulina.
Os receptores de células T forem descobertos com a utilização de anticorpos. Foi visto que anticorpos que se ligavam a só um tipo de célula T, eles eram chamados de anticorpos monogênicos. E também foi visto que os TCR’s existem em um número muito alto em uma célula T (mais de 30 mil receptores idênticos na superfície de uma célula T).
Existe um padrão entre imunoglobulinas, MCH e TCR: eles possuem domínios de imunoglobulinas. Eles são chamados de V-alfa e V-beta (que determina a região variável das cadeias alfa e beta) e C-alfa e C-beta (que determinam as porções constantes do TCR que farão a ligação entre moléculas de CD4 e CD8). A diferença que existe é que esses resíduos constantes possuem a presença de carboidratos e eles são importantes para a função efetora da célula. As duas cadeias são ligadas por pontes de dissulfeto, e formam fitas beta e a presença de uma hélice na fita alfa. Essa hélice é importante para o reconhecimento do antígeno.
As diferenças entre os receptores de células B e T.
Os principais componentes dos TCR’s são cadeias alfa e beta. Os números de domínios são um domínio na região variável e um domínio na região constante, em cada cadeia, formando quatro domínios. Existem três CDR’s (região de complementariedade, regiões que possuem um alto número de recombinações e que vão reconhecer antígenos diferentes) nos TCR’s, podendo existir uma quarta região na cadeia beta, de função desconhecida. A afinidade pelo antígeno é baixa.
Complexo formado quando há a ligação com o antígeno = TCR:peptídeo:MHC.
Basicamente existem seis CDR’s (três em cada cadeia) que são as regiões de complementariedade que vão fazer o local de ligação com o antígeno e como o MHC. Nessa ligação o peptídeo é reconhecido pelas regiões de complementariedade 1 do TCR. Já a região 2 vai reconhecer o MHC.
É importante saber que existe regiões no TCR que são específicas para o peptídeo e outras que são específicas para o MHC.
Superantígenos: São uma classe de antígenos diferentes, que não precisam ser processados para serem reconhecidos por células T. Isso porque eles na sua forma integra conseguem se ligar a região V-beta da cadeia de TCR. Só que ele precisa se ligar quando já tiver um antígeno ligado a essa molécula. Tendo um antígeno ligado e sendo apresentado pelo MHC e reconhecido pelo TCR, o superantígeno vem e estabiliza essa ligação, prolongando a ativação dessa célula. O resultado disso é que essa célula passa a produzir muita citocina, levando a uma imunodepressão. Aa principais toxinas envolvidas com este processo são as toxinas alimentares, e também toxinas do choque-tóxico. 
Quando ocorre esse encontro entre uma célula T e uma APC, algumas moléculas estarão envolvidas. O envolvimento dessas moléculas que estão ao longo da membrana vai ser chamado de sinapse imunológica, sendo essa sinapse a conversa entra a APC (célula B, macrófago ou uma célula dendrítica) reconhecida pela célula T.
A formação de um TCR precisa de que todas essas moléculas acessórias estejam presentes. Se essas moléculas não estiverem juntas, não vai ocorrer a expressão do TCR (ida do TCR produzido no retículo endoplasmático para a membrana). Uma chaperona é responsável por fazer a junção entre as moléculas de CD3 com o TCR.
Após o reconhecimento dos antígenos ocorre a fosforilação dos resíduos no interior dos ITAMs de CD3 quanto de zeta. Existe cinases especificas para cada molécula acessória, Lck se associa às caudas citoplasmáticas de CD4 e CD8 e Fyn se associa a CD3. Outra molécula chamada ZAP-70 é recrutada para cadeia zeta, para acionar vias de transdução de sinais.
As moléculas chamadas de correceptores das células T são aquelas que participam da ligação ao MHC e intensificam o sinal do TCR. Os principais correceptores são CD4 e CD8. CD4 é um monômero, possuindo quatro domínios. O CD8 é um heterodímero, com regiões alfa e beta.
A região responsável pelo reconhecimento do MHC de classe II, no CD4, são os domínios D1 e D2. Já no CD8, a cadeia alfa vai se ligar ao MHC de classe I.
Existem moléculas co-estimulatórias e co-inibitórias, que diferente dos correceptores, não participam do reconhecimento do antígeno. Elas se ligam às estruturas invariáveis das APCs. Dois sinais são necessários para ativação de uma célula T, o primeiro seria o próprio reconhecimento do antígeno e o segundo sinal seria o emitido pelas moléculas co-estimulatórias.
As CD28 vai se ligar ao receptor B71, presente nas APCs. O CD2 vai ser reconhecido por células hematopoiéticas e não hematopoiéticas. O SLAM vai ser reconhecido por receptores do tipo SLAM de uma célula dendrítica. O SLAM é uma molécula co-estimulatória, então a medida que a célula T reconhece o antígeno, elas também são reconhecidas por receptores das APCs e vão estimular o aumento do sinal de ativação da célula T.
A CTLA-4 faz o papel inibitório do sinal de ativação da célula T, controlando o sinal. O primeiro passo é a emissão de moléculas de CTLA-4 pela célula T e o segundo passo é a exibição dessas moléculas na superfície, que vão se ligar a APC para inibir a ligação deles com CD28.
CD40 é uma molécula expressa em células B imediatamente após o reconhecimento do antígeno pelas células T. Depois desse reconhecimento, a célula T começa a expressar CD40-L, que vão se ligar ao CD40 da célula B. Isso acontece na zona de células B e T, no linfonodo. Esse ligante faz com que células T auxiliares comecem a produzir citocinas que vão estimular a produção de células B.
O TCR é formado por duas cadeias, geralmente um alfa e um beta. Também existem duas outras cadeias que se juntam para formar um TCR funcional, a gama e a delta. Os linfócitos gama-delta estão localizados no tecido sub epitelial, e eles não vão precisar do reconhecimento de um antígeno para serem ativados. As células T gama-delta são um exemplo de células sub epiteliais que têm como papel reconhecer o microrganismo que entra no epitélio lesado. Apesar de elas serem da imunidade adquirida, elas possuem propriedades muito parecidas da imunidade inata, por não existir muita diversidade nos receptores que elas produzem, por estarem localizadas em locais estratégicos, não precisando ser ativadas nos linfonodos para reconhecer o antígeno e terceiro, existe poucas células T gama-delta circulantes. Existem duas populações de células T gama-delta, umas que se comportam como uma célula T normal, presentes em linfonodos, com diversos receptores. E outras que são as gama-delta sub epiteliais, que possuem pouca diversidade de receptores e são produzidas no inicio da vida fetal.