5 - Neurotransmissores

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Neurofisiologia
Neurotransmissores
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Neurotransmissores
Divisão Sensorial do 
Sistema Nervoso
Quase todas as informações dos segmentos somáticos do corpo, captadas pelos receptores, entram na medula espinhal pelas raízes dorsais, através das grandes vias aferentes, que levam aos centros nervosos supra-segmentares os impulsos.
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Neurotransmissores
Divisão Motora
Somática do 
Sistema Nervoso
As grandes vias eferentes põem em comunicação os centros suprassegmentares do sistema nervoso com os órgãos efetuadores.
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Neurotransmissores
Neurônios
Em torno de 86,1 ± 8,1 bilhões (19% no córtex) no nosso encéfalo (“brain”), eles são únicos pelo fato de poderem receber, conduzir e transmitir sinais através dos potenciais de ação (impulsos nervosos).
Azevedo FA et al., 2009.
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Neurotransmissores
Sinapses
As sinapses permitem a comunicação entre dois neurônios ou entre um neurônio e outras células através de neurotransmis-sores.
Cada neurônio, em média, recebe cerca de 10.000 sinapses, 
todas elas “processando”, isto é, modificando as informações aferentes.
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Neurotransmissores
Sinapses
A sinapse é um chip biológico, pois nela se realizam as computações de que os circuitos neuronais são capazes – de filtragem, amplificação, adição, bloqueio e tantas outras.
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Neurotransmissores
Placa Neuromotora
Os nervos se dividem várias vezes e perdem as bainhas de mielina ao se aproximar da placa motora. As regiões próximas à membrana pré-sináptica das terminações nervosas contêm milhares de vesículas alinhadas. A placa motora pós-sináptica é uma região especializada da membrana muscular rica em receptores de ACh.
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Neurotransmissores
Critérios de Definição 
1. A molécula deve ser sintetizada e estocada no neurônio pré-sináptico;
2. A molécula deve ser liberada pelo terminal do axônio pré-sináptico sob estimulação;
3. Quando, experimentalmente aplicada, deve produzir uma resposta na célula pós-sináptica que mimetize a resposta produzida pela liberação do neurotransmissor (NT) do neurônio pré-sináptico.
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Neurotransmissores
Receptor Sináptico
Receptores sinápticos são estruturas proteicas com duas funções principais:
 Reconhecer transmissores específicos e
2. Ativar seus respectivos efetores.
Signaling
molecule
(ligand)
Gate
closed
Ions
Ligand-gated
ion channel receptor
Plasma
membrane
Cellular
response
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Neurotransmissores
Receptor Sináptico
Os receptores* dos neurotransmissores podem ser agrupados em 2 famílias de acordo como as funções receptoras e efetoras que estão acopladas:
1- CONTROLE DIRETO: 
a) canal iônico
2-CONTROLE INDIRETO: 
a) receptor metabotrópico (ligado à proteína G) e 
b) tirosina quinase
*O termo receptor foi cunhado por Paul Ehrlich em 1909.
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Neurotransmissores
Receptores Ionotrópicos (diretos)
Canal iônico nicotínico
Ex.: GABAA, glicina, ...
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Neurotransmissores
Receptores Metabotrópicos (indiretos)
Receptor acoplado a proteínas G
Ex.: GABAB, mAChR, ...
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Neurotransmissores
Receptores Metabotrópicos (indiretos)
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Neurotransmissores
Receptores Metabotrópicos (indiretos)
Receptores tirosina cinases
Neurotrofinas. Ex.: NGF (nerve growth factor), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), ..., NT-3, NT-4
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Neurotransmissores
Neurotransmissores e Neuromoduladores
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Neurotransmissores
Neuromoduladores
São peptídeos (substância P) e gases (NO), substâncias atuantes na sinapse, não apenas na membrana pós-sináptica, mas também na pré-sináptica e mesmo nas vesículas sinápticas.
Conceitualmente, o neuromodulador influencia a ação do neurotransmissor sem modificá-la essencialmente, ou seja, modula a transmissão sináptica.
Ao contrário dos neurotransmissores, os neuromo-duladores peptídicos são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso do soma do neurônio.
