2 e 3 - Membrana Celular

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MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
A membrana citoplasmática é a estrutura que delimita todas as células vivas. Ela não é estanque, mas uma “porta” seletiva que a célula utiliza para captar os elementos do meio exterior que lhe são necessários para o seu metabolismo e para libertar as substâncias que a célula produz e que devem ser enviadas para o exterior (sejam elas produtos de excreção, das quais deve se libertar, ou secreções que a célula utiliza para várias funções relacionadas com o meio).
Sua estrutura básica é uma bicamada de fosfolipídios. As extremidades com fosfato, que constituem as superfícies da membrana, em contato com a água intra e extracelular, são hidrofílicas. As com ácido graxo, dispostas no interior da membrana, são hidrofóbicas. Portanto, a camada lipídica, no meio da membrana, é impermeável às substâncias hidrossolúveis comuns, como íons, glicose, e ureia. Inversamente, substâncias como oxigênio, dióxido de carbono e álcool podem entrar nessa parte da membrana com facilidade. Os grupos cabeça dos fosfolipídios são carregados negativamente, de modo que existe uma predominância de cargas negativas na camada interna da membrana plasmática.
Há também moléculas de colesterol (natureza lipídica) dissolvidas na bicamada da membrana. Elas contribuem, principalmente, para a determinação do grau de permeabilidade da dupla camada aos constituintes hidrossolúveis dos líquidos corpóreos, além de regularem a fluidez da membrana. 
Dispersas nesse filme lipídico existem grandes moléculas de proteínas globulares. Ambos podem estar livres para se difundirem lateralmente no interior da membrana. Há dois tipos de proteínas: integrais (atravessam toda a membrana) e as periféricas (ancoradas à superfície da membrana, sem a penetrar).
As proteínas integrais podem servir como meio de transporte de moléculas de água e substâncias hidrossolúveis pela membrana, principalmente os íons, ou podem atuar como receptores para substâncias químicas hidrossolúveis, tais como hormônios peptídios, que não a penetram facilmente. A interação dos receptores da membrana com ligantes específicos causa alterações estruturais na proteína receptora. Isso, por sua vez, estimula a atividade da parte enzimática intracelular da proteína ou induz interações entre o receptor e as proteínas do citoplasma que agem como segundo mensageiros, transmitindo o sinal. Ou seja, proteínas integrais podem transmitir informações sobre o ambiente para o interior da célula. Moléculas de proteínas periféricas, por sua vez, são frequentemente ligadas às proteínas integrais e funcionam quase sempre como enzimas ou como controladores do transporte de substâncias através da membrana.
Os carboidratos na membrana ocorrem, quase invariavelmente, em combinação com proteínas ou lipídios. As porções glico dessas moléculas geralmente se estendem para fora da célula. Dessa forma, toda superfície externa da membrana celular, em geral, apresenta revestimento frouxo de carboidrato, chamado glicocálie, que exercem diversas funções:
- Muitos têm carga elétrica negativa, o que dá à maioria das células uma superfície que repele ânion;
- Podem fixar uma célula na outra pela união dos glicocálices;
- Alguns domínios de carboidratos participam de reações imunes;
- Podem agir como receptores para a ligação de hormônios, tais como a insulina. Quando a ligação se dá, a combinação ativa as proteínas internas acopladas que, por sua vez, ativam cascata de enzimas intracelulares.
- Protetora, impedindo que alguns tipos de vírus ou bactérias se anexem à célula.
Transporte de substâncias pequenas através das Membranas Celulares
1) Difusão (Transporte passivo): quando não envolve o consumo de energia do sistema, sendo utilizada apenas a energia cinética das moléculas. A movimentação dá-se a favor do gradiente de concentração.
Fatores que afetam a velocidade efetiva de difusão:
a) Diferença de Concentração através da membrana: V ∝ (Ce – Ci)
b) Potencial elétrico da membrana: Na temperatura normal do corpo (37°C), a diferença elétrica que vai contrabalancear dada diferença de concentração de íons univalentes, pode ser determinada por: FEM (mv) = ± 61 log (C1/C2)
c) Diferença de pressão através da membrana: Causada por grande número de moléculas se chocando de um lado da membrana em relação ao outro.
Tipos de difusão:
a) Difusão simples ou passiva: 
Processo não-seletivo pelo qual qualquer molécula capaz de dissolver-se na bicamada fosfolipídica pode cruzar a membrana plasmática e promover o equilíbrio entre o lado interno e externo da célula. A intensidade de difusão é determinada pela lipossolubilidade da substância e a velocidade da difusão aumenta em proporção direta à concentração da mesma. Gases, moléculas hidrofóbicas e moléculas polares pequenas não-carregadas (H2O e etanol) são capazes de difundir-se por esse método.
b) Difusão Facilitada
O transporte das substâncias (moléculas polares e carregadas) é mediado por proteínas sem que haja interação direta com o interior hidrofóbico da membrana. É influenciada pela quantidade de substância difusora, pela velocidade do movimento cinético, e pelo número e tamanho das aberturas na membrana. Pode ocorrer por duas vias:
· Proteínas Carreadoras
É auxiliada por proteínas transportadoras que possuem receptores específicos de ligação em seu interior. Essas proteínas passam por mudanças conformativas que permite a passagem de moléculas específicas através da membrana. Glicose (e outros monossacarídeos como galactose e frutose) e aminoácidos estão entre as substâncias mais importantes transportadas. A velocidade da difusão tende a um máximo à medida que a concentração da substância difusora aumenta. Esse limite advém do fato de que ela nunca pode ser maior do que a velocidade com que a molécula de proteína transportadora pode se alterar entre suas duas conformações. Além disso, esse mecanismo permite que a molécula transportada se mova em qualquer direção através da membrana.
Exemplo: Insulina pode aumentar de 10 a 20 vezes a difusão da glicose ao ativar a proteína (GLUT4).
· Proteínas canais.
Canais que penetram por toda a espessura da membrana. Os poros oferecem seletividade que permite a passagem extremamente rápida de somente algumas moléculas (aquaporinas, p.ex.).
· Permeabilidade Seletiva das proteínas canais
Resulta das características do canal propriamente dito: diâmetro, forma, natureza das cargas elétricas e das ligações químicas (estruturais do poro) ao longo de sua superfície interna. No topo de canais iônicos, por exemplo, existem alças que formam um filtro de seletividade para cada tipo de cátion ou ânion, responsáveis pela desidratação dos mesmos, e que permitem a difusão do íon em questão pelo poro.
· As Comportas das proteínas canais
A estrutura conformacional da proteína pode ser alterada causando a abertura ou fechamento dos canais em respostas a estímulos, como se suas extensões fossem comportas. Há dois tipos de canais:
- Canais controlados por voltagem: Abrem-se em resposta a alterações do potencial elétrico na membrana.
- Canais Controlados por ligantes (controle químico): Abrem-se em resposta à ligação de neurotrans-missores ou outras moléculas sinalizadoras. A acetilcolina abre os poros do canal acetilcolina, formando poro negativamente carregado, permitindo a passagem de moléculas sem carga ou de cátions menores que seu diâmetro. Esse tipo de comporta é extremamente importante para a transmissão dos sinais nervosos de células nervosas para outra e para células musculares (para promover a contração muscular).
c) Osmose
Processo efetivo de movimento da água (solvente), através da membrana, do meio de menor concentração (solução hipotônica) para o meio mais concentrado (hipertônica). A quantidade exata de pressão para interromper a osmose é conhecida como pressão osmótica. É uma propriedade coligativa, ou seja, propriedade que depende única e exclusivamente do número de partículas (moléculas ou íons) que estão dispersas na solução, não dependendo da natureza do soluto. Pressão osmótica total dos líquidos corporais= 5.500mmHg
Osmolalidade: Forma de expressar a concentração da solução em termos do número de partículas dissolvidas em cada quilograma de água. Osmolalidade normal dos líquidos extra e intracelulares é de cerca de 300 miliosmois.
Osmolaridade: É a concentração osmolar expressa em osmóis por litro de solução.
2) Transporte Ativo: quando o transporte das moléculas envolve a utilização de energia pelo sistema. Neste processo, as proteínas transportadoras são capazes de transferir energia para a substância transportada para movê-las contra o gradiente eletroquímico.
a) Primário: A energia é derivada diretamente da degradação do trifosfato de adenosina (ATP) ou de qualquer outro composto de fosfato com alta energia.
