Agentes anti-hipertensivos

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Agentes anti-hipertensivos
A HÁ, quando persistente, danifica os vasos sanguineos renais, cardiacos e cerebrais e resulta em aumento na incidência de IR, coronariopatia, IC e AVC.
Diagnostico:
baseia-se em medidas repetidas e reproduzíveis de elevação da PA.
os riscos de lesão de órgãos-alvo em qualquer nível de PA ou idade é mais nos indivíduos negros e relativamente maior nas mulheres pré-menopausicas do que nos homens.
são fatores de risco o tabagismo, e hiperlipidemia, o diabetes, a presença de manifestações de lesão de órgãos-alvo por ocasião do diagnostico e uma historia familiar de doença cardiovascular.
Etiologia da HA: a HÁ sem nenhuma causa especifica é chamada de hipertensão essencial e normalmente atribui-se a causas multifatorias como genética, estresse, alimentação, etc.
Regulação Normal da PA
 PA= DC x RVP
a PA é mantida pela regulação continua do CD e RVP, exercida em três locais anatômicos: arteriolas, vênulas pós-capilares (vasos de capacitância) e coração. O rim é um quarto local de controle da PA ao regular o volume de liquido intravascular ( SNA (Barroreflexos) + SRAA + hormônios do endotélio vascular.
Barorreflexo postural: Ajustes rápidos da PA (ficar em pé). Ao perceber a queda na PA através da diminuição do estiramento dos vasos, o barorreflexo libera a inibição da descarga simpática ( Aumento da RVP (constrição das arteriolas) e aumento do DC (maior contratilidade do miocárdio e maior retorno venoso pela constrição dos vasos de capacitância).
Resposta Renal a redução da PA: controla o volume sanguineo ( controle a longo prazo da PA. Em caso de diminuição da PA o rim aumeta a reabsorção de sal e água e aumenta a secreção de renina e produção de angiostensian II ( contricção direta dos vasos de resistência e estimulo a síntese de aldosterona no córtex renal, aumentando a absorção renal de Na+ e volume saguíneo.
Implicações terapêuticas
A. Os fármacos são divididos de acoro com o principal local regulador ou mecanismo de ação comum:
1. Diuréticos: reduzem a PA por depleção do sódio corporal, diminuição do volume sanguineo.
2. Agentes simpaticoplégicos: diminuem a RVP, inibição da função cardíaca e aumento do acumulo venoso de sangue nos vasos de capacitância(diminui DC).
3. Vasodilatadores diretos: dilata os vasos de resistência e aumenta a capacitância.
4. Agentes que bloqueiam a produção ou a ação da angiostensia: diminuem a RVP e o volume sanguíneo.
Drogas que alteram o equilíbrio Na+ e água
Diminui o volume sanguineo e o debito cardíaco (pode ter aumento da RVP). Após 6-8 semanas, o debito cardíaco normaliza e a RVP cai.
Acredita-se que o NA+ aumenta a rigidez dos vasos e a reatividade neural.
Alguns diuréticos apresentam também efeitos vasodilatadores (indapamida).
São eficazes para reduzir 10-15 mmHg ( HÁ leve ou moderada.
A responsividade vascular é diminuída pelas drogas simpaticoplégicas e vasodilatadores, de modo que a vasculatura comporta-se como um tubo rígido, tornando-se enormemente sensível ao volume sanguineo.
Os diuréticos tiazidicos mostram-se apropriados para a maioria dos pacientes com hipertensão leve ou moderada e normalidade da função real e cardíaca. Os diurético de alça são usados na hipertensão grave, insuficiência renal e na insuficiência cardíaca ou cirrose.
Vale a pena associar poupadores de potássio para evitar depleção excessiva desse íon.
O efeito adversos mais comum dos diuréticos é a depleção de potássio. Os diuréticos também podem causar depleção de magnésio, comprometer a tolerância a glicose e aumentar as concentrações de lipídios serica. Eles aumentam a concetrações de acido úrico e podem precipitar gota (alça).
Drogas que alteram a função do sistema nervoso simpático
Em pacientes com HÁ moderada a grave, os agentes bastante efeitivos são os de ação no SNS.
As drogas que reduzem a PA através de suas ações sobre o SNC tendem a causar sedação e depressão mental, podendo produzir distúrbios do sono, incluindo pesadelos.
As drogas que diminuem a liberação de noradrenalina das terminações nervosas simpáticas produzem efeitos como inibição da ejaculação e hipotensão que aumenta na postura ereta e após um exercício.