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Neurotransmissores
Tipos de Receptores do SNC
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Neurotransmissores
Etapas da Transmissão Sináptica
 Síntese, transporte e armazenamento do NT;
 Deflagração e controle da liberação do NT na fenda sináptica;
 Difusão e reconhecimento do NT pelo receptor pós-sináptico;
 Deflagração do potencial pós-sináptico;
 Desativação do NT.
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Neurotransmissores
AA, Aminas, Purinas e Peptídeos
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Neurotransmissores
Citoesqueleto Axonal
1) Microfilamentos de actina;
2) Neurofilamentos;
(exclusivo dos neurônios)
3) Microtúbulos.
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Neurotransmissores
Neurofilamentos
No citoplasma dos neurônios, há também neurofibrilas, demonstráveis com impregnação pela prata e constituídas por microtúbulos e neurofilamentos. São responsáveis pelo transporte de substâncias do corpo celular aos prolongamentos e vice-versa (transporte axonal). 
Importância Clínica:
 Doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas;
 Esclerose lateral amiotrófica;
 ...
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Neurotransmissores
Neurofilamentos
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Neurotransmissores
Transporte Axoplasmático Neuronal
Cinesina: direcionada ao terminal positivo (axonal)
Dideína: é direcionada ao terminal negativo (retrógrado)
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Neurotransmissores
MAPs, Tau e Alzheimer
MAPs (microtubule-associated proteins) são proteínas associadas aos microtúbulos que os ancoram uns aos outros e a outras partes do neurônio.
1) Alto peso molecular (200-300 kDa): MAP1 a MAP5
Auxiliam na associação dos microtúbulos entre si e com outros elementos do citoesqueleto e organelas.
2) Baixo peso molecular (55-62 kDa): tau
As desfosforiladas são encontradas apenas nos axônios; a tau fosforilada, nos dendritos e axônios.
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Neurotransmissores
MAPs, Tau e Alzheimer
APP: amyloid precursor 
protein 
tangles: emaranhados, 
aglomerados
BACE: enzima de clivagem da APP
no local beta.
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Neurotransmissores
MAPs, Tau e Alzheimer
(1864-1915)
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Neurotransmissores
Acetilcolina (ACh)
 Papel essencial na aprendizagem e na vigília (drogas bloqueadoras da ACh (anticolinérgicos: atropina) podem produzir déficits de cognição – em doses tóxicas, produzem sintomas psicóticos. Ex.: antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, nortriptilina);
 Na doença de Alzheimer (DA) há deterioração dos neurônios centrais da ACh (núcleo de Meynert);
 Anticolinérgico de efeito central: biperideno (Akineton®) diminui tremores e excesso de salivação associados ao parkinsonismo.
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Neurotransmissores
Acetilcolina (ACh = ACo)
colina acetiltranferase
acetilcolinesterase
Existem cerca de 1.000 a 50.000 moléculas de ACh por vesícula e uma única terminação motora contém 300.000 ou mais vesículas, liberadas em quantidades constantes (quantum).
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Neurotransmissores
Colina Acetiltransferase (CoAT) Acetilcolinesterase (AChE)
C7H16NO2
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Neurotransmissores
Receptores Nicotínicos e Muscarínicos
Os nicotínicos (nACHR) são ionotrópicos; os muscarínicos (mAChR), metabotrópicos.
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Neurotransmissores
Receptores Nicotínicos
N. tabacum
C10H14N2
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Neurotransmissores
Receptores Nicotínicos
Bungarus multicinctus e a α- bungarotoxina
Bloqueia os receptores nicotínicos
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Neurotransmissores
Receptores Nicotínicos
Além da α- bungarotoxina, o curare
(a d-tubocurarina, um relaxante muscular 
não-despolarizante) e a succinilcolina 
podem inibir o receptor nicotínico de acetilcolina.
Curare darts
Strychnos 
toxifera 
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Neurotransmissores
Receptores Nicotínicos
Tentativas isoladas do uso do curare em anestesia foram feitas por Lawen (Lawen A. Beitr klin Chir 1912; 80:168. ).
Relaxantes musculares são usados em anestesia por muitas razões:
Proporcionar boas condições cirúrgicas;
 2) Facilitar intubação.