· Bomba de Sódio-Potássio: 
É a responsável pela manutenção das diferenças de concentração entre sódio ( meio extracelular) e potássio ( meio intracelular) através da membrana celular, bem como pelo estabelecimento da voltagem elétrica negativa dentro das células. É a base para transmissão dos sinais nervosos por todo o sistema nervoso.
A bomba Na+-K+ também exerce o papel da vigilância contínua para manter o volume normal da célula. Como no meio intracelular há grande número de proteínas e moléculas orgânicas de carga negativa, elas atraem grande número de potássio, sódio e outros cátions, provocando a osmose de água para o interior da célula. A menos que essa osmose fosse interrompida, a célula iria inchar até estourar.
A proteína transportadora é um complexo de duas proteínas globulares distintas:
· Subunidade β: Menor e responsável pela fixação desse complexo à membrana lipídica;
· Subunidade α: Contém 3 locais receptores para a ligação de íons sódio na sua porção que se projeta para dentro da célula e 2 locais receptores para os íons potássio na sua porção externa. A porção interna dessa proteína, perto do local de ligação do sódio, tem atividade ATPase.
A função ATPase da proteína transportadora é ativada quando 2 íons potássio se ligam a sua parte externa e 3 íons sódio se ligam à parte interna. A partir daí, ocorre a clivagem da molécula de ATP, dividindo-a em difosfato de adenosina (ADP) e liberando uma ligação fosfato de alta energia. Essa energia liberada causa a alteração química e conformacional da molécula de proteína, extrudando os 3 íons sódio para fora e os 2 íons potássio para dentro. Ou seja, apenas uma carga positiva é transportada do interior da célula para o exterior, a cada ciclo da bomba. O bombeamento é eletrogênico por produzir potencial elétrico através da membrana.
A bomba Na+-K+ também pode funcionar de maneira inversa. Se os gradientes eletroquímicos desses íons forem aumentados o suficiente, de forma tal que a energia armazenada em seus gradientes seja maior que a energia química da hidrólise de ATP, esses íons vão reduzir seus gradientes de concentração e a bomba sintetizará ATP a partir do ADP e do fosfato. Portanto, as concentrações relativas de ATP, ADP e fosfato, assim como os gradientes eletroquímicos de NA+ e K+, determinam a direção da reação das enzimas.
· Bomba de Cálcio:
O cálcio é mantido em níveis muito baixos no citosol intracelular em virtude do transporte ativo primário por duas bombas de cálcio:
· Uma está na membrana celular, transportando Ca2+ para o exterior;
· A outra bombeia os íons Ca2+ para dentro de uma ou mais organelas vesiculares intracelulares, como retículo sarcoplasmático das células musculares e as mitocôndrias. 
Em cada um dos casos, a proteína transportadora atravessa a membrana e atua como enzima ATPase, tendo a mesma capacidade de clivar o ATP, mas com uma ligação extremamente específica para o Ca2+.
· Íons Hidrogênio:
É importante em dois locais do corpo: 
· Glândulas gástricas do estômago: Nas extremidades secretoras das suas células parietais, a concentração de íons H+ aumenta por até 1 milhão de vezes, sendo então liberada no estômago, junto com os íons cloreto, para formar o ácido clorídrico.
· Túbulos distais finais e ductos coletores corticais dos rins: Presença de células intercaladas especiais capazes de remover grandes quantidades de íons H+ do sangue para a urina, promovendo a eliminação do seu excesso nos líquidos corporais.
b) Secundário: O movimento de partículas contra o gradiente de concentração utiliza energia do transporte acoplado a uma segunda molécula que está sendo transportada em uma direção energicamente favorável. Esse gradiente representa reservatório de energia, pois o excesso do íon estará sempre tentando se difundir. Não existe hidrólise de ATP para o transporte.
· Contratransporte ou antiporte:  dois íons diferentes ou outros solutos são transportados em direções opostas através da membrana (a exemplo dos íons cálcio e hidrogênio, transportados pelo sódio). Uma das substâncias é transportada no sentido do gradiente de concentração produzindo energia que é canalizada para o transporte ativo da outra substância, que vai contra o gradiente de concentração.
· Cotransporte ou Simporte: as duas substâncias são transportadas simultaneamente, atravessando a membrana na mesma direção. Exemplo: transporte de glicose e aminoácidos juntamente com íons sódio.
Transporte de substâncias grandes através das Membranas Celulares
Endocitose: O material a ser internalizado é circundado por uma área de membrana plasmática, que brota para o lado de fora para formar uma vesícula que englobará tal material. Há 3 tipos:
1) Pinocitose: Ocorre por invaginação da membrana.
a) Mediação por receptores: As macromoléculas que serão internalizadas ligam-se inicialmente a receptores específicos de superfície celular, concentrados em regiões recobertas de clatrina. Essas fossas iniciais na membrana dão origem a pequenas vesículas cobertas por clatrina contendo os receptores e suas respectivas macromoléculas ligadas (ligantes). As vesículas fusionam-se com os endossomos jovens. A partir daí, os ligantes são transportados para endossomos maduros, mediado pelo movimento de grandes vesículas de endociotose carreadoras ao longo dos microtúbulos. Estes, por sua vez, evoluem para lisossomos à medida que adquirem um conjunto completo de enzimas (hidrolases ácidas). Os ligantes são então degradados. Os receptores, por sua vez, podem ser reciclados na membrana plasmática (receptores de LDL, p.ex.) ou degradados junto com seus ligantes nos lisossomos (receptores de fatores de crescimento, p.ex.).
Ex.: Internalização do Colesterol (LDL). Hipercolesterolemia familiar: Doença que resulta de mutações no receptor de LDL, acarretando em níveis elevados de colesterol sérico na circulação e, consequentemente, ataques cardíacos precocemente. / Mecanismo usado pelo vírus HIV.
Obs.: Receptores ou proteínas endocitados, quando reciclados, podem ser transferidos para diferentes domínios da membrana plasmática (processo de transcitose) – por exemplo, transporte de anticorpos do sangue para leite maternal. Os anticorpos ligam-se a receptores na superfície basolateral e são transportados por transcitose com seus receptores até a superfície apical. 
b) Fagocitose: Processo com função especializada de internalização de grandes partículas como bactérias, restos celulares ou até células intactas. Há um movimento de prolongação da membrana plasmática em direção às partículas (emissão de pseudópodos). Os pseudópodos circundam as partículas e suas membranas fusionam-se para formar grande vesícula intracelular, denominada fagossomo. Os fagossomos fusionam-se com os lisossomos, produzindo os fagolisossomos, nos quais o material ingerido é digerido por ação de hidrolases ácidas. Durante a maturação dos fagolisossomos, algumas das proteínas de membrana internalizadas são recicladas para a membrana plasmática. 
Ex.: Glóbulos brancos macrófagos e neutrófilos que desempenham funções cruciais no sistema de defesa do organismo, eliminando microorganismos de tecidos infectados e células velhas ou mortas de tecidos.
c) 
POTENCIAIS DE MEMBRANA E POTENCIAIS DE AÇÃO
Quando a membrana é permeável a diferentes íons, o potencial de difusão que se desenvolve depende detrês fatores:
i) Polaridade das cargas elétricas de cada íon;
ii) Permeabilidade da membrana para cada íon;
iii) Concentração dos respectivos íons no lado interno (i) e externo (e) da membrana;
Equação de Goldman-Hodgkin-Katz: 
Os íons sódio, potássio e cloreto são os mais importantes envolvidos no desenvolvimento dos potenciais de membrana nas fibras musculares e nervosas, bem como nas células neuronais do sistema nervoso. A equação acima mede o potencial do lado de dentro da membrana. É fácil reparar que:
· ∇[Íon+] de dentro para fora da membrana Eletronegatividade do lado de dentro. Ex.: K+
· ∇[Íon+] de fora para dentro da membrana Eletronegatividade do lado de fora. Ex.: Na+ e Ca+
· ∇[Íon-] de dentro para fora da membrana Eletronegatividade do lado de fora. 
· ∇[Íon-] de fora para dentro da membrana Eletronegatividade do lado de dentro. Ex.: Cl-
O potencial (interno) de repouso das membranas das fibras nervosas mais calibrosas, quando não estão transmitindo sinais nervosos é de cerca de -90 milivolts. Isto é, o potencial dentro da fibra é 90 milivolts mais negativo do que o potencial no líquido extracelular. Para se ter uma ideia, apenas 1/3.000.000 a 1/100.000.000 de carga positiva total dentro da fibra precisa ser transferido para o exterior da célula para alcançar esse potencial. Também, número igualmente pequeno de íons positivos , movendo-se de fora para dentro da fibra pode inverter rapidamente o potencial de -90 para o máximo de +35 milivolts. A rápida alternância de íons, dessa maneira, proporciona os sinais nervosos.
