HAP - Mecanismos de sinalização Celular por Netto Pedrosa

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FACULDADE MAURÍCIO DE NASSAU – JOÃO PESSOA
I SEMANA DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA E MONITORIA
“Pesquisa, Conhecimento e Sociedade”
Disciplina: Farmacologia
Tema: Fisiopatologia e Farmacologia da Hipertensão Pulmonar
Autores: Luiz Avelino da Silva Neto¹. Thaís Porto Ribeiro, PhD²
¹Acadêmico do Curso de Fisioterapia – Faculdade Maurício de Nassau.
²Professora de Farmacologia – Faculdade Maurício de Nassau. Pós-doutora em Fisiopatologia e Farmacologia Cardiovasculares.
TÍTULO: Hipertensão arterial pulmonar: Os mecanismos de sinalização para o manejo da doença.
Introdução: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) tem como definição “Pressão arterial pulmonar média (PAPM) acima de 25mmHg em repouso e 30 mmHg no exercício.” (VENEZA, 2003). Existe uma ideia definida de pressão da artéria pulmonar ocluída igual ou menor que 15mmHg. Entretanto, a definição de Veneza não é totalmente exata, algumas modificações tiveram que ser feitas. A doença está clinicamente caracterizada e o paciente apresenta frequentemente sintomas como dispneia ao esforço, fraqueza, dor precordial, tosse persistente, inchaço nas pernas, síncope e sinais de insuficiência cardíaca direita sem causa aparente. (ABRAF, 2008). As alterações ainda incluem a elevação da pressão sanguínea nas artérias que transportam o sangue do coração para os pulmões, provocada por bloqueio ou alteração dos vasos do leito pulmonar. Para vencer esse aumento da pressão o coração tenta bombear mais fortemente o sangue para o pulmão buscando a troca gasosa ou hematose, com esse esforço as células musculares cardíacas vão se hipertrofiando, cada vez mais até chegar a um nível de falência e morte. (PINHEIRO P. 2015). A hipertensão arterial pulmonar após confirmada, seja com ecocardiograma com Doppler, ou com cateterismo cardíaco direito, inicia-se uma investigação complementar que tenta identificar a(s) causa(s) secundária(s), assim como colher dados para a caracterização da gravidade e programação de tratamento. No entanto, o processo exato que desencadeia a HAP ainda é desconhecido e a doença é sabiamente multifatorial, sendo o aumento da resistência vascular relacionada a alguns mecanismos como: vasoconstricção, remodelamento obstrutivo da parede do vaso, inflamação e trombose. (DSBC, GUIMARÃES J. 2005). Assim como uma compreensão das diferenças dos mecanismos de sinalização celular permitirá uma melhora a qualidade de vida e diminui a mortalidade na HAP. Objetivo: Este trabalho irá avaliar os mecanismos de sinalização envolvidos no desenvolvimento da fisiopatologia da hipertensão pulmonar e considerar as diferenças moléculas-alvo de cada classe de drogas, os seus modos de ação, e avaliar as combinações apropriadas para várias etiologias e estágios. Desenvolvimento: Apesar da HAP apresentar-se de forma idiopática e ocorrer por etiologias diversas, a apresentação clínica e a reposta terapêutica são semelhantes. (DSBC, GUIMARÃES J. 2005). As complicações arteriais principais são apresentadas pela resistência vascular pulmonar, sendo influenciadas pelas dimensões do vaso, comprimento, largura e diâmetro. Espessura da camada média, espessamento da íntima e da adventícia, lesões complexas como proliferações dos canais endoteliais, levando a hipertrofia vascular gerando doenças vasculares, incluindo inflamação e necrose. As alterações cardíacas (Insuficiência cardíaca) e pulmonares (Edema pulmonar entre outros) decorrentes da HAP levam ao comprometimento da capacidade do coração suprir as necessidades do organismo. (DSBC, GUIMARÃES J. 2005). Esse mau funcionamento compromete vários órgãos e inicia assim uma série de sintomas. As células arteriais pulmonares possuem uma altíssima capacidade de adaptação, ao sofrerem