Anti-inflamatórios Esteroides - Resumo

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Anti-inflamatórios Esteroides
• Esteroides Adrenocorticais
• O córtex suprarrenal libera corticosteroides e androgênios.
• A partir dos androgênios (hormônios masculinos) há a produção de hormônios femininos.
• Corticosteroides possuem 2 grupos: mineralocorticoides (aldosterona)e glicocorticoides (cortisol). 
• Esses hormônios interferem no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, manutenção do 
equilíbrio eletrolítico, preservação do sistema cardiovascular, agem no sistema imune, nos rins, na 
musculatura esquelética, sistema endócrino e no sistema nervoso.
• A utilização por mais de 7 dias pode causar efeitos colaterais.
• Glicocorticoides, principalmente cortisol, conferem resistência em situações de estresse.
• Situações estressantes aumentam a liberação e produção de glicocorticoides. 
• O cortisol tem ações hormônio-dependentes. Na ausência de hormônio lipolítico (adrenalina e 
noradrenalina), o cortisol praticamente não faz lipólise. O mesmo ocorre na ausência de cortisol e 
presença de hormônios lipolíticos. A utilização de glicocorticoide por um período aumentado causa 
elevação da taxa de lipólise.
• Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras.
• Corticosteroides são classificados pela potência: capacidade de retenção de sódio, defeitos que 
exercem sobre o metabolismo de carboidratos e efeitos anti-inflamatórios.
• Glicocorticoides terão efeitos anti-inflamatórios mas também exercem efeito sobre o 
metabolismo de carboidratos.
• Alguns glicocorticoides (cortisol e prednisona) possuem atividade mineralocorticoide 
modesta, porém significativa (retenção de sódio e de água).
• Mineralocorticoides terão mais efeito na retenção de sódio a fim de manter o volume 
plasmático.
• Aldosterona (lipossolúvel) é um mineralocorticoide potente, sendo mais seletiva na 
retenção de sódio e líquidos, interferindo pouco no metabolismo de carboidratos.
• Corticosteroides atuam em proteínas receptoras específicas localizadas no citosol celular (receptores 
nucleares, tipo IV), regulando a expressão gênica. O tempo necessário para a melhora clínica leva 
algumas horas. 
• Receptor de Glicocorticoide
• Localizado no citoplasma, inativado devido à ligação à proteína citoplasmática.
• A ligação com glicocorticoide leva a translocação para o núcleo, onde há a transcrição gênica.
• O receptor do cortisol promove a liberação de anexina-1 (fosforilação) que inibe a movimentação de 
leucócitos (efeito anti-inflamatório).
• Receptor de Mineralocorticoide
• Localiza-se nos rins, cólon, glândulas salivares e sudoríparas. 
• Regula a transcrição gênica e síntese proteica. 
• Efeitos na homeostasia do sódio e potássio ao ligar-se com mineralocorticoides.
• Aldosterona atua a nível de túbulos renais, principalmente distal e coletor.
• Aldosterona sofre difusão para a célula tubular pela membrana basolateral, liga-se ao receptor 
de mineralocorticoide e estimula a transcrição gênica e produção de proteínas (Na-K-ATPase 
e proteína cinase). Essas proteínas aumentam a absorção de sódio pelos túbulos. 
• Proteína cinase atua sobre canal de sódio (fosforila → entrada espontânea) existente na
membrana luminal, causando transporte de sódio do lúmen para a célula.
• Na-K-ATPase age sobre canais de sódio na membrana basolateral, transportando sódio 
da célula tubular para o líquido intersticial e daí para o capilar peritubular.
• Na-K-ATPase transporta 3 sódios para o líquido intersticial e 2 potássios para a célula. 
Há aumento da concentração de sódio, causando osmose para o líquido intersticial, 
aumentando a pressão hidrostática. Isso favorece o transporte do sódio e da água para o
capilar peritubular.
• Metabolismo de Carboidratos - Glicocorticoides
• Aumento da síntese de glicose no fígado, ou seja, a gliconeogênese (aa + glicerol).
• Por aumento da transcrição de enzimas da gliconeogênese.
• Há estímulo à formação de glicogênio hepático (excesso de glicose).
• A nível periférico, diminuem a captação e degradação de glicose como fonte energética.
• Diabéticos e pré-diabéticos devem cuidar com a utilização de glicocorticoides devido a hiperglicemia.
• A diminuição da utilização da glicose resulta em aumento da degradação de proteínas de tecidos extra-
hepáticos (liberação de aa, fraqueza muscular) e da lipólise (glicocorticoides ativam lipase, liberando 
ácidos graxos e glicerol).
• Estimulam a síntese proteica HEPÁTICA.
• Metabolismo de Lipídeos - Glicocorticoides
• Glicocorticoides facilitam a ação de outros agentes como os agonistas de receptores beta-adrenérgicos 
e o hormônio do crescimento.
• Causam perda de gordura nas extremidades ao longo dos anos e acúmulo de gordura visceral na face e 
pescoço (síndrome de Cushing).
• Equilíbrio Hidroeletrolítico - Mineralocorticoides
• Aumento do volume plasmático pela reabsorção de sódio e água.