A origem do potencial de repouso normal da membrana pode ser explicada por:
1) Contribuição do potencial de difusão do potássio: 
Graças a uma proteína canal (domínio de duplo poro / canal de “vazamento de” potássio) presente na fibra nervosa, o potássio pode vazar mesmo na célula em repouso. Devido à alta proporção das concentrações do íon potássio dentro e fora da membrana (35:1), se estes íons fossem os únicos fatores causadores do potencial de repouso, dentro da fibra, seria igual a -94 milivolts (Equação de Goldman);
2) Contribuição da difusão do Sódio através da membrana:
Os canais de K+ podem vazar também Na+, porém a permeabilidade desse íon na membrana é muito baixa (100x menor). Além disso, a proporção dos íons Na+ através da membrana, de dentro para fora é de 0,1:1. Levando isso em consideração, a equação de Goldman forneceria um potencial de repouso normal de -86 milivolts;
3) Contribuição da Bomba Na+K+
O fato de mais íons sódio serem bombeados para fora do que íons potássio para dentro produz perda contínua de cargas positivas pelo lado interno da membrana. Isso cria grau adicional de eletronegatividade na parte interna (em torno de -4milivolts adicionais). Por essa razão, o potencial de membrana efetivo, com todos os fatores atuantes ao mesmo tempo, é de cerca de -90 milivolts.
Os sinais nervosos são transmitidos por potenciais de ação que são rápidas alterações do potencial de membrana que se propagam com grande velocidade por toda a membrana da fibra nervosa, até a sua extremidade. Cada potencial de ação começa por alteração súbita do potencial de membrana normal negativo para um potencial positivo, terminando então com o retorno quase tão rápido para o potencial negativo. Estágios:
1) Potencial de repouso: -90 milivolts
2) Despolarização: A membrana fica subitamente muito permeável aos íons sódio, permitindo que grande número desses íons se difunda para o interior do axônio (através dos canais de sódio regulados por voltagem). O estado normal de polarização (-90) é, de imediato, neutralizado pelo influxo de carga positiva (despolarização). 
Os canais possuem comportas de ativação e inativação que se abrem e fecham através da alteração conformacionais abruptas reguladas pelo aumento da voltagem. Na ativação, quando o número de íons Na+ que entram na fibra fica maior que o número de íons de K+ que sai da fibra (representado por um aumento repentino de potencial entre 15 e 30 milivolts), a própria voltagem crescente causa um explosivo desenvolvimento do potencial de ação ao favorecer a abertura das comportas de novos canais de sódio através de um feedback positivo, até que todos se abram. Esse nível de -90 + (~25) = - 65 milivolts é referido como o limiar para a estimulação. Quando alcançado, a fibra entra num estado ativado.
Nas fibras nervosas de maior calibre, o grande excesso de Na+ que se deslocam para o interior da fibra faz com que o potencial da membrana “ultrapasse” (overshoot) rapidamente o nível zero e torne-se positivo. Em algumas fibras delgadas, bem como em muitos neurônios do sistema central, o potencial de membrana simplesmente se aproxima do nível zero.
3) Repolarização: O aumento do potencial de membrana causa o fechamento das comportas dos canais de sódio, e os canais de potássio regulados pela voltagem se abrem simultaneamente.
É importante lembrar que no processo de inativação do canal de sódio (mais lento que a ativação), a comporta inativada só vai reabrir quando o potencial de membrana retornar ou se aproximar do potencial de repouso na condição original (após a repolarização).
Ao final do potencial de ação, o retorno do potencial de membrana ao estado negativo faz com que os canais de K+ se fechem novamente, voltando ao seu estado original.
Obs.: Canais de cálcio regulados pela voltagem também contribuem para a fase de despolarização do potencial de ação, em algumas células. Todavia, a regulação dos canais de cálcio é lenta (canais lentos), levando 10 a 20x mais tempo que a ativação dos canais de sódio (canais rápidos). Eles são mais comuns no músculo cardíaco e liso. Na verdade, em alguns tipos de músculo liso os canais de Na+ são bastante raros.
Quando ocorre déficit de íons cálcio, os canais de sódio são ativados (abertos) por pequeno aumento do potencial de membrana de seu valor normal (ainda muito negativo). Por conseguinte, a fibra nervosa fica muito excitável, algumas vezes descarregando repetitivamente sem qualquer estímulo, em vez de permanecer no estado de repouso. Na realidade, a concentração de íons cálcio precisa diminuir apenas por 50% abaixo do normal antes que ocorra descarga espontânea em alguns nervos periféricos, causando geralmente tetania muscular. Isso por sua vez pode ser letal, devido à contração tetânica dos músculos respiratórios.
Os íons cálcio se ligam à superfície externa dos canais de sódio das moléculas de proteína. A carga positiva dos íons cálcio, por sua vez, altera o estado elétrico da própria proteína do canal de sódio, e desse modo altera o nível de voltagem necessário para abri-lo.
Obs.: Migração de cátions de fora para dentro de uma célula (ou de ânions de dentro para fora) provoca despolarização e, portanto, se configura como um sinal excitatório. Por outro lado, migração de cátions de dentro para fora de uma célula (ou de ânions de fora para dentro), provoca hiperpolarização e, portanto, se configura como um sinal inibitório.
Propagação do potencial de ação
Um potencial de ação, provocado em qualquer parte da membrana excitável em geral excita as porções adjacente da membrana, resultando na sua propagação por toda a membrana. Há um “circuito local” do fluxo de corrente das áreas despolarizadas da membrana para as áreas adjacentes da membrana em repouso, em todas as direções. Essa transmissão do processo de despolarização, por fibra nervosa ou muscular, é referida como impulso nervoso ou muscular. 
Princípio do Tudo ou Nada: Uma vez que o potencial de ação foi gerado em algum lugar da membrana da fibra normal, o processo de despolarização trafega por toda a membrana, se as condições forem adequadas, ou não se propaga de qualquer modo se, ocasionalmente, o potencial de ação atingir região da membrana que não gera voltagem suficiente para estimular área seguinte. Isso se aplica a todos os tecidos excitáveis. Por conseguinte, para que ocorra propagação contínua do impulso devemos ter: 
Estímulos fracos, apesar de modificarem o potencial de membrana local, são incapazes de excitar a fibra.Essas alterações dos potenciais locais, quando não desencadeiam potencial de ação, são designadas como potenciais subliminares agudos.
Restabelecimento dos Gradientes Iônicos do Sódio e do Potássio após o término do Potencial de ação
Apesar da transmissão de cada potencial de ação ao longo da fibra nervosa reduzir muito pouco a diferença de concentração de sódio e potássio dentro e fora da membrana, ainda assim é necessário o restabelecimento da mesma. Isso é realizado pela ação da bomba Na+K+. O grau de atividade dessa bomba é intensamente estimulado quando ocorre acúmulo excessivo de íons sódio no interior da membrana celular (aumenta aproximadamente em proporção à 3ª potência da concentração intracelular de sódio). Portanto, é fácil entender como o processo de “recarga” da fibra nervosa pode ser posto rapidamente em ação. Além disso, a fibra nervosa produz excesso de calor durante a recarga, reflexo do consumo de energia pela bomba, quando a frequência dos impulsos aumenta.
O platô em alguns potenciais de ação
Em alguns casos, a membrana estimulada não se repolariza imediatamente após a despolarização; ao contrário, o potencial permanece como platô perto do pico do potencial em ponta, por vários milissegundos. Esse tipo de potencial de ação ocorre nas fibras musculares do coração, onde o platô dura por 0,2 a 0,3 segundo e faz com que a contração dos músculos cardíacos dure pelo mesmo período. Causas do platô:
a) Há dois tipos de canais que participam do processo de despolarização no músculo cardíaco: canais de sódio (rápidos – responsáveis pelo início e pico (spike) do potencial de ação) e canais de cálcio-sódio (lentos – responsáveis pelo prolongamento da despolarização);
b) Abertura dos canais de potássio é mais lenta do que a usual, em geral só abrindo por completo ao final do platô.
Descarga repetitiva
Ocorrem normalmente no coração (batimento ritmado), na maior parte dos músculos lisos (peristaltismo rítmico dos intestinos) e em muitos neurônios do sistema nervoso central (controle ritmado da respiração). Nestes casos, o limiar de excitabilidade dos tecidos celulares é suficientemente reduzido. 
