TIPOS DE RECEPTORES, TEORIAS DE RECEPTORES E INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR

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Tipos de receptores 
e interação 
fármaco-receptor
Química Medicinal 2023.1
mayararomanelli@yahoo.com.br
O que é um receptor?
• Macromolécula celular (ou um conjunto de macromoléculas) que está
relacionada direta e especificamente com a sinalização química entre e
dentro das células.
• A combinação de um hormônio, neurotransmissor, fármaco ou mensageiro
intracelular com seu receptor inicia uma mudança na função celular (efeito).
Neubig et al., Pharmacol. Rev. 55:597, 2003
Fármacos estruturalmente específicos
• Os fármacos estruturalmente específicos exercem seu efeito biológico
pela interação seletiva com uma determinada molécula-alvo.
– Ex: benzodiazepínicos
• O reconhecimento molecular do fármaco (micromolécula) pela
biomacromolécula é dependente do arranjo espacial dos
grupamentos funcionais e das propriedades estruturais da
micromolécula, que devem ser complementares ao sítio de ligação
localizado na biomacromolécula, ou seja, o sítio receptor.
Fármacos estruturalmente inespecíficos
• Os fármacos ditos estruturalmente inespecíficos são aqueles que
dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-
químicas, (coeficiente de partição, pKa) para promoverem o efeito
biológico.
- Exemplo: anestésicos gerais
Quem são os alvos terapêuticos?
• Para os fármacos que estão no mercado, foi visto que a maioria dos fármacos atuavam através da
modulação de proteínas que, na maior parte dos casos, são enzimas, receptores metabotrópicos
(acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados a canais iônicos), receptores ligados a
quinases, receptores nucleares e, ainda, ácidos nucleicos.
• Sendo assim, a grande maioria dos fármacos
atua através da modulação de proteínas que
estão envolvidas no estabelecimento das
doenças.
Modelo chave fechadura
Modelo chave fechadura
Nos três casos é possível distinguir duas etapas relevantes desde a interação da molécula ligante com o receptor, até o
desenvolvimento da resposta biológica:
a) interação ligante-receptor propriamente dita – chamada de afinidade, que significa a capacidade do ligante em se
complexar com o sítio complementar de interação;
b) Desenvolvimento da resposta biológica – chamada de atividade intrínseca, que significa capacidade do complexo
ligante-receptor de desencadear uma determinada resposta biológica.
Mas na prática, o modelo chave fechadura
é real?
Modelo chave fechadura
Nos três casos é possível distinguir duas etapas relevantes desde a interação da molécula ligante com o receptor, até o
desenvolvimento da resposta biológica:
a) interação ligante-receptor propriamente dita – chamada de afinidade, que significa a capacidade do ligante em se
complexar com o sítio complementar de interação;
b) Desenvolvimento da resposta biológica – chamada de atividade intrínseca, que significa capacidade do complexo
ligante-receptor de desencadear uma determinada resposta biológica.
Mas na prática, o modelo chave fechadura
é real?
NÃO! Porque os ligantes e o sítio de ligação 
devem ser flexíveis! 
Interação fármaco-alvo terapêutico
• A noção de que as interações entre uma enzima e seu substrato seriam complementares foi introduzida, inicialmente,
pelo famoso modelo “chave-fechadura”, proposto por Emil Fischer, em 1894;
• Esta noção tradicional de uma complementaridade rígida entre a “chave” e a “fechadura” , nos induz a imaginar tanto o
ligante (chave) quanto o receptor (fechadura) como estruturas rígidas, o que não representa a realidade;
• É justamente a flexibilidade um dos fatores que permite que moléculas estruturalmente semelhantes apresentem
conformações e orientações diferentes no sítio de ligação do receptor e, em consequência, atividades e afinidades
também diferentes.
• Essa ideia de flexibilidade foi introduzida pelo pesquisador Daniel Koshland, em 1958;
• Sendo assim, essas estruturas apresentam flexibilidade e as duas estruturas (tanto o ligante quanto o receptor) vão se
adaptar para que ocorra a formação de um complexo fármaco-alvo mais estável.
Como ocorre a interação ligante-receptor?
• Pensando nas proteínas que compõem a grande maioria dos alvos terapêuticos, haverá interação entre os aminoácidos
que compõem essas proteínas (ou biomacromoléculas) e interações entre os grupos químicos que compõem a estrutura
do fármaco (ou ligante).
• Diferentes aminoácidos compõem as proteínas e dependendo da natureza de suas cadeias laterais (também chamado de
radical), eles vão ter propriedades de físico químicas distintas e serão capazes de formar interações distintas com os
grupos funcionais presentes no ligante.
• Importante: Relembre a estrutura dos aminoácidos. Repare que o que diferencia os aminoácidos é a variação na cadeial
lateral, descrita na imagem como “R”.
Grupamentos farmacofóricos: São grupos 
funcionais no fármacos que representam 
grupos de interação essenciais para o efeito 
observado sobre o alvo terapêutico. Os
grupamentos farmacofóricos devem ser
complementares aos pontos de interação no 
sítio do receptor. 