• Perda de potássio e hidrogênio. O lúmen começa a eliminar H+ para evitar hipopotassemia.
• Manifestações Primárias de Hiperaldosteronismo: expansão de volume, hipernatremia, hipopotassemia 
e alcalose metabólica (perda de prótons). A longo prazo, o indivíduo desenvolve hipertensão. O 
tratamento é a utilização de antagonista de receptor de aldosterona (espironolactona).
• Manifestações Primárias de Hipoaldosteronismo: hipotensão, hiperpotassemia, acidose metabólica. O 
tratamento requer fludrocortizona.
• Glicocorticoides também alteram o metabolismo de cálcio (hipocalcemia sanguínea), por diminuição 
da eficiência da vitamina D na absorção de cálcio pelo TGI e aumentam a excreção renal de cálcio.
• Efeitos no sistema cardiovascular dos glicocorticoides: causam hipertensão que pode resultar em 
hemorragia cerebral e AVC.
• Os efeitos da aldosterona na musculatura esquelética causa a fraqueza muscular devido a depleção 
de potássio, diminuindo o potencial de ação e a contração muscular. 
• Os efeitos dos glicocorticoides na musculatura esquelética causa fraqueza muscular devido à 
degradação de proteínas.
• Agem no SNC direta e indiretamente. Indiretamente por aumento da PA, aumento da [ ] plasmática de 
glicose e eletrólitos. Diretamente causa efeitos no humor, comportamento e excitabilidade cerebral.
• Uso de glicocorticoides por muitos anos pode causar depressão. 
• Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras causadas por diminuição do nº de linfócitos.
• Glicocorticoides são utilizados para tratar doenças que resultam de reações imunes 
indesejáveis, como urticária e rejeição em transplantes.
• O efeito anti-inflamatório ocorre por inibição de fatores vasoativos, diminuição da secreção de 
quimioatraentes, menor produção e secreção de enzimas proteolíticas e lipolíticas relacionadas ao 
processo inflamatório (fosfolipase A2), reduzem o extravasamento de leucócitos e reduzem a fibrose. 
• Em situações de estresse há aumento da produção de citocinas (IL-1, IL-6) que estimulam o 
eixo HHSR. Agindo no hipotálamo há a liberação do hormônio hipotalâmico liberador de 
corticotropina, que age na adenohipófise estimulando a liberação de hormônio corticotrópico. 
Esse hormônio atua no córtex suprarrenal promovendo a liberação de cortisol.
• Para inibir a fosfolipase A2, os glicocorticoides ativam a proteína lipocortina. A inibição da fosfolipase 
A2 causa diminuição da liberação de ácido araquidônico. Isso causa menor [ ] de leucotrienos, 
prostaglandinas e tromboxanos. Os glicocorticoides também causam a inibição de COX2 para inibir 
mais ainda as prostaglandinas (envolvidas na inflamação). NÃO INIBE COX1 (não faz mal 
diretamente para o estômago, apenas pelo efeito imunossupressor).
• Administração
• Via Oral: hidrocortisona e análogos sintéticos.
• Via Intravenosa: ésteres hidrossolúveis de hidrocortisona.
• Injeção IM: suspensão de hidrocortisona. Efeito mais lento e prolongado.
• Administração Local (saco conjuntival, espaços sinoviais, pele, trato respiratório).
• Transporte
•Através de proteínas plasmáticas sintetizadas no fígado.
• Globulina de ligação de corticosteroides - transcortina.
• Albumina.
• Metabolismo
• Todo corticosteroide (glico/mineralo) deve possuir uma cetona no C3 e dupla ligação entre C4 e C5 
para ser ativo.
• Para serem inativados há adição de átomos de H ou O à dupla ligação. Porém, ainda não está pronto 
para ser excretado.
• A cetona é reduzida a OH (expor grupo funcional - Reação de Fase I) tornando o fármaco mais polar.
• Após essa redução há conjugação (Reação de Fase II). Na hidroxila há adição de ácido sulfúrico ou 
ácido glicurônico, tornando o composto muito polar (hidrofílico).
• Após esse processo é possível excretar o composto pela urina.
• Cortisona e Prednisona
• Diferem dos outros fármacos da classe porque possuem a cetona na posição 11. Isso faz com 
que esses compostos não tenham atividade glicocorticoide quando administrados via oral. 
• Deverão passar pelo fígado onde uma enzima irá reduzir a cetona do C11, formando 
hidrocortisona e prednisolona (ativas), respectivamente. 
• Hidrocortisona possui uma OH a mais no C17, aumentando o efeito glicocorticoide. 
• Cuidado com pacientes que tenham comprometimento hepático, receitar medicamento já 
reduzido. 
➔ Glicocorticoides terão obrigatoriamente uma hidroxila no C1.
➔ Mineralocorticoides deverão, obrigatoriamente, possuir uma hidroxila no C21. 
➔ Glicocorticoides são divididos em ação longa (36-72h), intermediária (12-36h) e curta (8-12h). 