Para que ocorra a ritmicidade espontânea, a membrana, mesmo em seu estado natural, deve ser suficientemente permeável aos íons sódio (ou cálcio) para permitir a despolarização automática da membrana. Assim, o potencial de repouso da membrana no centro de controle do ritmo cardíaco é de somente -60 a -70 milivolts (não negativa suficiente para manter os canais de sódio e cálcio totalmente fechados), por exemplo. Por outro lado, a despolarização não ocorre imediatamente após a repolarização, para dar início ao próximo potencial de ação. Na verdade, no período de repolarização, o aumento do efluxo dos íons K+, transfere número enorme de cargas positivas para fora da membrana, deixando o interior da fibra muito mais negativo do que deveria acontecer. Essa condição persiste por cerca de 1s após o término do potencial de ação antecedente, e desse modo desloca o potencial de membrana para valor mais próximo do potencial de Nernst para o potássio. Esse estado é referido como hiperpolarização. Enquanto persiste, a excitação não ocorre. 
Logo após o potencial de ação ser desencadeado, os canais de sódio (ou cálcio) ficam inativos, e qualquer quantidade de sinal excitatório aplicado a esses canais nesse momento não vai abrir as comportas de inativação. Esse período no qual um novo estímulo não pode ser evocado é denominado Período Refratário. Por essa razão, o potencial de ação não pode se mover para trás.
Algumas substâncias como a veratrina ou [Ca2+] abaixo do valor crítico podem reduzir o limiar de excitação, aumentando a permeabilidade da membrana ao sódio. Outras, conhecidas como fatores estabilizadores da membrana, podem diminuir a excitabilidade, como alta [Ca2+] e muitos anestésicos locais, incluindo a procaína e tetracaína. Esses agentes atuam diretamente sobre as comportas de ativação dos canais de sódio, dificultando sua abertura.
Fibras Nervosas Mielinizadas e Amielinizadas
Troncos nervosos possuem fibras calibrosas (mielinizadas) e delgadas (amielinizadas). Em fibras mielinizadas, na parte central encontra-se o axônio. Depositada em torno do axônio pelas células de Schwann (cuja membrana celular envolve o axônio em múltiplas camadas, contendo a substância lipídica esfingomielina (excelente isolante elétrico – reduz fluxo iônico)), está a bainha de mielina. Na junção entre duas células de Schwann sucessivas, ao longo do axônio, existe área não isolada, denominada nodo de Ranvier.
Mesmo que quase nenhum íon possa fluir através das grossas bainhas de mielina dos nervos mielinizados, eles podem passar com facilidade através desses nodos. Assim, potenciais de ação só ocorrem em nodos de Ranvier e, são propagados de nodo para nodo (excitação sucessiva), numa condução saltatória (impulsos nervosos saltam ao longo da fibra nervosa). Importância da condução saltatória:
· Aumenta velocidade de transmissão nervosa nas fibras mielinizadas por 5 a 50x.
· Conserva energia para o axônio, já que só os nodos despolarizam, requerendo metabolismo menos intenso para restabelecer as diferenças de concentração de sódio e potássio através da membrana (pela Bomba Na+K+).
CONTRAÇÃO DO MÚSCULO ESQUELÉTICO (ação voluntária)
Célula Muscular – Fibra muscular
Citoplasma – Sarcoplasma
Retículo Endoplasmático – Retículo Sarcoplasmático
Sarcômero: Segmento da miofibrila situado entre dois discos Z sucessivos. É a unidade mínima de contração muscular. 
Isotrópica à luz polarizada. Contêm filamentos de actina, apenas.
Anisotrópicas à luz polarizada. Contêm filamentos de miosina e as extremidades dos filamentos de actina.
Disco Z conecta as miofibrilas umas às outras, por toda fibra muscular.
As faixas dão ao músculo a aparência estriada.
Sarcolema: Membrana celular da fibra muscular (revestimento de fina camada de material polissacarídeo contendo muitas fibrilas colágenas delgadas). Em cada extremidade da fibra muscular, a camada superficial do sarcolema funde-se com uma fibra do tendão que, por sua vez, se agrupa em feixes e se inserem nos ossos.
Sarcômero Titina: Proteínas filamentares flexível que ligam os filamentos de miosina ao Disco Z, ancorando-os. Sua extremidade elástica atua como mola que varia seu comprimento conforme o sarcômero contrai e relaxa.
Os espaços entre as miofibrilas das fibras são preenchidos com sarcoplasma contendo grande quantidade de potássio, magnésio e fosfato, além de múltiplas enzimas proteicas. Também está presente nessas substâncias dezenas de mitocôndrias que fornecem ATP para contração.
No sarcoplasma, circundando as miofibrilas também existem retículos sarcoplasmáticos, extremamente importantes para o controle da contração.
MIOSINA
Miosina:
· Cadeias leves: Fazem parte da cabeça da miosina e ajudam a regular seu funcionamento durante a contração muscular;
· Não existem pontes cruzadas bem no centro do filamento de miosina;
· A cabeça da miosina tem função de enzima ATPase para energizar o processo de contração.
Actina:
· Actina-F: Filamento duplo de duas proteínas que se enroscam em hélice;
· Locais ativos: Moléculas de actina G presentes de forma alternada no filamento de actina F, que fazem a ligação com as pontes cruzadas da miosina através da molécula intermediária de ADP para produzir a contração muscular.
· Tropomiosina: Moléculas de proteína que estão espiraladas nos sulcos da dupla hélice da actina F. Durante o período de repouso, as moléculas de tropomiosina recobrem os locais ativos de filamento de actina, de forma a impedir que ocorra atração entre os filamentos de actina e miosina para produzir a contração.
· Troponina: Molécula de três subunidades proteicas:
- Subunidade I: afinidade com actina
- Subunidade T: afinidade com a tropomiosina
- Subunidade C: afinidade com íons cálcio (desencadeia o processo de contração).
Caudas agrupadas
Braço + cabeça
ACTINA
Mecanismo Geral da Contração do Músculo Esquelético:
1. Os potenciais de ação cursam pelo nervo motoraté suas terminações nas fibras musculares;
2. Em cada terminação, o nervo secreta pequena quantidade do neurotransmissor acetilcolina (na junção neuromuscular), que carreia sinais entre células na sinapse. ;
3. A acetilcolina liberada da célula pré-sináptica liga-se aos receptores na membrana da célula (fibra muscular) pós-sináptica, onde age abrindo os canais iônicos controlados por ligante. 
4. A abertura dos canais regulados pela acetilcolina permite a difusão de grande quantidade de íons sódio para o lado interno da membrana das fibras musculares. Isso causa despolarização local (potencial da placa motora) que, por sua vez, produz a abertura de canais de sódio dependentes de voltagem, o que desencadeia o potencial de ação na membrana;
5. O potencial de ação se propaga por toda a membrana da fibra muscular da mesma forma que cursa pela membrana das fibras nervosas;
6. Grande parte da eletricidade do potencial de ação flui pelo centro da fibra muscular através dos túbulos transversais (túbulos T) e causa a abertura dos canais de Ca2+ controlados por voltagem (a variação do potencial é detectada por receptores de di-idropiridina (DHP) presentes num canal de rianodina (RyR)), liberando esses íons armazenados no retículo sarcoplasmático para o sarcoplasma;
7. Antes do início da contração, as pontes cruzadas da miosina se ligam ao ATP. A atividade ATPase das cabeças de miosina imediatamente cliva o ATP, mas deixa o ADP e o íon fosfato como produtos dessa clivagem ainda ligados à cabeça. Nessa etapa, a conformação é tal que a cabeça se estende perpendicularmente ao filamento de actina, porém sem ligação;
8. Quando os íons cálcio liberados se ligam à troponina C, o complexo formado supostamente passa por uma alteração conformacional que traciona a molécula de tropomiosina, deslocando-a para o fundo do sulco entre os dois filamentos de actina. Isto “descobre” os locais ativos da actina, permitindo desse modo que atraiam as pontes cruzadas das cabeças da miosina;
9. A ligação entre a ponte cruzada e o local ativo do filamento de actina causa alteração conformacional da cabeça, fazendo com que se incline em direção ao braço. Essa alteração gera um movimento de força (power stroke) para puxar o filamento de actina (Teoria de “Ir para diante” (Walk-Along), cuja energia para a ativação é aquela proveniente da clivagem do ATP (Passo 7);
10. Uma vez em que a cabeça da ponte cruzada esteja inclinada, isso permite a liberação do ADP e do íon fosfato que estavam a ela ligados. Neste mesmo local, nova molécula de ATP se liga e causa o desligamento entre actina e a cabeça, a qual retorna para a sua direção estendida;
11. A nova molécula de ATP é clivada para que seja iniciado novo ciclo (situado mais adiante no filamento de actina), levando a novo movimento de força. Desse modo, o processo ocorre sucessivamente até que os filamentos de actina puxem a membrana Z contra as extremidades dos filamentos de miosina (com sobreposição dos filamentos), ou até que a carga sobre os músculos fique demasiadamente forte para que ocorra mais tração.
