[IMUNOLOGIA] Resposta Imune Inata

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Centro Universitário UnirG | 4º Período de MEDICINA | Turma XXIV | IMUNOLOGIA MÉDICA 
IMUNIDADE INATA 
 
A Imunidade inata permite entender como o 
organismo detecta a presença de organismos, 
como ele inicia a resposta imunológica, e como o SI 
composto por células, por proteínas e citocinas 
consegue distinguir uma variedade de 
microorganismos e processos patológicos e como 
detectar porções de tecido morto existentes nas 
regiões adjacentes a injúrias de qualquer tipo. 
 
Hoje se sabe da existência dos TOLL-LIKE 
RECEPTORS (TLR) que são receptores de 
reconhecimento padrão, principalmente os PAMPS 
(PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS À 
PATÓGENOS). 
 
A imunidade inata é conhecida por ter 
MECANISMOS PRÉ-EXISTENTES. Trata-se da 
PRIMEIRA LINHA DE DEFESA DO HOSPEDEIRO 
CONTRA PATÓGENOS, confundida no passado 
como sendo inespecífica respondendo da mesma 
forma a qualquer antígeno com a mesma 
intensidade (vírus, bactéria, helminto), mas graças 
à descoberta dos Toll-Like Receptors (TLR ou 
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO – 
PRR) desvinculou-se desse ideal aderindo-se a 
especificidade da resposta imune inata. 
 
Compõe a resposta imune inata, barreiras 
epiteliais (pele integra), barreiras químicas (as 
defensinas presentes no muco e o acido gástrico, 
células (neutrófilos, macrófagos, células NK, 
mastócitos e linfócitos), e receptores (os principais 
são os PRR – receptores de reconhecimento 
padrão, e dentro deles os Toll-Like Receptors). 
 
Os TLR estão expressos na superfície externa da 
célula, no citoplasma e às vezes no núcleo, cada 
um com um padrão de reconhecimento para 
substâncias diversas. 
 
Um dos mais importantes mecanismos da 
imunidade inata é os receptores, caso haja a 
entrada de microorganismo a imunidade inata vai 
ser ativada e montada para estimular a imunidade 
adaptativa, mas vai ser ativada pelos mecanismos 
da imunidade inata, principalmente pelas 
principais células, as APCs – células apresentadoras 
de antígenos, principalmente as células dentriticas, 
que fazem a ligação entre a imunidade inata e a 
adaptativa, que detecta o antígeno, processa ele e 
expressa via MHC para ativar o linfócito. E existem 
os DAMPS – padrões moleculares associados a 
perigo, eles sinalizam destruição tecidual e podem 
ser chamados de alarminas. São substâncias de 
sinalização celular na resposta imune. 
 
As Barreiras Físicas Naturais (cílios, muco, ácidos 
graxos liberados no suor, microbiota) são 
importantes e barram antes de estimular a reposta 
imune, mas não tanto igual aos Toll-Like receptors 
que promovem o reconhecimento dos antígenos 
que podem estar na superfície celular, interior da 
célula e região nuclear. 
 
Então eles vão identificar, por exemplo, DNA e RNA 
viral (TLR intracitoplasmático), e o vírus só vai 
expor isso ao entrar na célula ou depositar seu 
conteúdo no citoplasma, o que será reconhecido 
pelos TLR e promover a síntese de citocinas, entre 
elas os INTF. 
 
 
As células dendríticas expressa na superfície toll-
like receptors (TLR) e receptores de lectinas. Na 
presença de um patógeno, o TLR reconhece 
alguma parte do patógeno e essa ligação 
intracitoplasmática do PAMP com o TLR ativa os 
fatores de transcrição, por exemplo, os NF-kβ no 
citoplasma. Aí vai aumentar as células de adesão 
dessa célula, co-estimuladoras, e vai aumentar a 
produção de citocinas no núcleo da célula. Assim a 
célula migra até o linfonodo. Uma vez que se liga o 
antígeno ao receptor, além de ativados eles são 
internalizados, processados, ligados a MHC de 
classe II vai expressar no linfócito T naives (virgens) 
- não foi estimulado ainda-. 
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Carboidratos em geral e proteínas próprias de 
patógeno são detectados por receptores de 
lectina. Lectina detecta, engloba, processa e 
apresenta. O TLR pode processar, mas a função é 
ativar fatores de transcrição que montam a 
resposta específica para esse tipo de patógeno, 
além de apresentar. 
 