mudanças elas irão passar por modificações necessárias para ao menos minimizar os danos ao organismo, diminuindo ou aumentando suas funções. Essa relação ocorre através de sistemas de comunicação e sinalização que varia de comunicação direta ou através de moléculas de comunicação. (NISHIDA S. 2013). Os principais mecanismos de sinalização celular envolvidas no desenvolvimento da HAP são as sinalizações dependentes do óxido nítrico, um mediador endógeno vasoativo que contribui a homeostase vascular pulmonar. O NO é produzido por três isoformas das nitric oxide synthases (NOS, óxido nítrico sintases) – NOS neuronial (nNOS): NOS induzida (iNOS): NOS endotelial (eNOS) – Estando as três presentes no pulmão. (DIAS JR. C. & TANUS E. J. 2008). A identificação química do fator de relaxamento derivado do endotélio, o óxido nítrico possibilitou um melhor entendimento de importantes processos fisiológicos, especialmente do aparelho cardiovascular, tais como a regulação do tônus vascular e da função plaquetária. Na situação em que ocorre a diminuição da expressão da eNOS e, portanto, diminuição dos níveis basais de NO, ou ainda nas situações que levam ao consumo do NO por espécies reativas do oxigênio, instala-se um fenômeno descrito como disfunção endotelial. Quando isso afeta os vasos pulmonares, ocorre uma série de alterações presentes em certas condições patológicas, dentre elas a HAP. (DIAS JR. C. & TANUS E. J. 2008). Dentre outros canais catiônicos não seletivos descritos no desenvolvimento da hipertensão pulmonar, os canais TRP (Transient receptor potential) tem atraído a atenção por serem canais catiônicos, na sua maioria, permeáveis a íons Ca²+. Estudos recentes em camundongos deficientes em canais TRP indicam que os canais podem ter um papel crucial na hipersensibilidade a estímulos químicos, térmicos e mecânicos. (DOR HEALTH, LOURENÇO M. 2013). Os canais TRP foram assim denominados, pois, quando ativados esses canais permitem o influxo de cargas positivas para a célula, gerando uma despolarização, podendo ou não vir a gerar um potencial de ação. Entretanto, este efeito na sinalização contribui com a manutenção do estado contrátil celular, aumentando a pressão arterial pulmonar. (DOR HEALTH, LOURENÇO M. 2013). As cascatas de sinalização de produção de segundos mensageiros que produzem a ativação da via de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) (nucleotídeo cíclico derivado da guanosina trifosfato – GTP) ou monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e de sua degradação como enzima fosfodiesterase – enzima que hidrolisa o AMPc, mais notavelmente regulam ativações de enzimas proteínas cinases intracelulares em resposta à ligação de hormônios ou peptídeos à membrana celular, especialmente dependente de receptores acoplados a proteína G. (JI TH GROSSMANN 1998). A depender do tipo de porção alfa da proteína G, os alvos moleculares de sinalização podem variar, na sinalização resultante da regulação da proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C (PLC). Depois de ativada, esta PLC degrada o fosfotidinositol 4,5 bifosfato (PIP2) presente na membrana, em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e 1,2 diacilglicerol (DAG). (JI TH GROSSMANN 1998). Estes segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas mediadas pela proteína Gq favorecem alterações no funcionamento do íon Cálcio e este evento desencadeia as respostas intracelulares, como a contração muscular da célula muscular arterial pulmonar. Sendo portanto, vias envolvidas na evolução da doença arterial pulmonar. (FMUSP-SP BARRETO C. A. 2005). A prostaglandina H2 sintase, também conhecida como ciclooxigenase (COX), é uma glicoproteína dimérica integral da membrana, encontrada predominantemente no retículo endoplasmático de células da artéria pulmonar. Existem em pelo menos duas isoformas: COX-1 e COX-2 