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Neurotransmissores
Receptores Muscarínicos
(PIP2)
TDM:7-transmembrane 
domain 
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Neurotransmissores
Receptores Muscarínicos
Há 4 subtipos de receptores muscarínicos: M1,2,3,4,5
Amanita muscaria 
C9H20NO2
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Neurotransmissores
Receptores Muscarínicos
Atropina: antagonista da ACh nos mAChR
C17H23NO3
A. belladonna 
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Neurotransmissores
Dimenidrinato (Dramamine®, Dramin®)
É uma droga de efeito anticolinérgico, indicada na prevenção de náuseas, vômitos e tonturas, associados a alterações de movimentos vibratórios, oscilatórios ou rotatórios (cinetose).
Esses sintomas geralmente são observados em viagens marítimas, terrestres ou aéreas. 
O dimenidrinato tem ação depressiva sobre a função labiríntica hiperestimulada. 
Ainda não se conhece o seu verdadeiro modo de ação!!! 
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Neurotransmissores
Anticolinesterásicos e Doença de Alzheimer
Além da rivastigmina, são usadas a tacrina (hepatotóxica), a donepezila e a galantamina (também modula alostericamente o receptor nicotínico).
Na DA, parece que a fisiopatologia não reside na falta de precursores da ACh (colina, citicolina, L-acetilcarnitina), mas no déficit de atividade neuronal capaz de produzir ACh.
Assim, bucaram-se fármacos que inibissem a atividade da acetilcolinesterase na fenda sináptica.
Existem anticolinesterásicos seletivos (donepezil e galantamina), que agem somente sobre a acetilcolinesterase, e não-seletivos (tacrina, rivastigmina), que agem também sobre a butirilcolinesterase.
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Neurotransmissores
ACh e o Sistema Neurovegetativo
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Neurotransmissores
Catecolaminas (DA, NA/NE, A/E)
Biossíntese das catecolaminas
Fenilalanina Hidroxilase
tirosina hidroxilase
DOPA 
descarboxilase
dopamina β
hidroxilase
Feniletanolamina N-metiltransferase
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Neurotransmissores
Síntese, Armazenamento e Liberação
NET
α2A, α2C
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Neurotransmissores
Receptores Noradrenérgicos
http://www.psiquiatriageral.com.br/cerebro/neurotransmissores.htm
pós-sináptico
Ex.: anfetaminas, efedrina, redutores do apetite, 
metilfenidato (Ritalina®), ...
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Neurotransmissores
A NA atua sobre os receptores α2 ativa os canais de K+ controlados pela proteína G, presentes na musculatura lisa dos vasos sanguíneos, tem sinalização intracelular inibitória sobre a AC, provocando hiperpolarização da membrana.
Ex.: clonidina
Os α2 também podem inibir os canais de Ca2+ controlados por voltagem (G0).
Receptores Noradrenérgicos
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Neurotransmissores
Por outro lado, a NA atua sobre os receptores β, presentes no coração (β1) e nas vias respiratórias (β2). A sinalização intracelular causa abertura dos canais de Ca2+, resultando no aumento de amplitude dos PEPS.
β-bloqueador:
propranolol
Receptores Noradrenérgicos
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Neurotransmissores
Rotas da NE no SNC
MFB:
medial 
forebrain 
brundle
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Neurotransmissores
Inativação das Catecolaminas
A ação das catecolaminas é finalizada pela sua recaptação (NET, DAT) pelos terminais pré-sinápticos, difusão para fora das sinapses e posterior recaptação (ENT) e transformação metabólica (MAOA, MAOB, COMT).
As enzimas de degradação estão presentes no terminal pré-sináptico e em células adjacentes, incluindo as células gliais e as células endoteliais.
Duas das principais reações no processo de inativação e degradação das catecolaminas são catalisadas pela MAO (monoamina-oxidase) e COMT (catecol-O-metiltransferase.
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Neurotransmissores
Inativação das Catecolaminas
MAOA (locus cerúleo): 
Desamina preferencialmente a 
NA e a 5-HT.