➔ Adição de flúor no C9 aumenta os efeitos glico e mineralocorticoides (mineralo muito mais). 
• Toxicidade
• Interrupção Abrupta da Terapia
• Inibição do eixo Hipotálamo-Adenohipófise-Córtex Suprarrenal (HHSR).
• Insuficiência suprarrenal aguda. O córtex entende que não há mais necessidade de produção de
glicocorticoide. 
• Tempo de recuperação elevado (2-18+ meses) dependendo da dose, do tempo de uso e de cada 
indivíduo. 
• A suspensão deve ser gradual (meses) para retomada das funções renais.
• Uso Contínuo de Doses Suprafisiológicas
• Anormalidades Hidroeletrolíticas
• Alcalose hipopotassêmica.
• Edema: retenção de sódio e água.
• Hipertensão.
• Resposta Imune
• Aumento da suscetibilidade à infecções (efeito imunossupressor).
• Miopatia
• Fraqueza dos músculos proximais dos membros.
• Alterações Comportamentais
• Nervosismo, insônia, alteração de humor, depressão.
• Atuam em receptores a nível de SNC.
• Cataratas
• Associado à dose e tempo de uso (maior, pior).
• Osteoporose
• Diminuição da densidade óssea.
• Pode aparecer após 6 meses de uso, independente da idade.
• Diminuem a absorção de cálcio pelo TGI (vitamina D), aumentam a excreção renal de 
cálcio (hipocalcemia), diminuem a atividade dos osteoblastos (deposição de cálcio), 
aumentam a atividade dos osteoclastos (reabsorção de cálcio), diminuem a síntese de 
hormônios esteroides gonádicos (estrogênio - favorece deposição de cálcio).
• Pedir densitometria óssea periodicamente.
• Medida Profilática: suplementação de cálcio e/ou vitamina D.
• Às vezes é necessária terapia de reposição de hormônios gonádicos (mulheres na 
menopausa, homens com pouco androgênio).
• Atraso do Crescimento
• Associar hormônio do crescimento.
• Exposição de fetos à glicocorticoides causa fissura palatina.
• Usos Terapêuticos
• Tentativa x erro.
• Dose deve ser periodicamente reavaliada.
• Dose única de glicocorticoide e terapia de curta duração (1-3 semanas) não causam efeito deletério.
• Usados em:
• Terapia de reposição (paciente com insuficiência suprarrenal aguda ou crônica 1ª ou 2ª).
• Hiperplasia suprarrenal congênita.
• Distúrbios reumáticos (artrite reumatoide, lúpus).
• Doenças renais (síndrome nefrótica).
• Doença alérgica (urticária, picadas de insetos, rinite alérgica).
• Asma brônquica.
• Doenças oculares inflamatórias (uso prolongado aumenta a chance de glaucoma).
• Doenças cutâneas.
• Doenças GI (doença de Crohn, colite ulcerativa).
• Doenças hepáticas (hepatite autoimune).
• Neoplasias malignas (linfoma e leucemia linfocítica).
• Transplante de órgãos (efeito imunossupressor).
• Inibidores da Síntese dos Esteroides Adrenocorticais
• Utilizados quando há hipersecreção de cortisol (síndrome de Cushing secundária a tumores 
suprarrenais ou associada a produção de ACTH).
• Trilostano
• Inibidor competitivo da enzima responsável pela conversão de pregnenolona a progesterona.
• Aminoglutetimida
• Inibe P450scc, enzima que transforma colesterol em pregnenolona.
• Pode causar insuficiência suprarrenal -> deve usar glicocorticoide.
• Acelera o metabolismo da dexametasona (não pode fazer uso).
• Cetoconazol
• Antifúngico.
• Inibe a síntese de esteroides suprarrenais e gonadais.
• Em doses mais elevadas inibe P450scc.
• Metirapona
• Inibe 11-beta-hidroxilase, enzima que transforma 11-desoxicorticol em cortisol.
• Vantagem: única que pode ser administrada em mulheres grávidas com síndrome de Cushing 
sem causar efeitos teratogênicos no bebê.
• Interações Medicamentosas
• Fenobarbital, Fenitoína.
• Indutores de metabolismo hepático.
• Aceleram o metabolismo de corticoides causando diminuição de eficácia terapêutica.
• Anfotericina B (antifúngico), Diuréticos Não-poupadores de Potássio.
• Perda de potássio na urina.
• Associação com corticosteroides pode causar hipocalemia/hipopotassemia perigosa.
• Etanol
• Aumenta o risco de ulcerações GI.
• Antiácidos
• Reduzem absorção de prednisona.
• Salicilatos
• Diminuem a duração da ação de salicilatos.
• Hipoglicemiantes Orais
• Corticosteroides são hiperglicemiantes.
• Contraceptivos orais.
• Evitam a depuração de corticoides.
• Aumento da [ ] plasmática de glicocorticoide.
• Cautela com medicamentos/alimentos com altos níveis de sódio
• Retenção de sódio pelos corticosteroides.
• Paracetamol
• Induzem o metabolismo do paracetamol.
• Somação de efeito quando associados a outros imunossupressores.