• O receptor é ativado na presença de um agonista, devido ao reconhecimento complementar entre o ligante e o receptor,
formando um complexo agonista-receptor que desencadeia uma resposta tecidual/ efeito biológico.
• O receptor também pode ser modulado na presença de um antagonista (chave falsa), que é capaz de reconhecer o
receptor de forma complementar, ou seja, apresenta afinidade pelo receptor alvo mas não apresenta a capacidade de
desencadear resposta biológica.
Afinidade: É a capacidade do ligante se complexar de forma complementar ao sítio ativo presente na
biomacromolécula/receptor biológico.
Alvos terapêuticos: Receptores
Atividade intrínseca: É a capacidade do complexo ligante-receptor em desencadear um efeito
biológico/resposta biológica.
Afinidade: É a capacidade do ligante se complexar de forma complementar ao sítio ativo presente na
biomacromolécula/receptor biológico.
Alvos terapêuticos: Receptores
Atividade intrínseca: É a capacidade do complexo ligante-receptor em desencadear um efeito
biológico/resposta biológica.
Alvos terapêuticos: Receptores
Alvos terapêuticos: Receptores
• Receptores ionotrópicos ou canais iônicos controlados por ligantes
O receptor é ativado na presença de um agonista e a ligação do agonista
ao receptor vai desencadear uma modificação no fluxo de íons pelo canal
iônico.
A ligação do agonista ao receptor modifica esse fluxo desencadeando os
efeitos celulares subsequentes;
Em geral, são receptores que respondem rapidamente ao estímulo do
agonista numa escala de tempo de milissegundos, por isso são receptores
comumente encontrados, como os receptores de neurotransmissores.
Os moduladores dos receptores ionotrópicos são classificados em
facilitadores do fluxo de íons ou bloqueadores do fluxo de íons.
Exemplo: Receptores de fármacos benzodiazepínicos, que são
moduladores alostéricos do receptor GABAA, que é um canal de cloreto. O
BZD funciona como um facilitador do fluxo de íons cloreto.
Alvos terapêuticos: Receptores
• Receptores metabotrópicos (GPCRs)
São receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares mediados por uma proteína G, que é uma proteína
transmembranar.
A ativação da proteína G gera provoca a ativação de segundos mensageiros, causando um aumento da amplitude da resposta
biológica.
Em geral, são receptores que respondem ao
estímulo do agonista numa escala de tempo
de segundos.
São receptores de neurotransmissores como
adrenalina e acetilcolina.
Alvos terapêuticos: Receptores
• Proteínas cinases receptoras
Esse grupo de receptores são proteínas transmembranas que possuem
um domínio extracelular de ativação onde o agonista se liga, uma hélice
transmembranar e um domínio intracelular que tem natureza
enzimática.
Esse domínio intracelular é um domínio catalítico com propriedade
cinase.
Leva horas para exercer o seu efeito.
Lembre-se: As proteínas quinases (ou cinases) são enzimas que catalisam
a fosforilação de outras proteínas através da transferência deum
grupamento fosfato.
São ativados por uma agonista extracelular que se liga no domínio de
ligação; uma vez que o agonista se ligou ao receptor, ele é ativado
iniciando sua via de sinalização através da atividade enzimática do seu
domínio catalítico que está no meio intracelular.
Exemplo: Receptores de insulina e fatores de crescimento.
Alvos terapêuticos: Receptores
• Receptores nucleares ou intracelulares
São receptores que regulam a transcrição gênica.
Possuem um sítio de ligação ao agonista e domínios de ligação ao DNA.
São receptores de moléculas que apresentam natureza lipofílica
(moléculas mais apolares que conseguem permear a membrana e
chegar até os receptores).
Uma vez ativado, o complexo ligante + receptor irá se ligar ao DNA
através do domínio de ligação ao DNA, modulando a transcrição gênica
e a expressão de proteínas que vão desencadear os efeitos biológicos.
Sendo assim, a sinalização desses receptores é mais lenta, porque
envolve o processo de transcrição gênica e expressão de novas
proteínas para exercer o seu efeito: leva horas para ocorrer.
Exemplo: Receptores de glicocorticóides.
Alvos terapêuticos: Receptores
	Slide 1: Tipos de receptores e interação fármaco-receptor
	Slide 2: O que é um receptor? 
	Slide 3: Fármacos estruturalmente específicos 
	Slide 4: Fármacos estruturalmente inespecíficos 
	Slide 5: Quem são os alvos terapêuticos?
	Slide 6: Modelo chave fechadura
	Slide 7: Modelo chave fechadura
	Slide 8: Modelo chave fechadura
	Slide 9: Interação fármaco-alvo terapêutico
	Slide 10: Como ocorre a interação ligante-receptor?
	Slide 11
	Slide 12
	Slide 13: Alvos terapêuticos: Receptores
	Slide 14
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17
	Slide 18