Efeito Fenn: Quanto maior a quantidade de trabalho realizada pelo músculo, maior a quantidade de ATP degradada; 
12. Após fração de segundo, os íons Ca2+ são bombeados de volta para o retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca2+ da membrana, onde permanecem armazenados até que novo potencial de ação muscular se inicie. Essa remoção dos íons cálcio cessa a contração das miofibrilas. Portanto, pode-se dizer que o relaxamento também é um processo ativa que necessita de ATP.
D: Músculo relaxado. Não há sobreposição dos filamentos;
C: Filamentos de actina estão sobrepostos a todas as pontes cruzadas dos filamentos de miosina, mas ainda não atingiram o seu centro.
B: Sarcômero mantém a tensão máxima e as extremidades dos filamentos de actina de lados opostos se encontram no centro do filamento de miosina.
A: Os dois discos Z do sarcômero entram em contato com as extremidades dos filamentos de miosina. As contrações prosseguem com comprimentos do sarcômero cada vez menores. As extremidades dos filamentos de miosina enrugam e a força de contração se aproxima de zero.
Observações:
· Membranas de revestimento (tecido conjuntivo – fibras reticulares com colágeno no tipo II):
- Endomísio: Reveste um conjunto de miofibrilas formando a fibra muscular.
- Perimísio: Reveste um conjunto de fibras, formando os fascículos. Sofrem invaginações e dão origem ao endomísio.
- Epimísio: Reveste um conjunto de fascículos formando o ventre muscular. Sofrem invaginações que dão origem ao perimísio. O suprimento vascular adentra o músculo através do epimísio.
· Proprioceptores musculares (enviam sinais de estiramento / contração para não ocorrer lesão no tecido muscular): 
- Fuso neuromuscular: Presente nas fibras musculares
- Órgão Tendinoso de Golgi: Presentes nos tendões
· Banda I – Faixa do sarcômero que contém apenas filamentos de actina. É dividida pelo Disco Z.
Banda H – Faixa do sarcômero que contém apenas filamentos de miosina. É dividida pela linha M.
Banda A - Faixa do sarcômero que apresenta sobreposição de miosina e actina.
Durante a contração, as bandas I e H e o sarcômero diminuem.
· A velocidade de contração do músculo fica progressivamente menor à medida que a carga aumenta;
· Uso da energia na contração muscular:
· Mecanismo Walk-Along;
· Bombeamento dos íons cálcio do sarcoplasma para o retículo sarcoplasmático quando cessa a contração;
· Bombeamento dos íons sódio e potássio, através da membrana da fibra muscular, para manter o ambiente iônico apropriado para a propagação do potencial de ação.
· Fontes de energia para a contração muscular (refosforilação do ADP para formar ATP):
· Fosfocreatina: Transporta uma ligação fosfato de alta energia que fica mais bem estabilizada ao se ligar no ADP (processo intermediado pela creatina quinase (CK)), para formar ATP. A energia é baixa para manter a contração muscular máxima por muito tempo;
· Glicólise do glicogênio previamente armazenado nas células musculares: Forma ácidos pirúvico e lático e libera energia que é utilizada para converter o ADP em ATP, com velocidade mais rápida. As reações podem ocorrer mesmo na ausência de oxigênio e a contração muscular máxima pode ser mantida por um bom tempo.
· Metabolismo oxidativo: Combina o oxigênio com os produtos finais da glicólise e com vários outros nutrientes celulares, para liberar ATP. Mais de 95% de toda a energia usada pelos músculos para a contração mantida por longo tempo são derivadas dessa fonte.
· O percentual de quantidade de energia fornecida ao músculo que pode ser convertida em trabalho, mesmo sob as melhores condições, é menor que 25% com o restante se transformando em calor (metade da energia já é perdida durante a formação do ATP). Para eficiência máxima, a contração deve ocorrer com velocidade moderada;
· Contração Isométrica: A fibra não altera o seu comprimento na contração / A força não cria movimento de carga. / Quem altera o comprimento é o sarcômero ou a fibra elástica nas extremidades dos músculos.
Contração Isotônica: A fibra altera o seu comprimento na contração / A força cria movimento de carga, mas sua tensão permanece constante.
· As características mecânicas da contração muscular são diferentes entre os diversos músculos:
· Fibras Rápidas (Músculo Branco – Tipo II): Maiores (para maior força de contração); Retículo sarcoplasmático muito extenso (rápida liberação de Ca2+ para desencadear a contração); Grande quantidade de enzimas glicolíticas (rápida liberação de energia (rápida conversão de ATP em ADP)); Suprimento de sangue menos extenso (metabolismo oxidativo tem papel secundário); Menor número de mitocôndrias e déficit de mioglobulina. Ex.: Músculo ocular.
IIA: Metabolismo moderadamente oxidativo e muito glicolítico / Média fadiga / Contração rápida;
IIB: Metabolismo Anaeróbico / Fadiga rápido / Contração rápida / Adaptada para movimentos finos e precisos.
· Fibras Lentas (Músculo Vermelho – Tipo I): Menores, inervadas por fibras nervosas também pequenas; Sistema dosvasos sanguíneos e dos capilares mais extensos (suprir oxigênio extra); Elevado número de mitocôndrias (suporte aos altos níveis de metabolismo oxidativo); Grande quantidade de mioglobulina (aumenta o transporte de oxigênio para as mitocôndrias e dá aparências mais avermelhada ao músculo); Contração lenta e difícil de fadigar. Ex.: Músculo sóleo.
· Cada motoneurôneo que sai da medula espinhal inerva múltiplas fibras musculares, e essa quantidade depende do tipo de músculo. Todas as fibras musculares inervadas por uma só fibra nervosa formam uma unidade motora. Unidades motoras distintas se contraem em suporte às outras, e não como segmentos individuais. 
Os músculos capazes de realizar movimentos mais delicados são os que possuem menor quantidade de fibras musculares por neurônio motor em suas unidades motoras. Geralmente, unidades motoras pequenas inervam as fibras musculares “vermelhas”. O contrário serve para as “brancas”.
· Contrações musculares com forças diferentes – Somação das forças (soma de abalos individuais para aumentar a intensidade da contração total):
· Somação por Fibras Múltiplas: À medida que a força do sinal enviado pelo sistema nervoso central aumenta, unidades motoras cada vez maiores começam a ser também excitadas e contrair (Princípio do Tamanho).
· Somação por Frequência: À medida que a frequência das estimulações aumenta, a força total de contração aumenta progressivamente. Quando a frequência atinge um nível crítico, as contrações sucessivas eventualmente ficam tão rápidas que se fundem, aparentando ser completamente uniformes e contínuas (tetanização).
· Efeito da escada (Treppe): Quando um músculo começa a se contrair, após longo período de repouso sua força inicial de contração pode ser tão pequena quanto metade de sua força após 10 a 50 contrações seguintes (devido à liberação contínua de mais e mais íons cálcio pelo retículo sarcoplasmático a cada potencial de ação e à falha do sarcoplasma de recaptar imediatamente esses íons).
· Tônus do músculo esquelético: Tensão que o músculo apresenta mesmo em repouso. Resulta inteiramente de baixa frequência de impulsos nervosos vindos da medula espinhal, controlados em parte por sinais transmitidos pelo cérebro e em parte por sinais originados nos fusos musculares localizados no próprio músculo.
· Fadiga muscular: Incapacidade contrátil em consequência de atividades pesadas por período prolongado. Causas: O processo metabólico das fibras musculares não consegue manter a mesma quantidade de trabalho. Redução dos sinais nervosos pela junção neuromuscular; Interrupção do fluxo sanguíneo.
· Rigidez Cadavérica (Rigor Mortis): Algumas horas após a morte, os músculos se contraem e ficam rígidos mesmo sem potenciais de ação. Isso resulta da perda de todo ATP que é necessário para a separação das pontes cruzadas dos filamentos de actina durante o processo de relaxamento. Os músculos permanecem assim até que as proteínas musculares degenerem em torno de 15 a 25h, o que provavelmente resulta da autólise causada pelas enzimas liberadas pelos lisossomos.