As drogas que bloqueiam os receptores pós-sinapticos produzem um espectro mais seletivo de efeitos.
Os efeitos desses agentes, quando usados isoladamente, podem ser compensados pela retenção de sódio e água pelo rim e aumento do volume sanguineo. Por isso, tem um efeito maior associados a diuréticos.
A metildopa atua no processo de síntese da noradrenalina, produzindo outro agonista que prece ter seu efeito pela atuação principalmente nos receptores alfa2. O efeito é bloqueado por antagonistas desse receptor.
A clonidina exibe inicialmente uma leve elevação da PA, seguido de uma resposta hipotensora. Sua ação reduz o tônus simpático e aumenta o tônus parassimpático, resultando em queda da PA e bradicardia.
As duas drogas produzem efeitos hemodinâmicos ligeiramente diferentes: a clonidina diminui mais a FC e o DC do que a metildopa.
Metildopa
É útil no tratamento da hipertensão leve e moderadamente grave. Baixa a PA, diminui a RVP, FC e DC.
Pode ocorrer hipotensão postural, principalmente em pacientes com depleção de volume.
Tem baixa disponibilidade. Tem excreção renal. Produz efeito em 4-6hrs que dura até 24hrs, presistindo após o desaparecimento da droga original.
Os efeitos são atribuíveis ao efeito no SNC, que são sedação fraca, cansaço metal persistente, comprometimento da concentração mental, pesadelos, depressão mental, vertigem e sinais extrapiramidais. 
Clonidina
A redução da PA é acompanha de diminuição da RV renal e manutenção do fluxo sanguineo renal. Biodisponibilidade de 75%, e meia vida de 8-12hrs. Excretada pela urina. Dose entre 0,2 e 1,2 mg/dia.
Efeitos tóxicos são sedação e ressecamento da boca. Não deve ser usada em paciente que correm risco de depressão mental (suspender caso ocorra). A interrupção da dose após uso prolongado por resultar em crise hipertensiva potencialmente falta. Os pacientes apresentam nervosismo, taquicardia, cefaléiae sudorese.
Agentes bloqueadores ganglionares
A maioria das drogas não esta mais disponível clinicaente, devido aos efeitos tóxicos inteleraveis relacionados a sua ação primaria. Eles bloqueiam competitivamento os receptores colinergicos nicotínicos nos neurônios pós-ganglionares nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Além disso, elas podem bloquear o canal de Ach nicotínico de maineira idêntica aos bloqueadores nicotínicos neuromusculares.
Trimetafan
Usado por via IV para aproveitar-se da sua rápida ação no tratameto da crise hipertensiva, da dissecção da aorta e para indução de hipotensão controlada em neurocirurgia.
O efeito anti-hipertensivo depende do acumulo de sangue nos vasos de capacitância. 
Os efeitos adversos incluem tanto simpatoplegia (hipotensão ortostática excessiva e disfunção sexual) quanto parassimpatoplegia (constipação, retenção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva, boca seca).
Agentes bloqueadores dos neurônios adrenergicos
Impedem a liberação fisiológica normal de NA dos neurônios simpáticos pós-ganglionares.
Guanetidina
Ela tornou-se a base da terapia ambulatorial da hipertensão grave, durante muitos anos. Em doses altas pode causar simpatoplegia profunda (hipotensão postural pronunciada, diarréia e distúrbios da ejaculação), sendo raramente utilizada.
Ela inibe a liberação de NA pelas terminações nervosas, substituindo a NA dentro das vesículas transmissoras, causando depleção gradual das reservas de NA nas terminações nervosas.
As drogas que inibem a captação de catecolaminas ou que deslocam aminas da terminação nervosa inibem os efeitos (cocaína, anfetamina, AD triciclicos, etc).
Ela aumenta a sensibilidade aos efeitos hipertensivos de aminas simpaticomiméticas administradas (inibe a captação e aumenta sensibilidade das células musculares lisas efetoras).
Meia vida de 5 dias. Terapia iniciada com dose baixa, 10mg/dia. Não é necessário utilizar doses de manutençãomais do que uma vez ao dia.
Efeitos tóxicos são hipotensão postural sintomática, hipotensão após exercício, em doses excessivas pode causar redução do fluxo de sangue para o coração e cérebro, ejaculação tardia ou retrograda (bexiga), diarréia (aumento do tônus parassimpatio).
Reserpina
Uma droga segura para tratamento de casos de HÁ leve a moderada.
Bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das aminas biogenios pelas vesículas transmissoras aminergicas no corpo toda, causando depleção de noradrenalina, dopamina e serotonina em neurônios centrais e periféricos. Essa depleção é responsável por grande parte do efeito anti-hipertensivo, sedo semelhante em baixas doses aos efeitos da metildopa. 
Ela penetra no SNC e causa sedação, depressão mental e sintomas de parkinsonismo (depleção de dopamina no corpo estriado) e leve hipotensão postural.
Nas doses mais baixas usadas na HÁ ela reduz o DC e a RVP.
Inativa irreversivelmente os transportadores nos grânulos, tendo dose de menos de 1mg (0,25mg) 1 vez ao dia.
Causa diarréia leve e cólicas intestinais, não podendo ser usada por pacientes com historia de ulcera péptica.
Inibidores da monoamina oxidase
Não tem uso na HÁ.
Antagonistas dos Receptores Adrenérgicos.
Propanolol
É um beta-bloqueador não seletivo, sendo muito útil na HÁ leve a moderada. Na HÁ grave ele se mostra imporante para impedir a taquicardia reflexa pelo uso de vasodilatadores diretos. Uso reduz mortalidade de pacientes com IC.
Ele inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas, sendo bastante eficaz em pacientes com atividade plasmática de renina elevada.
Meia vida de 3-6 horas, podendo ser usado 1 ou 2 vezes ao dia. Usados em doses iniciais de 80mg/dia (pode até 480mg/dia), em doses fracionadas.
Causa diarréia, constipação, náuseas e vômitos, pesadelos, fadiga, depressão mental e insônia. Aumento o nível de trigliceridios e diminui o HDL.
Metoprolol
Possui menor seletividade pelo receptor B2, podendo ser importante em pacientes portadores de asma, diabetes ou doença vascular periférica. Varia de doses de 100 e 450 mg/dia.
Nodolol, carteolol, atenolol, betaxolol e bisoprolol
Atenolol b1 com metabolização ruim e secretados em grau considerável na urina.
Betaxolol e o bisoprolol, bloqueadores B1 seletivos, tem meia vidas prolongadas podendo ser usados 1 vez ao dia.
Nodolol dose de 40mg/dia
Atenolol dose de 50 mg/dia
Betaxolol 10 mg/dia
Bisoprolol 5mg/dia.
Pindolol, acebutolol e pembutolol
São agonistas parcias que além de reduzir a DC, diminuem a RV. Pode ser benéfico para pacientes com bradiarrtmias ou doença vascular periférica. 
Pindolol 10mg
Acebutolol 400mg
Pembutolol 20mg
Labetalol e carvedilol
O labetalol tem ação antagonista de alfa1 e beta1. Útil no tratamento do feocromocitoma e nas emergências hipertensivas (200 a 2400mg/dia ou injeções IV de 20-80mg nas emergências hipertensivas).
Prazosina e outras alfa1-bloqueadores (terazosin e doxazosina)
Bloqueiam os receptos alfa1 nas arteriolas e vênulas. Aumenta a reabsorção de sódio e água e tem mais eficácia com outros agentes. Efeitos colaterais de tonteira, palpitações, cefaléia e fadiga.
Vasodilatadores
São exemplos o hidralazina e minoxidil de uso oral, nitroprusiato, diazoxido e fenoldopam de uso parenteral (emergência hipertensiva)
O seu uso desencadeia respostas compensatórias que acabam opondo o efeito anti-hipertensivo do vadilatador. Dessa forma,eles atuam melhores com outras drogas que se opõem as respostas cardiovasculares compensatórias.
Hidralazina
Dilata somente as arteriolas, podendo ser usada na terapia combinada da HÁ grave.
Posologia habitual de 40 a 200mg/dia. Em doses mais altas pode desenvolver uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso (artralgia, mialgia, erupções cutâneas e febre).
Efeitos adversos mais comuns são cefaléia, náuseas, anorexia, palpitações, sudorese e rubor. Em pacientes como cardiopatia isquêmica pode ter angina ou arritmias isquêmicas. Pode ocorrer neuropatia periférica e febre medicamentosa.
Minoxidil
Vasodilatador ativo por via oral e muito eficaz. Ele estabiliza a membrana no seu potencial de repouso. Causa dilatação só das arteríolas. Usado em pacientes com insuficiência renal e hipertensão grave, que nao respondem, adequadamente, a hidralazina.
Metabolizado no fígado. Não se liga a proteínas, tendo seu efeito por mais de 24hrs, mesmo tedo meia vida de 4 hrs. O tratamento inicial é com 5 ou 10 mg/dia, em duas doses, aumentando a dose até 40mg/dia.