O TLR reconhece e encaixa (1º sinal de ativação), 
depois ele emite um segundo sinal, a molécula pró-
estimuladora que a célula começa a expressar e ele 
começa a se ligar. Neste instante, a célula foi 
ativada aí ela começa a expandir produzir citocina, 
inativar outras células. 
 
 
 
Os TLR são expressos na superfície externa e 
interna. Os TLR 1 e 2 reconhecem lipopeptídeos 
bacterianos, quando em conjunto. O TLR 2 sozinho 
reconhece peptideoglicanos bacterianos. O TLR 4 
reconhece lipopolissacaricos, flagelina bacteriana. 
OS TLR 2 e 6 combinados reconhecem também 
lipopeptídeos bacterianos. O SI tem em vários 
momentos a REDUNDÂNCIA IMUNOLÓGICA, 
porque se ocorrer erro em um TLR o outro pega. 
“serve como estepe”, o organismo se resguardar 
em prol da sobrevivência. Então, ele tem 
sobreposição. Já os TLR intracitoplasmáticos, o TLR 
3 reconhece o ds RNA. TLR 4, TLR7 e TLR 8 – RNA 
SS. TLR 9 – CpG DNA – proteína ligada ao DNA. 
Então, cada uma tem uma função que às vezes se 
sobrepõe e reconhecem os PAMPs. Existem 11 
descritos. 
 
Os fatores de transcrição vão induzir a célula a 
responder a qualquer microorganismo invasor. Na 
detecção de uma bactéria flagelada, a resposta 
humoral vai aumentar na produção de anticorpos e 
vão inibir a movimentação dela, opsionizar e 
facilitar a fagocitose da mesma ou então ativação 
do complemento. Se for vírus, aumenta a 
produção de interferon. 
 
 
 
A resposta imune inata é direcional, específica 
porque tem respostas diferentes para micróbios 
diferentes. Como o receptor vai ativar a célula? 
Tem vários mecanismos. Os peptídeoglicanos ligam 
aos TLR 1, 2, 5, 6 e o DOMÍNIO DO CITOPLASMA é 
fosforilado é ativada, vão ativar vias de transcrição 
que fosforila o MID88 (MOLÉCULA ADAPTADORA), 
uma vez fosforilada. Ai vai nos FATORES DE 
TRANSCRIÇÃO, que ativa o NF-kβ ou outros e vai 
ao DNA estimular a ativação e replicação de 
citocinas. Isso resulta em inflamação aguda e 
estimulação da imunidade adaptativa porque as 
citocinas ativas vão atuar nos linfócitos. SEMPRE a 
resposta inata inicia e depois estimula e amplifica a 
resposta adaptativa. TLR pode ativar o TRIF e levar 
a um estado antiviral, ou seja, de acordo com o TRL 
monta a resposta. 
 
CITOCINAS PRÓ-INFLAMATORIAS = interleucina 1, 
interleucina 6 e TNF. CLUSTER DIFFERENTIATION 
(grupos de diferenciação) = permite identificar as 
células, são reconhecidos por outras células. 
 
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INFLAMASSOMA 
É formado por um conjunto de receptores e 
proteínas com função específica que reconhecem 
DAMPs ou PAMPs. Um complexo de NLR (NOD-like 
receptors) que forma o inflamassoma, semelhante 
ao TLR. Resultando na produção forma ativa de 
interleucina-1 (IL-1) no núcleo, principal 
interleucina pró-inflamatória. 
 