· Para a contração muscular persistir sem interrupção por longos intervalos, uma série de pulsos de cálcio tem de ser iniciada por série contínua de potenciais de ação repetitivos.
· O cálcio tem um papel muito importante para os seres vivos, uma de suas funções essenciais é agir na contração muscular, que depende de vários fatores para acontecer perfeitamente. Um deles é ação do PTH (Paratormônio), secretado pelas glândulas paratireoides, que estimula os osteoclastos a degradarem a matriz óssea e secretar o cálcio na corrente sanguínea quando há uma hipocalcemia. Por outro lado, quando esses níveis de cálcio se elevam no sangue (hipercalcemia), a calcitonina (hormônio secretado pelas células parafolicuares encontradas na tireoide) inibe os osteoclastos, agindo também nos rins (aumentando a excreção urinária de cálcio, fosfato, sódio, potássio, magnésio) e regulando a absorção desse íon no intestino.
· Cada célula muscular (fibra), é um sincício – conjunto de células que se fundem, perdendo parte de sua membrana, e formando uma única massa citoplasmática multinucleada (mioblastos).
· Células Satélite: Células interpostas entre membrana plasmática da célula muscular e sua lâmina externa. São responsáveis pelo crescimento muscular normal e pela regeneração (limitada) do músculo, transformando-se, após a lesão, em percursores miogênicos das células musculares (expressam o Pax7 que é um fator de transcrição), dando origem a novos mioblastos que se fundem dentro da lâmina externa, dando origem aos miotubos que formarão uma nova fibra (células indiferenciadas que podem se diferenciar).
Obs.: O retículo sarcoplasmático forma um compartimento membranoso de cisternas achatadas e canais que atuam como reservatório de íons cálcio, circundando o Sarcômero. Esses canais são as Cisternas Terminais.
•TRÍADE = 1 Túbulo T + 2 cisternas terminais (entre a banda A e a banda I).
Hipertrofia X Hiperplasia
Ao aumento da massa muscular resultante do aumento da intensidade da síntese das proteínas contráteis, gerando também aumento do número de filamentos de actina e miosina em cada fibra muscular (mais pontes cruzadas disponíveis para a produção de força em uma contração máxima) dá-se o nome de Hipertrofia muscular. Esse processo é acompanhado também pelo aumento simultâneo do sistema enzimático que fornece energia. Não há aumento do número de fibras, mas sim do seu volume (mais sarcômeros).
Quando um músculo fica sem uso por muitas semanas, a intensidade de degradação das proteínas contráteis é muito mais rápida do que a intensidade de sua reposição. Disso resulta a atrofia muscular. A via ubiquitina-proteasoma é responsável pela degradação. Proteasomas: complexo proteico que desfaz ligações peptídicas. Ubiquitina: Proteína respiratória que marca as células que serão destinadas à destruição pelos proteasomas.
Quando um músculo é privado de seu suprimento nervoso, deixa de receber os sinais contráteis necessários para manter suas dimensões normais. Como resultado, ocorre um processo de atrofia por desnervação. No seu estágio final, a maioria das fibras musculares é destruída e substituída por tecido fibroso e gorduroso, as quais tem tendência de continuar a se encurtar por vários meses (processo de contratura). As fibras que ainda persistem têm pouca ou nenhuma propriedade contrátil ou capacidade regenerativa das miofibrilas caso o nervo cresça novamente.
Um dos problemas mais importantes da fisioterapia consiste em evitar que os músculos em atrofia venham a desenvolver contraturas debilitantes ou deformantes, por meio de exercícios diários de alongamento dos músculos para mantê-los estirados.
Quando algumas, porém não todas as fibras nervosas do músculo são destruídas, como ocorre usualmente nos casos de poliomielite, as fibras nervosas remanescentes se ramificam para formar novos axônios, que vão inervar muitas das fibras musculares paralisadas. Esse tipo de reação forma unidades macromotoras (Nº fibras musculares/motoneurônio >>> normal). Isso reduz a eficiência e a finura do controle que a pessoa tem sobre seus músculos, mas permite que voltem a ter possibilidade de variar sua força.
Ao aumento da massa muscular resultante do aumento (em condições fisiológicas, limitado) do número de fibras musculares, dá-se o nome de Hiperplasia muscular. Tanto a hiperplasia quanto a hipertrofia dependem de células satélite.
Etapas da Contração
COMUNICAÇÃO CÉLULA A CÉLULA NO SISTEMA NERVOSO: 
1) Sinapses elétricas: Transmitem um sinal elétrico, ou corrente, diretamente do citoplasma de uma célula para outra através de poros presentes nas proteínas das junções comunicantes. A informação pode fluir em ambas as direções em quase todas as junções comunicantes, porém, em alguns casos, a corrente pode fluir em apenas uma direção (uma sinapse retificadora). A principal vantagem das sinapses elétricas é a condução rápida e bidirecional dos sinais célula a célulapara sincronizar as atividades de uma rede celular. As junções comunicantes também permitem que as moléculas sinalizadoras químicas se difundam entre células vizinhas. 
2) Sinapses químicas: Compõem a maior parte das sinapses no sistema nervoso. Utilizam moléculas neurócrinas para transportar a informação de uma célula à outra. Nas sinapses químicas, o sinal elétrico da célula pré-sináptica é convertido em um sinal neurócrino, que atravessa a fenda sináptica e se liga a um receptor na sua célula-alvo.
TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR (SINAPSES QUÍMICAS):
Placa motora: Complexo de terminais nervosos ramificados que se invaginam na superfície extracelular da fibra muscular.
Goteira ou Canaleta sináptica: membrana invaginada da fibra muscular.
Fendas subneurais: aumentam a área superficial na qual o transmissor sináptico pode agir.
No terminal axonal há muitas mitocôndrias que fornecem ATP para síntese de neutransmissor no retículo endoplasmático (ou no citoplasma, dependendo do tipo), o qual, posteriormente, é absorvido por pequenas vesículas sinápticas previamente formadas no Complexo de Golgi. 
Essas vesículas devem ser transportadas do corpo do neurônio até o terminal do axônio para liberação do neurotransmissor. Para isso, a movimentação é realizada ao longo dos microtúbulos presentes no citoesqueleto por proteínas motoras que usam a energia do ATP (fazem o transporte de organelas pela célula). A cinesina faz o transporte da vesícula da extremidade (–) para (+) do microtúbulo – anterógrado (para liberação do neurotransmissor produzido). A dineína faz o transporte da vesícula no sentido (+) para (–) do microtúbulo – retrógrado (para sua regeneração).
Quando o potencial de ação se propaga para o terminal axônico, os canais de Ca2+ controlados por voltagem se abrem e permitem um influxo desses íons, os quais interagem com a proteína sinaptotagmina presentes na vesícula sináptica. Essa interação é responsável por ativar a proteína SNAP-25, que tem como função promover a junção da T-SNARE (presente na membrana do terminal axônico) com a V-SNARE (presente nas vesículas de neurotransmissores). Assim, essa junção entre as duas proteínas, mediada pela SNAP-25, é responsável pela fusão das vesículas com a membrana neural seguida da liberação do neurotransmissor por exocitose para a fenda sináptica. 
Os receptores de acetilcolina, p.ex., penetram por toda a extensão da membrana e formam o canal tubular. O canal mantém-se fechado até que duas moléculas desse neurotransmissor se liguem às suas subunidades proteicas. Íons Na+, K+ e Ca2+ se movimentam facilmente pela abertura (principalmente Na+, já que está em maior concentração e tem sua migração favorecida pelo potencial negativo do lado intracelular da membrana). Isso provoca alteração do potencial local positiva (potencial da placa motora), que pode iniciar um potencial de ação.
As vesículas sinápticas vazias são recolhidas da membrana plasmática pré-sináptica em vesículas cobertas por clatrina (em regiões distantes das zonas ativas, para prevenir um grande aumento da área de superfície da membrana), transportadas pelas dineínas através dos microtúbulos (sentido retrógrado) e fusionadas com endossomos jovens. A partir daí, são regeneradas diretamente do endossomo, acumulam novos suprimentos de neurotransmissores e são recicladas para a membrana plasmática, ficando disponíveis para o próximo ciclo de transmissão sináptica.
A ligação do neurotransmissor com uma proteína é reversível e atinge um estado de equilíbrio, com uma razão constante entre neurotransmissor ligado e não ligado. Se o neurotransmissor não ligado é removido da sinapse, os receptores liberam o neurotransmissor ligado, finalizando a sua atividade. 