Os efeitos adversos são taquicardia, palpitações, angina, edema, cefaléia, sudorese e hipertricose.
Nitroprussiato de sódio
Poderoso vasodilatador administrado por via parenteral em emergências hipertensivas e n insuficiência cardíaca grave. Ele dilata tanto arteriolas, quanto vênulas, causando diminuição da RVP e do retorno venoso. Em pacientes sem IC a PA cai (reduz a RVP) enquanto o DC não é alterado, ou diminui ligeiramente. Em pacientes com IC e baixo DC, ocorre aumento do DC devido a redução da pós carga.
Sua eliminação é pelo rim. Reduz rapidamente a PA, porém tem efeito de 1-10min. É sensível a luz, deve ser preparada e escondido com papel opaco.
A toxicidade mais grave esta relacionada ao acumulo de cianeto (metabólito), sendo elas acidose metabólica, arritmias, hipotensçao acessiva e morte.
Pode-se usar tiossulfato de sódio ou hidroxicobalamina para facilitar o metabolismo do cianeto.
A toxicidade do tiocianato manifesta-se por convulsões, fraquezas musculares, desorientação, psicose, espasmos musculares, etc.
Diazóxido
Dilatador arteriolar eficaz e de ação relativamente longa, usado por via parenteral nas emergências hipertensivas.
O uso causa rápida redução da RV sistêmica e da pressão arterial media, associado a taquicardia significativa e aumento do DC.
Meia vida de 24hrs. Efeito 5 min após o uso e persiste por 4-12hrs. Efeito hipotensor melhor se tiver sido usado b-bloqueadores.
O efeito tóxico mais significativo tem sido a hipotensão excessiva. Pacientes com IC e cadiopatia isquêmica devem evitar. Inibe a liberação de insulina (usado hipoglicemia secundaria a insulinoma). 
Fenoldopam
Dilatador também arteriolar usado na emergências hipertensivas e na hipertensão pos-operatoria.
Bloqueadores dos canais de cálcio
Alem de antianginosos e antiarritmicos, eles reduzem a PA por dilatar as arteriolas periféricas. Eles são o verapamil, diltiazem, nifedipina, nisoldipina, etc.
A nifedipina e outros diidropiridinicos são mais seletivos como vasodilatadores e inibem em menor grau o coração.
Inibidores da angiostensina
A pressão arterial de pacientes hipertensos com renina elevada respondem de modo satisfatório a bloqueadores B, que reduzem a renina plasmática, e aos inibidores da angiostensina.
A liberação de renina pelo córtex da renal (região justaglomerular) ocorre por diminuição da pressão arterial renal, estimulação neural simpática ou redução do aporte de sódio. Ela atua convertendo angiotensinogenio em angiostensia I que é convertida para angiostensina II pela ECA. A angiostensina II tem atividade vasoconstrictora e retenção de sódio, além de induzir a produção de aldosterona.
Duas classes atuam no SRAA: inibidores da ECA e inibidores competitivos da angiostensina. 
Inibidores da ECA
 São exemplos dessa classe o captopril, enalapril (uso IV em emergências hipertensivas), lisinopril e outros. 
Os inibidores da ECA reduzem a RVP. Eles não ativam reflexos simpáticas, podendo ser usados em indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica.
Embora sejam mais efetivos quando a renina plasmática esta alta, eles tem ação na renina baixa também.
Em pacientes com nefropatia diabética ocorre diminuição da proteinúria e estabilização da função renal. São úteis no tratamento também a ICC e infarto do miocárdio.
O captopril é absorvido rapidamente com 70% biodisponibilidade. Usados em doses inicias de 25mg, duas ou três vezes ao dia,1-2horas antes das refeições.
Pode ocorrer hipotensão grave em pacientes com hipovolemia decorrentes dediuréticos, restrição de sal ou perda de liquido GI. Pode ocorrer IRA (pacientes com estenose da artéria renal bilateral), hipercalemia, tosse seca e angioedema.
Não pode ser usado na gravidez (hipotensão fetal, anuria e IR, podendo causar malformações e morte).
Pode ocorrer também alterações do paladar, erupções cutâneas alérgicas e febre medicamentosa.
Bloqueadores dos receptores de angiostensia
São eles o losartan, valsartan, e outros sartan (kkk). Tem um efeito bloqueadores da ação da angiostensina melhor que os bloqueadores da ECA.
O losartan é ativo via oral. Meia vida de 2 horas, e seu metabolito ativo de 6-9hrs. Dose inicial típica de 50mg/dia.