Anticoagulantes e Coagulação Sanguínea

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Larissa Costa – 4° semestre – FTC 
 
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ANTICOAGULANTES 
 ANTICOAGULANTES 
→ O anticoagulante parenteral heparina e seus derivados 
o Ativam um inibidor natural das proteases 
coagulantes. 
o Heparina e seus derivados 
→ Os anticoagulantes cumarínicos 
o Bloqueiam diversas etapas na cascatas da 
coagulação. 
→ Agentes fibrinolíticos 
o Degradam trombos 
→ Agentes antiplaquetários 
o Impede ação das plaquetas 
→ Um anticoagulante ideal deve impedir a ocorrência de 
trombose patológica e limitar a lesão por reperfusão, 
além disso deve propiciar uma resposta normal à lesão 
vascular e limitar o sangramento. 
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
→ Quando temos um vaso lesado, no primeiro momento, as 
plaquetas aderem às macromoléculas nas regiões 
subendoteliais do vaso sanguíneo lesado, onde são 
ativadas. 
→ As plaquetas aderentes liberam substâncias que ativam 
plaquetas próximas, recrutando-as para o local da lesão. 
→ As plaquetas ativadas se agregam para formar o tampão 
hemostático primário. Além de iniciar a adesão e ativação 
plaquetárias. 
→ Expõe o fator tecidual (FT), que inicia o sistema de 
coagulação. 
→ As plaquetas apoiam e o potencializam a ativação do 
sistema de coagulação ao fornecer uma superfície na qual 
os fatores de coagulação se reúnem, e através da 
liberação dos fatores de coagulação armazenados. 
→ Explosão da geração de trombina (fator IIa) 
→ A trombina converte o fibrinogênio em fibrina, que 
reforça o agregado plaquetário e o prende na parede do 
vaso. 
→ Como age com um potente agonista plaquetário, a 
trombina também amplifica a ativação e a agregação 
plaquetária. 
→ Posteriormente, à medida que a ferida cicatriza, a 
plaqueta se agrega, e os coágulos de fibrina são 
degradados. 
INIBIDORES DIRETO DA TROMBINA 
→ Os inibidores diretos da trombina são assim denominados 
por seu efeito antitrombótico, que é exercido por meio de 
sua interação com uma proteína distinta, a antitrombina. 
→ A heparina não fracionada (HNF), também conhecida 
como heparina de alto peso molecular (HAPM), a heparina 
de baixo peso molecular (HBPM) e o pentassacarídeo 
sintético fondaparinux ligam-se à trombina e aumentam a 
inativação do fator Xa. 
→ A HNF e, em menor grau, a HBPM também intensificam a 
inativação da trombina pela antitrombina. 
MECANISMO DE AÇÃO 
→ A heparina é uma mistura heterogênea de 
mucopolissacarídeo sulfato. 
→ A heparina liga-se às superfícies das células endoteliais, 
bem como a uma variedade de proteínas plasmáticas. 
→ A sua atividade biológica depende do anticoagulante 
endógeno, a antitrombina (AT) 
→ A AT inibe as proteases dos fatores de coagulação, em 
particular a trombina (IIa) e os fatores IXa e Xa, formando 
com eles complexos equimolares estáveis. 
→ Na ausência de heparina, essas reações são lentas, na sua 
presença são aceleradas em até 1000 vezes. 
HEPARINA – DOSES E ADMINISTRAÇÃO 
→ A administração intravenosa contínua de heparina é 
efetuada por meio de uma bomba de infusão. 
→ Após uma injeção inicial direta de 80 a 100 unidades/kg, 
é necessária uma infusão contínua de cerca de 15 a 22 
unidades/kg/hora para se manter a atividade anti-Xa na 
faixa de 0,3 a 0,7 unidade/mL. 
→ A profilaxia com pequenas doses é efetuada com a 
administração de heparina por via subcutânea, 5000 
unidades a cada 8 a 12 horas. 
→ Devido ao perigo de formação de hematoma no local de 
injeção, a heparina nunca deve ser administrada por via 
intramuscular. 
ENOXAPARINA – DOSES E ADMINISTRAÇÃO 
→ É utilizado em alguns tratamentos, mas principalmente de 
forma profilática. 
Não é utilizado o medicamento em pacientes que 
se encontram com sangramentos ativos. 
 
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→ A enoxaparina profilática é administrada por via 
subcutânea, em uma dose de 30 mg, duas vezes ao dia, ou 
40 mg, uma vez ao dia. 
→ A enoxaparina (clexane) se encontra de 3 formas no 
mercado: 30mg, 40 mg e 60 mg. Sendo que a ampola 
dessa droga não pode ser administrada pela metade, 
assim, não pode “partir a dose”. 
→ A terapia com enoxaparina em doses integral é de 1 
mg/kg por via subcutânea, a cada 12 horas. 
→ A dose profilática de dalteparina é de 5.000 unidades por 
via subcutânea, uma vez ao dia. 
→ A dose terapêutica é de 200 unidades/kg uma vez ao dia, 
para a doença venosa, ou de 120 unidades/kg, a cada 12 
horas para a síndrome coronariana aguda. 