 
 
Então, o inflamassoma é aglomerado de NOD-like 
receptors que reconhece DAMPs ou PAMPs que vai 
resultar em geração e inspeção da forma ativa das 
IL-1. Os NLR mais as caspases (pode ser outras 
proteínas) vão ao núcleo da célula que já foi 
ativado pelo NF-kβ que veio ativado pelo TLR que 
reconheceu um PAMP. E o núcleo produz uma pró-
interleucina 1, a IL-1β, vai ajudar a quebrar e 
liberar a IL-1β ativa. Além de ele estimular o 
aumento da transcrição desses fatores, estimula 
também a rapidez na quebra da pró-interleucina. 
Aí vai iniciar o processo inflamatório. Isso é para 
montar mais rápido uma resposta inflamatória. A 
IL-1 vai chamar e ativar neutrófilo e macrófago. E 
os macrófagos realizam a fagocitose já que ta no 
meio externo. O que pode ativar o inflamassoma é 
o influxo de potássio, reativos do oxigênio, cristais 
exógenos e endógenos, DNA viral. 
 
SISTEMA COMPLEMENTO 
Sistema complemento é conjunto de proteínas que 
uma vezativada por diversas vias (via clássica, via 
alternativa e por lectinas), vão desencadear uma 
ação de cascata de proteínas que vai culminar na 
formação do MAC que provoca a abertura na 
parede da bactéria e provoca sua morte por 
ruptura por entrada de água. Então C3 é quebrada 
em C3A e C3B. C3B outra encosta e é degradada 
também, induzindo formação de complexo. Que 
induz a quebra de C5 (atrai neutrófilos para a 
região onde tem os microrganismo). Tudo leva a 
via comum que forma o MAC (complexo de ataque 
a membrana) que altera a permeabilidade celular, 
“incha” e estoura o microrganismo. 
 
 
 
AÇÃO DAS NK NA RESPOSTA IMUNE 
As células NK são linfócitos, que pertencem a 
imunidade inata. Ela faz checagem, funciona como 
ponto de checagem. A célula normal têm dois 
receptores (receptor e coreceptor), se encaixou os 
dois, está ok. Se o primeiro encaixar e não tiver o 
segundo, ela induz as células à morte através da 
liberação de enzimas perfurinas que abrem 
buracos na parede da célula. Ou ainda, se a célula 
tiver infectada vai mudar a expressão de proteínas 
da superfície e não vai expressar a segunda 
proteína de inibição da atividade citolítica dos 
linfócito NK que vai ser levada a morte. Ou célula 
alterada que é célula tumoral. Leva a célula a 
apoptose ou liberam grânulos com perfurinas. 
 
 
MACRÓFAGOS 
 
 
O macrófago detecta através dos receptores 
scavenger, receptores de manose. Ativa, induz 
fosforilação de proteínas, altera o citoesqueleto e 
muda o fluxo de substancias e engloba o 
microrganismo. Estabelece-se o mecanismo de 
fagocitose, usando a ativação dos receptores, 
alteração do citoesqueleto, emissão de 
pseudópodes. Aí então se fagocita e internaliza o 
fagossomo, o lisossomo e o fagolisossomo, este é o 
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processo de degradação. Dentro da célula aumenta 
a produção de radicais de oxigênio, óxido nítrico, e 
etc. a partir daí se cria um ambiente 
extremamente ácido e inóspito que acaba 
degradando, fragmentando o MO mais fácil. Isto 
ocorre naturalmente. Mas quando o macrófago é 
ativado, que o IFN gama age sobre ele potencializa 
seu poder de fagocitose, aumenta as proteínas 
digestivas, radicais de oxigênio, expressão de MHC. 
(interleucina-12 que faz com que o linfócito 
comece a se expressar e produzir IFN-ɣ). 
 
 
 
O macrófago também expressa TLR e receptor de 
interferon. As moléculas produzidas na ativação do 
macrófago; ativa as reações de oxigênio; ativa a 
produção de óxido nítrico; citocinas – melhora a 
inflamação e aumenta a resposta adaptativa; 
fatores de crescimento de fibroblastos; fatores 
angiogênicos; fatores para remodelamento 
tecidual. 
 
