1.Reações de Hipersensibilidade

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Reações de Hipersensibilidade
São chamadas de alergias, embora a alergia clássica seja a reação de hipersensibilidade do tipo 1
São reações exacerbadas do sistema imune contra antígenos inócuos (não infecciosos), que causam destruição tecidual e, em determinados casos, doenças agudas ou crônicas
Algumas reações de hipersensibilidade são contra antígenos infecciosos
Tipo 1 -> hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgE (2-30min. Tempo entre a exposição ao antígeno e a formação do dano). É a alergia clássica
Tipo 2 -> hipersensibilidade por mecanismos citotóxicos mediados por anticorpos IgM e IgG (tempo variável: 1-24h)
Tipo 3 -> hipersensibilidade mediada por imunocomplexos. Anticorpo: IgG (tempo variável: 1-24h)
Tipo 4 -> hipersensibilidade mediada por células (24-72h). Também é chamada de hipersensibilidade tardia. Acontece no teste de PPD
Reações de hipersensibilidade são mediadas pelo sistema imune adaptativo. O sistema imune inato pode ser aquele que vai efetuar o dano, mas o agente inicial é sempre parte do adaptativo
Hipersensibilidade do tipo 1
Os antígenos que causam este tipo de hipersensibilidade são antígenos solúveis
Principal célula efetora (aquela que causa o dano) -> mastócitos, através do cross-linking de IgE. A IgE na superfície do mastócito causa a sua degranulação, o que desencadeia os sintomas e manifestações clínicas da alergia
Exemplos: rinite alérgica, eczema tópico, reações anafiláticas e alergia alimentar
Toda hipersensibilidade sempre tem 2 fases, que nem sempre são claramente observadas
A primeira fase é a de sensibilização. O indivíduo precisa entrar em contato com o antígeno em uma determinada configuração imunológica que permita que ele desenvolva a alergia
A partir daí, na próxima vez que a pessoa entrar em contato com o mesmo antígeno, ela desenvolverá a hipersensibilidade
O antígeno, nesta hipersensibilidade, pode ser chamado de alérgeno
O alérgeno é o antígeno que induz produção de IgE
Eosinófilos e basófilos participam também
Fase de sensibilização
O antígeno precisa entrar em contato com uma célula dendrítica em uma determinada configuração que induza essa célula dendrítica a induzir um linfócito T que seja específico para o alérgeno 
O pré-requisito para que uma célula Tvirgem se transforme numa célula Th2, em questão de força e quantidade do 1º e 2º sinais, é menor do que os que as células Th1 e Th17 necessitam
As características de entrada destes alérgenos induzem uma resposta inflamatória baixa, fazendo com que a célula dendrítica assuma uma conformação com baixo nível de coestímulo e induza linfócitos Th2
Os alérgenos são peptídeos, com alta capacidade de solubilização (importante para que o alérgeno se difunda para o interstício), carregados por partículas secas (importante para a entrada por via respiratória) e com atividade enzimática (permite que eles desestabilizem as junções ocludentes entre as células endoteliais)
Ex: papaína, subtilisina e Derp1
Como não tem dano, não tem comprometimento de barreira epitelial. Então, não tem translocação das bactérias da pele para dentro do organismo, assim não há estímulo infeccioso. Não tem PAMP nem DAMP, então a resposta inata não age.
A célula dendrítica que reconhece este alérgeno vai para o órgão linfoide secundário com uma baixa quantidade de coestímulo. Nessa configuração, ela pode induzir tanto uma célula Th2 quanto uma Treg. Isso acontece porque nós somos tolerantes a grande parte dessas pequenas proteínas
O momento da sensibilização não é um momento imunológico que aconteça com frequência. Mas quando acontece, há a geração de células Th2 que produzem citocinas IL-4, IL-5 e IL-13
Hipersensibilidade envolve uma desregulação dos mecanismos básicos do sistema imune: a célula dendrítica naquela situação não deveria migrar para o órgão linfoide secundário
Com a produção de IL4, IL-5 e IL-13, o linfócito B pode fazer a mudança de classe para IgE. Por conta da IL-4, pode haver a mudança de classe também para IgA
Para ativar o linfócito B, precisa haver um linfócito T cognato
Camundongos sem Th1 e TH17 são alérgicos a todos os antígenos proteicos que eles entram em contato
A Derp1 é a principal molécula envolvida com a alergia a poeira. Na fase de sensibilização, a Derp1 é capaz de desestruturar as junções ocludentes, fazendo com que elas possam passar pela camada de células epiteliais nas vias respiratórias. Elas chegam na lamina própria e difundem. Assim elas entram em contato com as células dentríticas que irão endocitar a proteína e clivar em pedacinhos, apresentando via MHC. No órgão linfoide secundário essas células dendríticas irão ativar células Tvirgens. Se o linfócito se diferenciar em Th2, ao interagir com um linfócito B cognato, irá estimular a produção de IgE (específica contra Derp1). Esse linfócito B irá originar uma célula efetora produtora de IgE e uma célula de memória (por isso que as alergias não tem cura). O plasmócito produtor de IgE vai para a medula óssea, secreta IgE, que, ao encontrar com o mastócito, é quelada (mastócitos possuem receptores com altíssima afinidade por esta imunoglobulina). O mastócito remove toda a IgE da circulação e migra para o epitélio.