O tempo reduzido em que a acetilcolina permanece no espaço sináptico é normalmente suficiente para excitar a fibra muscular. Contudo, ela é removida rapidamente – para evitar a reexcitação continuada do músculo, depois que a fibra muscular se recuperou do seu potencial de ação inicial. A remoção de neurotransmissores não ligados da fenda sináptica pode ser realizada de dois modos: 
· Algumas moléculas neurotransmissoras simplesmente se difundem para longe do espaço sináptico, separando-se dos seus receptores. 
· Outros neurotransmissores são inativados por enzimas na fenda sináptica. Seus componentes podem ser reciclados para reabastecer vesículas sinápticas vazias. A acetilcolina, p.ex., é clivada pela enzima acetilcolinesterase (em íon acetato e em colina) que fica ligada principalmente à camada esponjosa do tecido conjuntivo fino que preenche o espaço sináptico. A colina é reabsorvida. 
· Fadiga da junção neuromuscular: ocorre quando a fibra nervosa é estimulada com alta frequência, o que resulta na redução da quantidade de vesículas de acetilcolina.
· Causas graves de baixa amplitude do potencial de placa motora:
· Envenenamento da fibra muscular com curare – Fármaco que bloqueia o efeito controlador da acetilcolina sobre os canais colinérgicos competindo pelos receptores.
· Algumas neurotoxinas, como toxinas botulínicas e tetânicas, bloqueiam a liberação de neurotransmissores inibindo proteína específica (SNAP-25) do mecanismo de exocitose da célula.
Fármacos que estimulam a fibra muscular por ação semelhante à da acetilcolina:
Metacolina, Carbavol, nicotina. A diferença desses fármacos está no fato que eles não são destruídos pela acetilcolinesterase, provocando espasmos musculares.
Fármacos que estimulam a junção neuromuscular, inativando a acetilcolinesterase (anticolinesterásicos):
Neostigmina, Fisostigmina, fluorofosfato de di-isopropil. Provoca acúmulo de acetilcolina e estímulos (espasmos) repetidamente.
Fármacos que bloqueiam a transmissão na junção neuromuscular:
Curariformes (D-tubocurarina, p.ex.). Bloqueiam a ação da acetilcolina nos receptores da fibra muscular e, consequentemente, o potencial de ação.
Miastenia Grave
Anticorpos atacam receptores de acetilcolina na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular. Potenciais de placa motora não evoluem para potencial de ação. Se a doença for intensa o suficiente, o paciente morre de paralisia – em particular, paralisia dos músculos respiratórios.
SUBSTÂNCIAS NEURÓCRINAS:
A composição química neurócrina é variada, e essas moléculas podem funcionar como neurotransmissores, neuromoduladores ou neuro-hormônios. Os neurotransmissores e os neuromoduladores atuam como sinais parácrinos, com as suas células-alvo localizadas perto do neurônio que as secreta. Em contrapartida, os neuro-hormônios são secretados no sangue e distribuídos pelo organismo. A distinção entre um neurotransmissor e um neuromodulador depende de a qual receptor a molécula química se liga, tendo em vista que várias substâncias neurócrinas conseguem realizar ambos os papéis. Em geral, se uma molécula atua principalmente em uma sinapse e gera uma resposta rápida, ela é chamada de neurotransmissor, mesmo ela também atuando como um neuromodulador. Os neuromoduladores agem tanto em áreas sinápticas quanto em áreas não sinápticas e produzem ação mais lenta. Alguns neuromoduladores também agem nas células que os secretam, tornando-os tanto sinais autócrinos quanto sinais parácrinos.
 Receptores neurócrinos 
Os receptores neurócrinos encontrados nas sinapses químicas podem ser divididos em duas categorias: receptores de canal, que são canais iônios dependentes de ligante, e receptores acoplados à proteína G (RPG). 
- Os receptores de canais medeiam a reposta rápida, alterando o fluxo de íons através da membrana, por isso eles são chamados de receptores ionotrópicos. Nesses receptores, o sítio de ligação do neutrotransmissor e o canal iônico são componentes da mesma proteína.
- Os receptores acoplados à proteína G medeiam uma resposta mais lenta, pois é necessária uma transdução do sinal mediada por um sistema de segundos mensageiros. Os RPGs para os neuromoduladores são descritos como receptores metabotrópicos. Eles possuem um sítiode ligação extracelular para um determinado neurotransmissor e um intracelular para ligar uma proteína G. Após serem ativados, geram uma cascata que culmina na ativação de um canal iônico (sítio de ligação do neurotransmissor e o canal iônico são componentes de proteínas diferentes).
Todos os neurotransmissores, exceto o óxido nítrico, ligam-se a tipos específicos de receptores. Cada tipo de receptor pode ter múltiplos subtipos, permitindo que um neurotransmissor tenha efeitos diferentes em tecidos diferentes (excitatório ou inibitório). 
NEUROTRANSMISSORES:
São os mediadores da sinalização química entre os neurônios. Estão presentes no terminal pré-sináptico e a célula é capaz de sintetizá-los. São liberados durante a despolarização do terminal. Possuem receptores específicos na membrana pós-sináptica. Tipos:
1) Moléculas pequenas (Clássicos):
a) Acetilcolina (ACh): Possui uma classificação química específica e é sintetizada a partir da colina e da acetil-coenzima A (acetil-CoA). A colina é uma molécula pequena também encontrada em fosfolipídeos de membrana. A síntese de ACh a partir desses dois precursores é realizada em uma reação enzimática simples, que ocorre no terminal axonal. Os neurônios que secretam ACh e os receptores que se ligam à ACh são descritos como colinérgicos. Os receptores colinérgicos possuem dois subtipos principais: 
· Nicotínicos (assim denominados porque a nicotina é um agonista): São encontrados no músculo esquelético, na divisão autônoma do SNP e no SNC. São canais de cátions monovalentes, pelos quais tanto Na+ quanto K+ atravessam. 
· Muscarínicos: Possuem cinco subtipos relacionados. Todos são receptores acoplados à proteína G ligados a sistemas de segundos mensageiros. A resposta do tecido à ativação dos receptores muscarínicos varia conforme o subtipo do receptor. Esses receptores estão presentes no SNC e em células-alvo da divisão autônoma do SNP. 
b) Aminas biogênicas: 
São todos ativos no SNC. Causam alteração no nível de consciência, atenção e humor e nas funções homeostáticas. A serotonina é derivada do aminoácido triptofano. A histamina, sintetizada a partir da histidina, possuiu um papel nas respostas alérgicas, além de atuar como um neurotransmissor. O aminoácido tirosina é convertido em dopamina, noradrenalina e adrenalina (tipos de catecolaminas). 
A noradrenalina é o principal neurotransmissor da divisão simpática autônoma do SNP. Os neurônios que secretam a noradrenalina são denominados neurônios adrenérgicos ou noradrenérgicos. Os receptores adrenérgicos são divididos em duas classes: (alfa) e (beta), cada uma com vários subtipos. Como os receptores muscarínicos, os receptores adrenérgicos são acoplados à proteína G. Cada subtipo dos receptores adrenérgicos atua por meio de diferentes cascatas de segundos mensageiros. 
c) Aminoácidos: 
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, parecendo ter um papel crítico na memória e cognição, mas a sua permanência por longo período na fenda sináptica induz a morte celular. Já o aspartato é um neurotransmissor excitatório apenas em algumas regiões do cérebro. Os neurotransmissores excitatórios despolarizam as suas células-alvo, geralmente abrindo canais iônicos que permitem a entrada de íons positivos na célula. O principal neurotransmissor inibidor no encéfalo é o ácido gama-aminobutírico (GABA – produzido a partir do glutamato). Os neurotransmissores inibidores hiperpolarizam as suas células-alvo, abrindo canais de Cl- ou de K+ e permitindo a entrada de cloreto ou saída de potássio da célula. 
O glutamato também age como um neuromodulador. A ação do glutamato em uma sinapse em particular depende dos tipos de receptores presentes na célula-alvo. Os receptores glutamatérgicos podem ser metabotrópicos ou ionotrópicos. Os receptores AMPA são ionotrópicos. Há também os receptores NMDA. 
Existem dois tipos de receptores para o GABA: o GABA-alfa (ionotrópico) e o GABA-beta (metabotrópico).
d) Purinas: 
A adenosina, a adenosina monofosfato (AMP) e a adenosina trifosfato (ATP) podem atuar como neurotransmissores. Essas moléculas, conhecidas coletivamente como purinas, ligam-se a receptores purinérgicos no SNC ou SNP e a outros tecidos excitáveis, como o coração. Todas as purinas se ligam a receptores metabotrópicos.