MAOB (núcleos da rafe): 
amplo expectro
A selegilina, inibidor 
seletivo da MAOB, é usada no tratamento da DP.
COMT é encontrada 
em muitas células.
SAM: S-adenosilmetionina
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* Diminuída no Parkinson
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Neurotransmissores
Dopamina (DA) - Receptores
Famílias D1 (D1 e D5) e D2 (D2, D3 e D4)
D1 e D2 localizam-se principalmente no neoestriado
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Neurotransmissores
Rotas da Dopamina (DA)
rota 
túbero-
infundibular
(prolactina)
antipsicótico típico: sulpirida
ATV
SNc
VS: estriado ventral
(nucleus accumbens)
mesolímbica
meso
cortical
MFB: 
Medial 
Forebrain 
Bundle 
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Neurotransmissores
Dopamina (DA)
D1, D5
(SP, dinorfina)
D2, D3, D4
(encefalina)
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Neurotransmissores
Metabolismo da Serotonina (5-HT)
Depois de encontrada no soro (“serotonina”) e intestino (“enteramina”), verificou-se sua presença no cérebro.
A. californica
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Neurotransmissores
Metabolismo da Serotonina (5-HT)
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Neurotransmissores
Receptores da Serotonina (5-HT)
(buspirona)
(sumatriptano)
proteínas G
insensíveis 
à proteína 
pertussis
(Gq e G11)
(LCR)
LSD
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Neurotransmissores
Receptores da Serotonina (5-HT)
Os múltiplos subtipos de receptores de 5-HT clonados compreendem a maior das famílias conhecidas de receptores de NT. O 5-HT3 é um canal iônico (Na+, K+).
antagonistas
vômito
colículos
hipocampo
clozapina
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Neurotransmissores
Receptores da Serotonina (5-HT)
Alguns receptores de 5-HT (5-HT2) empregam como segundo mensageiro o IP3, que se difunde no citosol até encontrar e fosforilar canais de cálcio no REL, liberando Ca2+ que então terá diversos efeitos metabólicos, inclusive a ativação de canais iônicos.
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Neurotransmissores
Rotas da Serotonina (5-HT)
núcleo
supraquiasmático
(NSQ)
Os neurônios serotoninérgicos encontram-se principalmente nos 9 núcleos da rafe e enviam estímulos principalmente ao NSQ, corno geniculado ventrolateral, amígdala e hipocampo.
5-HT1A (temperatura)
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Neurotransmissores
Glutamato (ácido glutâmico), GABA, Glicina
GLUD: glutamato
Desidrogenase;
ALDH: aldeído
Desidrogenase.
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Neurotransmissores
Glutamato
Dor aguda (fibras Aδ);
Importante na aprendizagem e na memória;
Estudo da esquizofrenia;
Abuso de drogas;
...
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Neurotransmissores
Receptores do Glutamato
AMPA – ácido propiônico α-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol
2) Cainato (ácido caínico)
3) NMDA – N-metil-D-aspartato
4) Receptores de natureza metabotrópica: Classe I, Classe II, ...
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Neurotransmissores
Receptores do Glutamato
Memantina (Alois®)
(fenciclidina)
Ketamina (special K)
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Neurotransmissores
Rotas do Glutamato
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Neurotransmissores
Glutamato e Memantina
A alta concentração de glutamato promove a entrada anormal de cálcio no interior do neurônio levando-o a morte (excitotoxicidade; Olney, 1969). 
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Neurotransmissores
Receptores do GABA
GABAA, GABAB, GABAC (canal de Cl-), 
 O GABAB (1a e 1b) é um GPCR (receptor acoplado à proteína G); inibe a adenililciclase, ativa os canais de K+ e reduz a condutância do Ca2+.
Pré-sinapticamente, atuam como auto-receptores.
α
β
γ
baclofeno: importante agonista GABAB
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Neurotransmissores
Rotas do GABA
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Neurotransmissores
Metabolismo de GABA e glutamato no atrócito
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Neurotransmissores
Histamina (β-aminoetilimidazol)
 “Amina dos tecidos”
 Hormônio local, autacóide, ativo nas reações inflamatórias e no controle do calibre da vasculatura, músculo liso e glândulas exócrinas (secreção ácida gástrica). • Concentrado no hipotálamo. • Sistema que regula dentre outras funções a térmica e o despertar. 