Em pessoas não alérgicas a concentração de IgE sanguínea é muito baixa
Estes mastócitos ficam no tecido com a IgE específica para Derp1. Quando o indivíduo entrar em contato com esta molécula de novo o processo irá se repetir, quando ela se difundir para o interstício, será reconhecia pelos mastócitos, o que vai gerar um cross-linking dos receptores que reconhecem a porção Fc dos anticorpos IgE. Este cross-linking é suficiente para induzir a degranulação do mastócito
Este é o motivo pelo qual a hipersensibilidade do tipo 1 é imediata. O mastócito tem grânulos que contem pré-formadas todas as moléculas necessárias para a indução de uma resposta inflamatória
Pessoas que estão propensas a ter alergias são pessoas atópicas
Fatores genéticos -> MHC. Presença de alelos de HLA específicos (que sejam mais ou menos capazes de se ligar a peptídeos provenientes de alérgenos)
Pessoas que tem alergias a metais possuem um HLA raro que é capaz de apresentar proteínas complexadas com metais
Polimorfismos do receptor que os mastócitos têm que tem alta afinidade por IgE. Polimorfismos positivos pioram a possibilidade da pessoa desenvolver alergia
Polimorfismos na IL-4 ou na família dos genes das citocinas do tipo 2
Polimorfismo de CD14 (receptor acessório ao Toll-4 para o reconhecimento de LPS). Pessoas com polimorfismo negativo tem menor capacidade de desenvolver respostas inflamatórias, então, tem mais capacidade de desenvolver alergia
Fatores ambientais
Exposição ao alérgeno
Ter poucos irmãos e higiene excessiva
Teoria da higiene -> nos países desenvolvidos as doenças infecciosas foram praticamente eliminadas ao longo dos últimos anos. Mas, a incidência de alergia aumentou muito. Chegou-se à conclusão se que no período da maturação do sistema imune (até os 7 anos de idade), criar as crianças num ambiente com higiene excessiva, gere sistemas imunes mais susceptíveis ao desenvolvimento de alergias. Por conta de uma maior dificuldade da indução de célula Th1 e Th17, maior dificuldade de as células dendríticas maturarem e maior circulação de células dendríticas não ativadas em órgãos linfoides secundários
Recitas de antibióticos nos primeiros 2 anos de vida 
Vacinação (alergia a vacina)
Esses 2 fatores vão contribuir para o momento imunológico necessário a fase de sensibilização
Defeitos nos órgãos alvos (trato respiratório superior, epitélios e intestino)
Gatilhos (fontes de alérgenos) -> infecções virais, exposição a alérgenos clássicos, tabagismo e poluição 
Mecanismos efetores
Os mastócitos são residentes de mucosas e epitélios, principalmente em volta de capilares ou vênulas pós capilares
Na reexposição ao alérgeno ocorre o cross-linking de IgE e o mastócito degranula
Além do mastócito ter grânulos pré-formados que sejam capazes de iniciar a cascata de inflamação, eles sãouma das únicas células capazes de produzir e estocar aminas vasoativas (histamina, principalmente)
A histamina desencadeia o processo inflamatório. Ela é capaz de ativar todas as células que compõe o processo de inflamação, sejam elas hematopoiéticas ou não
Os receptores de histamina são receptores de quimiocinas (induz quimiotaxia)
Mastócitos sofrem ativação autócrina por meio desses receptores
Vasodilatação, produção de citocinas, permeabilidade vascular, migração celular e a ativação celular são induzidos por histamina
A resposta inicial inflamatória alérgica é induzida pela histamina
O cross-linking de IgE é um evento pontual. Essa resposta inflamatória só é sustentada pelo contato constante com o alérgeno. A quantidade de alérgeno é fundamental para a extensão do dano. 