→ A dose vai ser uma vez ao dia, geralmente usada dessa 
forma em profilaxia, ou em duas vezes ao dia, geralmente 
usado de forma terapêutica. 
→ O clexane não pode ser usada mais de 2 vezes ao dia, 
devido sua meia vida de 12 horas. 
FONDAPARINUX – DOSES E ADMINISTRAÇÃO 
→ A molécula sintética de pentassacarídeo fondaparinux, 
liga-se com alta afinidade à anribrombina e exibe alta 
atividade específica, resultando em inativação eficiente 
do fator Xa. 
→ O fondaparinux apresenta uma meia-vida longa de 15 
horas, possibilitando a sua administração em dose única 
diária por via subcutânea. 
→ O fondaparinux mostra-se efetivo na prevenção e no 
tratamento da tromboembolia venosa e não parece exibir 
reação cruzada com anticorpos patológicos da TIH na 
maioria dos indivíduos. 
VARFARINA E ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS 
→ A varfarina é administrada na forma de sal sódico e 
apresenta biodisponibilidade oral de 100%. 
→ Mais de 99% da varfarina racêmica liga-se à albumina 
plasmática. 
→ A varfarina levorrotatória S é quatro vezes mais potente 
do que a varfarina destrorrotatória R. 
o Essa observação é útil à compreensão da 
natureza esterosseletiva de várias interações 
medicamentosas com varfarina. 
→ Não deve ser administrada em gestantes, devido seu 
efeito teratogênico. 
MECANISMO DE AÇÃO 
→ Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a g-
carboxilação de vários resíduos de glutamato existentes 
na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas 
proteínas anticoagulantes endógenas C e S. 
→ O bloqueio resulta na formação de moléculas 
incompletas de fatores de coagulação, biologicamente 
inativas. 
→ A varfarina impede o metabolismo redutor da epóxido da 
vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona ativa. 
→ A alteração mutacional do gene da enzima responsável, a 
vitamina K epóxido redutase (VKORC1) pode dar origem a 
uma resistência genética à varfarina. 
ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM 
→ O tratamento com varfarina deve ser iniciado em doses 
padrão de 5 a 10mg. 
→ O ajuste inicial do TP leva cerca de 1 semana, resultando 
habitualmente em uma dose de manutenção de 5 a 
7mg/dia. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
→ Os anticoagulantes cumarínicos interagem com outros 
fármacos e com estados mórbidos. 
→ Essas interações podem ser amplamente divididas em 
efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. 
→ Os mecanismos farmacocinéticos que atuam na interação 
medicamentosa com a varfarina envolvem 
principalmente a indução da enzima P450 CYPP2C9, a 
inibição enzimática e a redução da ligação às proteínas 
plasmáticas. 
→ Os mecanismos farmacodinâmicos envolvidos nas 
interações com a varfarina incluem sinergismo 
(comprometimento da hemostasia, síntese diminuída de 
fatores de coagulação, conforme observado na doença 
hepática), antagonismo competitivo (vitamina K) e 
alteração de alça de controle fisiológico da vitamina K 
(resistência hereditária aos anticoagulante orais). 
INIBIDORES INDIRETOS DO FATOR XA 
→ A rivaroxabana, a apixana e a edoxabana inibem o fator 
Xa, a via comum final da coagulação. 
→ Os inibidores orais do fator Xa representam uma nova 
classe de agentes anticoagulantes orais que não exigem 
nenhuma monitorização. 
→ Juntamente com os inibidores diretos orais da trombina, 
esses fármacos estão tendo um grande impacto na 
farmacoterapia antitrombótica. 
→ São administrados em doses fixas em não necessitam de 
monitorização. 
→ Apresentam rápido início de ação e meias vidas mais 
curtas que a da varfarina. 
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→ Possuem preços bastante elevados. 
RIVAROXABANA 
→ Apresenta alta biodisponibilidade oral quando tomada 
com alimentos. 
→ Após uma dose oral, o nível plasmático máximo é 
alcançado em 2 a 4 horas. 
→ O fármaco liga-se extensamente às proteínas 
→ Trata-se de um substrato do sistema do citocromo P450 e 
um transfortador de P-glicoproteína. Os fármacos que 
inibem a CYP3A4 como a P-glicoproteína (ex: cetoconazol) 
resultam em aumento do efeito da rivaroxabana. 
→ 1/3 do fármaco é excretado de modo inalterado na urina, 
ao passo que o restante é metabolizado e excretado na 
urina e nas fezes. 
→ A meia-vida é de 5 a 9 horas em pacientes entre 20 e 45 
anos de idade e aumenta no idoso, bem como naqueles 
com comprometimento da função renal ou hepática. 