Recentemente, papel modulador da liberação de neurotransmissores nos sistemas nervosos.
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Neurotransmissores
Histamina
 Receptores H1, H2, H3, H4 (metabotrópicos)
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Neurotransmissores
Histamina
Bloqueadores H1 (Ash & Schild, 
1966): hipersensibilidade imediata
Ex.: difenidramina, loratadina, 
prometazina (Fenergan®)
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Neurotransmissores
Histamina
Bloqueadores H2 (Black et al., 1972): inibem a secreção gástrica
Ex.: cimetidina, ranitidina
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Neurotransmissores
Histamina
H3 são auto-receptores
pré-sinápticos expressados
no sistema nervoso e 
desempenham um papel
nas neurotransmissões
central e periférica.
Ainda, não emergiram com
potencial terapêutico !!!
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Neurotransmissores
Histamina
Papel dos receptores H1 e H4 (células de linhagem hematopoiética) como mediadores periféricos e centrais do prurido.
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Neurotransmissores
Óxido Nítrico (NO)
É produzido em neurônios por uma enzima Ca2+/calmodulina dependente, a NO sintase (NOS), em resposta à estimulação glutamatérgica, provavelmente atuando através de receptores NMDA e requisitando um influxo de íons Ca2+.
O NO estimula a síntese de GMPc que, assim como o AMPc, é um outro segundo mensageiro citoplasmático altamente difusível que ativa uma proteína cinase específica.
O GMPc atua diretamente sobre canais iônicos específicos no segmento externo dos bastonetes na retina.
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Neurotransmissores
Óxido Nítrico
Formação, hidrólise e ação do GMPc (Murad, 2006)
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Neurotransmissores
Óxido Nítrico
Isoformas da NOS (Murad, 2006)
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Neurotransmissores
Óxido Nítrico e Endotélio
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Neurotransmissores
Óxido Nítrico e GMPc
sildenafil
Viagra®
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Neurotransmissores
Bibliografia Básica
[1] Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Sistemas de neurotransmissores. In: ______. Neurociências: desvendando o sistema nervosos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2002. cap. 6, p. 130-62.
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[3] Guyton AC, Hall JE. Organização do sistema nervoso central, funções básicas das sinapses e “substâncias neurotransmissoras”. In: _______. Tratado de fisiologia médica. 11. ed. São Paulo: Elsevier, 2006. cap. 45, p. 555-71.
[4] Kandel ER, Schwarz JH, Jessel TM. Modulação da transmissão sináptica: segundos mensageiros. In: ______. Princípios da neurociência. 4. ed. Barueri: Manole, 2003. Parte III, cap. 13, p. 229-52.
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Neurotransmissores
Bibliografia Básica
[6] Kandel ER, Schwarz JH, Jessel TM. Doenças da transmissão química na sinapse neuromuscular: miastenia grave. In: ______. Princípios da neurociência. 4. ed. Barueri: Manole, 2003. Parte III, cap. 16, p. 298-309.
[7] Lent R. Os chips neurais: processamento de informação e transmissão de mensagens através das sinapses. In: ____. Cem bilhões de neurônios: conceitos fundamentais de neurociência. São Paulo: Atheneu, 2004. cap. 4, p. 97-132.
[8] Machado CRS. Formação reticular e neurônios monoaminérgicos do tronco encefálico. In: ____ . Neuroanatomia funcional. 2. ed. São Paulo: Atheneu, 2003. cap. 20, p. 195-203.
[9] Mynlieff M. Transmissão sináptica. In: Wong-Riley MTT. Segredos em neurociências. Porto Alegre: Artmed, 2003. cap. 2, p. 50-67.
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Neurotransmissores
Bibliografia Básica
[10] Pliszka SR. O neurônio. In: _____. Neurociência para o clínico de saúde mental. Porto Alegre: Artmed, 2004. cap. 3, p. 31-44.
[11] Pliszka SR. Neurotransmissores. In: _____. Neurociência para o clínico de saúde mental. Porto Alegre: Artmed, 2004. cap. 4, p. 45-65.