Na alergia alimentar, o bolo permanece no organismo por um tempo elevado. Os primeiros sintomas são náuseas e vômitos. Se o bolo chegar nas regiões mais absortivas do TGI, o alérgeno pode cair na circulação sanguínea e causar choque anafilático. Médico deve avaliar se a pessoa ainda está com o alérgeno no organismo
2 maneiras de ser ter choque anafilático: através do TGI e pela inoculação do alérgeno na circulação sanguínea
Eosinófilos também tem o receptor de altíssima afinidade para IgE e também podem sofrer o cross-linking, degranular e secretar histamina. Mas eles têm menos grânulos e os mesmos são menores. Então são menos relevantes. A IL-5 induz eosinofilia. As pessoas alérgicas têm como característica a eosinofilia (1% no sangue de pessoas não alérgicas). O contato com o alérgeno mantém a resposta Th2 e a IL-5 alta no sangue. Tem mais eosinófilos nos tecidos de pessoas alérgicas do que mastócitos
Basófilos também são capazes de fazer tudo isso
3 principais sítios onde a hipersensibilidade do tipo 1 acontece: TGI (diarreia e vômito, mecanismos importantes para controlar a quantidade de alérgenos), vias respiratórias superiores e olhos (congestão e bloqueio pelo aumento da produção de muco) e circulação sanguínea (veias) (hipotensão, ativação do endotélio de maneira sistêmica-> aumento do calibre dos vasos e da permeabilidade vascular. Isso aumenta a perda de fluido para os tecidos e o choque hipovolêmico. Pode causar edema disseminado)
As manifestações clinicas por conta dos locais onde o mastócito está degranulando
A resposta da hipersensibilidade do tipo 1 tem 2 fases:
Degranulação e eventos dependentes de histamina
A histamina ativa mediadores inflamatórios que amplificam a resposta (citocinas e mediadores lipídicos)
Num primeiro momento, o efeito do mastócito é por conta da histamina (1ª perda de capacidade respiratória). Mas ela ativa novos mecanismos inflamatórios que podem promover um dano mais prolongado (2ª perda de capacidade respiratória. Entre as 2 há um momento de recuperação)
Profilaxia com um anti-inflamatório não-esteroidal, que bloqueia a cicloxigenase impedindo a produção de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos e lipoxinas. Neste tipo de tratamento, a 1ª fase de perda da capacidade respiratória (dependente de histamina) ainda ocorre. Ainda pode ocorrer o choque (degranulação de mastócitos e ação da histamina de maneira sistêmica). A segunda etapa não acontece
Então, a profilaxia para deve ser feita com anti-histamínicos. Pode ser anti-histamínico + anti-inflamatórios
O tratamento de hipersensibilidade deve ter anti-inflamatórios. Quando a primeira fase já ocorreu e a pessoa não está mais em contato com o alérgeno, o anti-histamínico não terá mais efeito.
Anti-inflamatório esteroidal inibe NFkB, então inibe mais coisas
O anti-histamínico é mais importante na profilaxia do que no tratamento
Hipersensibilidade tardia é a 4. Reação alérgica tardia acontece na hipersensibilidade do tipo 1
A alergia inicial é caracterizada por edema. A tardia é caracterizada por eczema (vermelhidão + empolação)
O alérgeno pode entrar de forma subcutânea, inoculação sanguínea, ingestão e pelas vias respiratórias
Tratamento: indução de célula Treg: terapia de dessensibilização (desvio funcional). Pode visar a indução da resposta Treg ou Th1. As vacinas são dadas na presença de uma molécula que seja capaz de desviar a resposta de linfócitos T para Treg ou Th1
No desvio para Treg, a célula Treg específica para o alérgeno inibe a Th2. No caso da Th1, ela também é capaz de fazer inibição. O IFN-gama que ela produz inibe célula Th2 e o IL-4 que a Th2 produz inibe Th1. Além disso, o IFN-gama induz mudança de classe para IgG e a IL-4 para IgE, formando linfócitos B cognatos. Quando se aumenta a produção de IgG, a de IgE é reduzida. Quando se começa a ter mais IgG que a IgE, a IgG ganha a competição pelo alérgeno
Quando o alérgeno entra no organismo, o IgG neutraliza o alérgeno antes que ele entre em contato com a IgE na superfície dos mastócitos
Existe tratamento com anticorpos anti-IgE, bloqueio de coestímulo, anticorpos anti-receptor de IgE e bloqueio de citocinas específicas