COMO O SII SABE RECONHECER QUANDO HOUVE 
MORTE CELULAR E O RECONHECIMENTO DE UM 
PATÓGENO? 
Teremos dois mecanismos de reconhecimento 
imune. O primeiro é o “modelo estranho”, que se 
caracteriza pelo PAMP, este é reconhecido pelos 
receptores e ativa o reconhecimento padrão: toll-
like receptors e ativa uma série de processos que 
vai lançar esse antígeno no MHC, daí ele vai lá ao 
linfonodo e vai expressar o primeiro e o segundo 
sinal e assim ativará o linfócito. Ativa sistema 
imune! 
Danger model - quando não há patógeno, mas 
apenas destruição de célula, elas liberam DAMPs 
(padrões moleculares associados a perigo), que vão 
ser detectados pelos receptores de DAMPs 
ativando o mesmo processo que desenvolve a 
resposta dos linfócitos. Ou seja, apenas o modo de 
início é diferente. É só induzir reparo. Então a 
célula consegue distinguir se há presença de 
patógeno em sua morte, ou não! 
 
 
 
 
MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS 
 
Eles expressam receptores de selectina e integrina. 
Presença de MO de PAMPs, o macrófago residente 
do tecido detectada através de toll-like e fagocitou, 
então é ativado. Libera citocinas pro-inflamatórias, 
como a liberação de interleucina-1 e TNF, isso vai 
ocasionar uma ação na parede do vaso, antes dele 
migrar, e vai fazer com que as células endoteliais 
aumentem a expressão de selectinas e integrinas, 
também vai ocorrer a vasodilatação até pela 
destruição tecidual, ativação de células e migração 
de histamina. 
Essa vasodilatação ocorre para frear o fluxo do 
sangue e fazer com que as células que estão sendo 
transportadas no fluxo laminar se aproximem do 
endotélio e se mantenham próximas. Este 
mecanismo mantém a MARGINALIZAÇÃO 
LEUCOCITÁRIA (aproxima da margem do vaso). Ao 
decorrer do percurso, estas células vão ligando e 
desligando, mas como a ligação da selectina é mais 
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fraca, ela liga e solta por todo o trajeto. Quando 
ela chega à integrina que fica próxima de onde 
ocorreu a destruição do tecido ela trava. Então eu 
tenho marginalização, ROLAMENTO E ADESÃO 
(área de integrina). A partir daí ocorrem 
mecanismos que levam a célula a uma DIAPEDESE. 
Quando passa, ela já está com um aumento na 
expressão de receptores para quimiocinas e para 
substâncias químicas que vão mostrar onde é o 
foco inflamatório. É assim que monta o 
INFILTRADO INFLAMATÓRIO. 
 
QUAIS SÃO AS AÇÕES DESSAS CITOCINAS? 
 
 
Diversas ações. Todas iniciadas pela resposta 
imune inata. Então vai haver uma ação local, 
sistêmica e efeitos patológicos sistêmicos. 
 
FUNÇÕES DA RESPOSTA IMUNE INATA 
Principais funções: induzir a inflamação aguda 
(células fagocitárias) e induzir um estado antiviral 
(interferon). 
As moléculas da resposta imune estimula a 
resposta imune adaptativa – células dendríticas 
(DC elo SC); Controlada por mecanismo de 
feedback negativo e principalmente pela ação de IL 
10, pela eliminação do patógeno. E pela ação da 
TFG beta também há modulação. 
 
OBSERVAÇÃO: qualquer célula que desempenhe a 
função de apresentar antígenos é uma célula 
apresentadora de antígenos (APCs), no entanto, as 
“profissionais” são as células dendríticas, por 
possuírem uma alta expressão de moléculas de 
MHC e receptores de reconhecimento padrão que 
facilita a detecção de patógenos (PAMPs e 
DAMPs).