que consistem num longo canal estreito, muito hidrofóbico com um hairpin (estrutura em forma de grampo) no final e têm uma massa molecular de 71 kDa. (PT WIKIPEDIA ORG 2014) Também possuem um local ativo semelhante para o seu substrato natural. Esta enzima é responsável pela formação de importantes mediadores biológicos chamados prostanóides (incluindo prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano). As prostaglandinas são responsáveis por mediar a formação de trombos, os processos inflamatórios,o fluxo sanguíneo, a função exercida pelo músculo liso apresentada nos processos de desenvolvimento da hipertensão pulmonar. (CARVALHO D. M. 2006). Nesse contexto, baseando o conhecimento nos mecanismos de sinalização celular para garantir o tratamento ideal existem atualmente nove medicações aprovadas pelas agências regulatórias para o tratamento da HAP, as quais se concentram nas vias de óxido nítrico, GMPc e AMPc, fosfodiesterases, prostaciclinas ou endotelinas. Adicionalmente, garantindo ao paciente uma tomada de decisão altamente individualizada e multi-fatorial, como: gravidade da enfermidade, via de administração, efeitos colaterais, co-morbidades, metas terapêuticas e preferência de resposta clínica. Além disso, a adaptação celular para o exercício e reabilitação pode ser associada a ativação de várias vias de sinalização, em particular, as vias relacionadas aos receptores celulares ligados a enzimas, como fator de crescimento e vias de sinalização do tipo do receptor da insulina (IGF)-1, incluindo vias de prevenção de morte celular como ativação de enzimas: PI3K – Akt, desempenhando um papel importante nos efeitos benéficos do exercício, associados a fisioterapia respiratória de terapia intensiva exerce efeitos benéficos na prevenção do dano, buscando proporcionar uma melhora na qualidade de vida do paciente. Novos caminhos em busca do tratamento da HAP estão sendo estudados, na Universidade de Columbia (Estados Unidos), com participação de um pós-doutorando da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, estão chegando cada vez mais perto de encontrar uma droga que recupera a função de uma proteína, sendo nesse caso um canal iônico para o íon potássio. Essa proteína participa no controle do funcionamento das células musculares da artéria pulmonar. Em uma classe de pacientes com HAP, foram encontradas mutações que indicam alterações no funcionamento das células. “O achado abre a possibilidade de tratamento para a HAP e pode ser extrapolado para outras formas de hipertensão pulmonar, como naquelas causadas por doença no ventrículo esquerdo”. (CAMPOS D. R. 2013). Considerações Finais: As crises de HP são uma complicação clínica e pós operatória potencialmente fatal. Sempre houve uma falha na resistência vascular pulmonar em diminuir após ou durante o tratamento, consequentemente uma musculatura anormal das artérias pulmonares, ou por manutenção de um shunt esquerdo-direito em função da cardiopatia. Assim, explorar os mecanismos de sinalização celular pode-se esperar que a descoberta de novos alvos terapêuticos e terapias de combinações eficazes, envolvendo drogas antigas e novas, levando a avanços significativos no tratamento da HAP. Esses mecanismos contribuem para conhecer os benefícios induzidos pelo exercício e avaliar o papel fundamental da reabilitação associada a concepção de novas terapias eficazes contra as doenças cardiovasculares.
Referências Bibliográficas:
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Menezes P. – Tudo que você precisa saber sobre Hipertensão Arterial Pulmonar – ABRAF – Associação Brasileira de amigos e familiares de portadores de hipertensão arterial pulmonar, São Paulo – SP, 2008. 
Prof. Nishida S. M. – Departamento de fisiologia, IB – UNESP – Botucatu. 2013 – Mecanismos de comunicação entre neurônios e dos neurônios com os órgãos efetuadores.