→ ADMINISTRAÇÃO E DOSE 
o A rivaroxabana está aprovada para prevenção de 
acidente vascular encefálico (AVE) embólico em 
pacientes com fibrilação atrial sem doença 
cárdica valvar, para prevenção da 
tromboembolia venosa após cirurgia de quadril 
ou de joelho e para tratamento da doença 
tromboembolítica venosa (TEV) 
o A dose profilática é de 10 mg ao dia por via oral 
durante 35 dias para a substituição de quadril, ou 
de 12 dias para a do joelho. 
o Para o tratamento da TVP/EP, a dose é de 15 mg 
duas vezes ao dia, durante 3 semanas, seguida de 
20mg/dia. Dependendo da apresentação clínica 
e dos fatores de risco, os pacientes com TEV são 
tratados durante 3 a 6 meses. 
o A rivaroxabana também está aprovada para 
terapia prolongada em pacientes selecionados 
com o objetivo de reduzir os riscos de recidiva. 
APIXABANA 
→ A apixabana apresenta uma biodisponibilidade oral de 
50% e absorção prolongada, resultando em meia-vida de 
12 horas com doses repetidas. 
→ O fármaco é um substrato do sistema do citocromo P450 
e da P-glicoproteína e é excretado na urina e nas fezes. 
→ À semelhança da rivarobana, os fármacos que inibem 
tanto a CYP3A4 quanto a P-glicoproteína e o 
comprometimento da função renal ou hepática resultam 
em aumento do efeito da apixabana. 
→ ADMINISTRAÇÃO E DOSE 
o A apixabana está aprovada para prevenção do VE 
na fibrilação atrial não valvar 
o Em um estudo recente, foi demostrado que a 
apixabana não é inferior em comparação com o 
tratamento padrão da TEV com HBPM e 
varfarina. 
o A dose para fibrilação atrial é de 5mg, duas vezes 
ao dia. 
o Todos esses fármacos são excretados, em parte, 
pelos rins e fígado. 
o Por conseguinte, o uso desses agentes não é 
recomendado para pacientes com 
comprometimento renal ou hepático 
significativo. 
o Diferentemente da varfarina, cujo efeito pode 
ser revertido com vitamina K ou com 
concentrados de plasma, não existe nenhum 
antídoto para os inibidores diretos do fator Xa. 
FÁRMACOS ANTIPLAQUEATÁRIOS 
→ Existem diversos alvos para os agentes inibitórios das 
plaquetas: 
o Inibição da síntese de prostaglandina (ácido 
acetilsalicílico) 
o Inibição da agregação plaquetária induzida por 
ADP (clopidogrel, prasugrel, troclopidina) 
o Bloqueio dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa 
nas plaquetas (abciximabe) 
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
→ O ácido acetilsalicílico inibe a síntese de tromboxano A2 
por meio da acetilação irreversível da enzima 
cicloxigenase. 
→ Outros salicilatos e anti-inflamatórios não esteroides 
também inibem a cicloxigenase, porém têm menor 
duração de ação inibitória, visto que são incapazes de 
acetilar a cicloxigenase, isto é, a sua ação é reversível. 
→ A prostaglandina tromboxano A2 é um produto do 
araquinato que induz a mudança de forma das plaquetas, 
a liberação de seus grânulos e a sua agregação. 
→ Os fármacos que antagonizam essa via interferem na 
agregação plaquetária in vitro e prolongam o tempo de 
sangramento in vitro. 
→ O ácido acetilsalicílico é o protótipo dessa classe de 
fármacos. 
TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL E PRASUGREL 
→ Reduzem a agregação plaquetária ao inibirem a vida de 
ADP das plaquetas. 
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→ Esses fármacos bloqueiam de modo irreversível o 
receptor de ADP nas plaquetas. 
→ Diferentemente do ácido acetilsalicílico, não exercem 
nenhum efeito sobre o metabolismo da prostaglandina. 
→ O uso de ticlopidina, clopidogrel ou do plasugrel na 
prevenção da trombose é considerado como prática 
padrão em pronto socorro após à colocação de stent 
coronário. 
RECOMENDAÇÕES PARA INÍCIO DO ANTICOAGULANTE 
→ É necessário proceder a uma monitorização rigorosa do 
tempo de tromboplasrina parcial ativado (TTPa ou TTP) 
nos pacientes em uso de HNF. 
→ Recomenda-se a seguinte estratégia: 
o Antes de iniciar qualquer tipo de terapia 
anticoagulante, deve-se avaliar a integridade do 
sistema hemostático do paciente por meio de 
uma cuidadosa anamnese de eventos 
hemorrágicos anteriores e determinação do TP e 
do TPP em condições basais. 
→ se houver prolongamento do tempo de coagulação, a sua 
causa (deficiente ou presença do inibidor) deve ser 
determinada antes de iniciar a terapia, e as metas do 
tratamento devem ser estratificadas de acordo com a 
avaliação dos riscos e benefícios. 
→ Nos pacientes de alto risco, a determinação tanto do TTP 
como da atividade anti-Xa pode ser útil. Quando se 
utilizada a administração intermitente de heparina, o 
TTPa ou a atividade anti-Xa devem ser medidos dentro de 
6 horas após a dose administrada para manutenção do 
prolongamentos do TTPa em 2 a 2,5 vezes o valor de 
controle. Todavia, a terapia com HBPM constitui a opção 
preferida nesse caso, visto que não há necessidade de 
monitorização dos pacientes.