2) Peptídeos: 
O sistema nervoso secreta uma grande variedade de peptídeos que atuam como neurotransmissores e neuromoduladores, além de funcionar como neuro-hormônios. Entre esses peptídeos existe a substância P, envolvida em algumas vias da dor, e os peptídeos opióides (encefalina e endorfinas), substâncias que medeiam o alívio da dor, ou analgesia (se ligam a receptores metabotrópicos). Os peptídeos que agem tanto como neuro-hormônios quanto como neurotransmissores incluem a colecistocinina (CCK), a arginina vasopressina (AVP) e o peptídeo natriurético atrial (ANP). Não são liberados com estímulos de baixa frequência. Atuam por longo tempo. Muitos peptídeos neurotransmissores são cossecretados com outros neurotransmissores.
3) Gases: 
Um dos neurotransmissores mais interessantes é o óxido nítrico (NO), um gás instável sintetizado a partir do oxigênio e do aminoácido l-arginina. O óxido nítrico quando atua como neurotransmissor se difunde livremente para a célula-alvo, em vez de ligar-se a um receptor na membrana. Uma vez dentro da célula-alvo, liga-se a proteínas-alvo. Ele também é liberado de outras células que não os neurônios e, muitas vezes, age como uma substância parácrina. Não é armazenado em vesículas sinápticas e nem liberado por exocitose. Não existem mecanismos de receptação e não passa por degradação enzimática. Atuam como inibidores do sistema nervoso entérico e do músculo liso gastrointestinal. 
Estudos recentes sugerem que o monóxido de carbono (CO) e o sulfito de hidrogênio (H2S), ambos conhecidos como gases tóxicos, são produzidos pelo organismo em pequenas quantidades para serem também utilizados como neurotransmissores. 
EFEITOS DAS DROGAS SOBRE OS NEUROTRANSMISSORES 
1) Álcool
Danos do Álcool ao Cérebro:
· Dificuldades em andar, visão borrada, fala arrastada, tempo de resposta retardado e danos à memória. 
· Transtorno Amnésico Alcoólico
O uso de álcool pode produzir danos detectáveis à memória após apenas algumas doses e à medida que o consumo aumenta, também aumentam os danos ao cérebro. Altas quantidades de álcool, especialmente quando consumidas de maneira rápida e com o estômago vazio, podem produzir um “branco” ou um intervalo de tempo no qual o indivíduo intoxicado não consegue recordar detalhes de eventos ou até mesmo eventos inteiros. Os estudos sugerem que as mulheres são mais susceptíveis do que os homens para vivenciar esses efeitos adversos sob mesmas doses de álcool. 
O etanol é uma substância depressora do SNC e afeta diversos neurotransmissores no cerébro, entre eles:
a) GABA
O receptor estimulado pelo álcool é o GABA-alfa. O resultado é um efeito ainda mais inibitório no cérebro, levando ao relaxamento e sedação do organismo. Diversas partes do cérebro são afetadas pelo efeito sedativo do álcool, tais como aquelas responsáveis pelo movimento, memória, julgamento e respiração.
Evidências científicas sugerem que o álcool inicialmente potencializa os efeitos do GABA, aumentando os efeitos inibitórios, porém, com o passar do tempo, o uso crônico do álcool reduz o número de receptores GABA por um processo de down regulation o que explicaria o efeito de tolerância ao álcool, ou seja, o fato dos indivíduos necessitarem de doses maiores de álcool para obter os mesmos sintomas anteriormente obtidos com doses menores.
Os sintomas de abstinência podem ser explicados pela perda dos efeitos inibitórios, combinado com a deficiência de receptores GABA. A interação entre o etanol e o receptor para o GABA foi melhor estabelecida a partir de estudos que demonstraram haver redução de sintomas da síndrome de abstinência alcoólica pelo uso de substâncias que aumentam a atividade do GABA, como os inibidores de sua recaptação e os benzodiazepínicos, mostrando a possibilidadedo sistema GABAérgico ter efeito na fisiopatologia do alcoolismo humano.
Portanto, o álcool aumenta o estímulo do PIPS e estimula o GABA. É um agonista do GABA (neurotransmissor inibitório, depressor do SNC, favorável à hiperpolarização e à hipoestimulação do sistema nervoso).
b) Glutamato
O álcool também altera a ação sináptica do glutamato no cérebro, reduzindo a neurotransmissão glutaminérgica excitatória. Devido aos efeitos inibitórios sobre o glutamato, o consumo crônico do álcool leva a um aumento dos receptores glutamatérgicos no hipocampo que é uma área importante para a memória e envolvida em crises convulsivas. Durante a abstinência alcoólica*, os receptores de glutamato, que estavam habituados com a presença contínua do álcool, ficam hiperativos, podendo desencadear de crises convulsivas a acidentes vasculares cerebrais.
*Síndrome de abstinência - Inicia-se horas após a interrupção ou diminuição do consumo. Os tremores de extremidade e lábios são os mais comuns, associados a náuseas, vômitos, sudorese, ansiedade e irritabilidade. Casos mais graves evoluem para convulsões e estados confusos, com desorientação temporal e espacial, falsos reconhecimentos e alucinações auditivas, visuais e táteis (delirium tremens).
Portanto, o álcool diminui o estímulo de PEPS e inibe o glutamato. É um antagonista do Glutamato.
c) Outros neurotransmissores
O Álcool estimula diretamente a liberação de outros neurotransmissores como a serotonina e endorfinas que parecem contribuir para os sintomas de bem-estar presentes na intoxicação alcoólica. Mudanças em outros neurotransmissores foram menos observadas.
2) COCAÍNA
A cocaína se liga aos canais recicladores (sítios transportadores) de dopamina presentes na membrana pré-sináptica, provocando a sua obstrução. Com isso, não há receptação e degradação desse neurotransmissor, proporcionando seu acúmulo na fenda sináptica e, consequentemente, alta excitabilidade do sistema nervoso.
Obs.: A dopamina é um neurotransmissor que atua especialmente no controle dos movimentos, memória e sensação de prazer e felicidade.
3) LSD
Liga-se aos diferentes tipos de receptores de serotonina. Ele interage com os receptores, mas não necessariamente da mesma forma. Às vezes o LSD os inibe e às vezes os excita. Essa é a razão pela qual essa droga tem um complexo efeito sensorial. Ela atua numa região particular do cérebro conhecida como lócus coeruleus (LC). Um simples neurônio do LC pode se ramificar para diferentes áreas do cérebro. Por isso a pessoa pode ter visões alucinógenas ou apresentar respostas alteradas a estímulos.
4) Metanfetamina
A metanfetamina atravessa a membrana pré-sináptica de um neurônio através dos canais recicladores (sítios transportadores). Uma vez dentro do neurônio, essa droga consegue adentrar as vesículas sinápticas de dopamina, forçando a saída dessas últimas. O aumento da concentração de dopamina no plasma axonal promove uma ação reversa, forçando o seu bombeamento para fora da célula neural (para fenda sináptica). Consequentemente, a dopamina irá se ligar aos receptores da membrana pós-sináptica e provocar a excitação do sistema nervoso.
MÚSCULOS ESTRIADO ESQUELÉTICO X MÚSCULO LISO
O músculo estriado esquelético é formado por feixes de células cilíndricas alongadas e multinucleadas que apresentam estriações. Os numerosos núcleos da célula muscular esquelética se localizam na periferia das fibras, imediatamente abaixo da membrana plasmática (sarcolema), o que ajuda a diferenciar o músculo estriado esquelético do cardíaco.
Já o músculo liso possui células fusiformes (alongadas e com extremidades afiladas) e com núcleos únicos, centrais e alongados. Não possui estrias. Apresenta filamentos finos e espessos compondo o aparelho contrátil:
a) Filamentos finos: actina, caldesmona, calponina, isomorfa de tropomiosina (não há troponina);
b) Filamentos espessos: miosina específica de músculo liso
Contração é lenta, fraca, involuntária e descontínua. As fibras são ligadas por junções comunicantes revestidas por lâminas basais, unidas por rede de fibras reticulares, inervadas por nervos simpáticos e parassimpáticos e a contração pode ser iniciada por hormônios. Apresenta RER e Colmplexo de Golgi bem desenvolvidos. Sintetizam colágeno (tipo III – fibras reticulares), proteoglicanos, elastina e glicoproteínas. 
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